Ivozall

zw

Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u dzieci i młodzieży z nawrotem lub oporną na po

leczenie chorobą po zastosowaniu przynajmniej dwóch wcześniejszych standardowych cykli i w przypadku, gdy brak innych opcji pozwalających na przewidywanie długotrwałej odpowiedzi.

o

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniono w badaniach z udziałem pacjentów w wieku ≤ 21 eg

podczas pierwszej diagnozy (patrz punkt 5.1).

n

aż

w

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką. z

be

Dawkowanie

y

icz

Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku)

Obecnie posiadane informacje są niewystarczające do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i zn

skuteczności klofarabiny u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.2).

ec

Dzieci i młodzież

t l

Dzieci uk i młodzież (≥ 1 roku życia)

Zalecana dawka w monoterapii wynosi 52 mg/m 2 pc. podawana w infuzji dożylnej trwającej 2 godziny od

dziennie przez 5 kolejnych dni. Powierzchnię ciała należy obliczyć stosując rzeczywisty wzrost i masę ciała pacjenta przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia. Cykle leczenia należy powtarzać co 2 do 6 Pr

tygodni (licząc od pierwszego dnia poprzedniego cyklu) po przywróceniu normalnej hematopoezy (tj. bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥ 0,75 × 10 9 /l) i powrotu do wyjściowych parametrów czynności narządów. Możliwe jest zmniejszenie dawki o 25% u pacjentów, u których występuje duża toksyczność (patrz poniżej). Obecnie posiadane doświadczenie dotyczące pacjentów otrzymujących więcej niż 3 cykle leczenia jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

U większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia (patrz punkt 5.1). Zatem lekarz prowadzący leczenie pacjenta powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanych z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i (lub) klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia (patrz punkt 4.4).

tu Dzieci o masie ciała < 20 kg ro W celu zmniejszenia objawów niepokoju i drażliwości oraz w celu uniknięcia niepożądanego ob maksymalnego stężenia klofarabiny należy rozważyć wydłużenie czasu infuzji > 2 godzin (patrz punkt 5.2).

do Dzieci < 1 roku życia

Brak danych dotyczących farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności e klofarabiny u ni niemowląt. Dlatego też bezpieczną i skuteczną dawkę zalecaną u tych pacjentów < 1 roku życia) należy dopiero ustalić. e cz Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością hematologiczną sz pu Jeśli liczba ANC nie ulegnie poprawie w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia cyklu, w celu stwierdzenia choroby opornej na leczenie należy wykonać aspirację / biopsję szpiku do kostnego. Jeśli oporna białaczka nie jest oczywista, wówczas po uzyskaniu liczby ANC ≥ 0,75 × 10 9 /l zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%. Jeśli przez ponad 4 tygodnie na od rozpoczęcia ostatniego cyklu ANC będzie mniejsze niż 0,5 × 10 9 /l , zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%.

ia Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością niehematologiczną

en

Zakażenia ol Jeśli wystąpi klinicznie istotne zakażenie, klofarabinę można odstawić aż do uzyskania klinicznej zw

kontroli zakażenia. Wówczas leczenie można wznowić w pełnej dawce. W przypadku kolejnego klinicznie istotnego zakażenia, leczenie klofarabiną po należy przerwać aż do uzyskania klinicznej kontroli zakażenia, a następnie można wznowić w dawce zmniejszonej o 25%.

o

Zdarzenia nie związane z zakażeniem eg

Jeśli wystąpi jedno lub kilka ciężkich objawów toksyczności [stopnia 3 według skali toksyczności n

amerykańskiego National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) oprócz nudności i aż

wymiotów], leczenie należy opóźnić aż do powrotu objawów toksyczności do parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy w toksyczność nie jest już ciężka, a potencjalne korzyści wynikające z kontynuacji leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko. Zaleca się wówczas podawanie klofarabiny w z

dawce zmniejszonej o 25%.

be

Jeśli po raz drugi wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, leczenie należy opóźnić aż do powrotu y

objawów toksyczności icz do parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy takie działania toksyczne nie są już ciężkie, a potencjalne korzyści wynikające z kontynuacji leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko. Zaleca zn się wówczas podawanie klofarabiny w dawce zmniejszonej o kolejne 25%.

ec

Jeśli po raz trzeci wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (patrz powyższe t l wyjątki) lub toksyczność będzie zagrażała życiu lub spowoduje niesprawność (toksyczność stopnia 4. według amerykańskiego NCI CTC), leczenie klofarabiną należy przerwać (patrz punkt 4.4).

uk

od Szczególne grupy pacjentów

Pr

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne, ograniczone dane wskazują, że klofarabina może kumulować się u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Klofarabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3) i należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 − <60 ml/min) konieczne jest zmniejszenie dawki o połowę (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

tu Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN i AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem ro docelowym dla działania toksycznego. Dlatego też klofarabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ob ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

do

Sposób podawania

e ni Ivozall jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Zalecaną dawkę należy podawać w infuzji e dożylnej pomimo, że w badaniach klinicznych produkt leczniczy jest podawany przez cewnik cz założony do żyły centralnej. Produktu leczniczego Ivozall nie wolno mieszać, ani podawać sz jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi lekami (patrz punkt 6.2). Instrukcja dotycząca filtrowania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, pu patrz punkt 6.6.

do

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję na pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

ia Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

en

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). ol

zw

po

Produkt Ivozall jest silnym lekiem przeciwnowotworowym powodującym potencjalnie istotne hematologiczne i niehematologiczne reakcje o niepożądane (patrz punkt 4.8).

eg

U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ścisłą obserwację poniższych parametrów:

n

• Regularnie badać pełną morfologię krwi i liczbę płytek krwi, częściej u pacjentów, u których aż

wystąpiła cytopenia.

• Czynność nerek i wątroby w przed leczeniem, podczas aktywnego leczenia i po zakończeniu leczenia. Klofarabinę należy niezwłocznie odstawić, jeśli zostanie zaobserwowane znaczące z

zwiększenie stężenia kreatyniny, enzymów wątrobowych i(lub) bilirubiny.

be

• Wartości parametrów układu oddechowego, ciśnienie krwi, równowaga płynów i masa ciała podczas leczenia i bezpośrednio po 5-dniowym okresie podawania klofarabiny.

y

icz

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Należy oczekiwać zn wystąpienia supresji szpiku kostnego. Supresja szpiku jest na ogół odwracalna i wydaje się, że przebiega w sposób zależny od dawki. U pacjentów leczonych klofarabiną ec

obserwowano przypadki ciężkiej supresji szpiku kostnego, również z neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością. t l Zgłaszano przypadki, w tym przypadki śmiertelne krwotoku, w tym krwotoku do mózgu, krwotoku z przewodu pokarmowego i płuc. Występowanie większości z tych przypadków uk

było związane z małopłytkowością (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych na początku leczenia u od większości pacjentów stwierdzono pogorszenie parametrów hematologicznych jako objaw białaczki.

Pacjenci z tej grupy są zagrożeni większym ryzykiem ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym Pr ciężką posocznicą, mogącą prowadzić do zgonu, ze względu na uprzednie zaburzenia prowadzące do obniżenia odporności oraz długotrwałą neutropenię, która może być następstwem leczenia klofarabiną.

Należy obserwować stan pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń i w razie potrzeby bezzwłocznie rozpocząć leczenie.

Podczas leczenia klofarabiną opisywano przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenie okrężnicy neutropeniczne lub wywołane C. difficile i zapalenie kątnicy. To powikłanie częściej występowało w ciągu 30 dni leczenia i w przypadku skojarzonego stosowania chemioterapii. Zapalenie jelit może prowadzić do powikłań, takich jak martwica, perforacja lub posocznica i może zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i tu przedmiotowych zapalenia jelit.

ro

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

ob Zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Podawanie klofarabiny do należy przerwać w przypadku wystąpienia złuszczającej się lub pęcherzykowej wysypki albo w przypadku podejrzewania SJS lub TEN.

e ni Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) oraz zaburzenia układu immunologicznego Po podaniu klofarabiny następuje szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych e we krwi cz obwodowej. U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ocenę i obserwację objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu rozpadu guza i uwalniania cytokin sz (np. szybki oddech, częstoskurcz, niedociśnienie, obrzęk płuc), które mogą się przekształcić w uogólnioną odpowiedź pu zapalną (SIRS)/zespół przesiąkania włośniczek lub zaburzenie czynności narządów (patrz punkt 4.8).

• Jeśli przewiduje się hiperurykemię (rozpad guza), należy rozważyć profilaktyczne stosowanie do allopurynolu.
• W celu zmniejszenia skutków rozpadu guza i innych zdarzeń pacjenci powinni otrzymywać płyny na dożylne przez cały 5-dniowy okres leczenia klofarabiną.
• Profilaktyczne podanie kortykosteroidów (np. hydrokortyzon w dawce 100 mg/m 2 od 1. do ia
• 3. dnia) może zapobiegać objawom przedmiotowym i podmiotowym zespołu ogólnoustrojowej en reakcji zapalnej (SIRS) lub zespołu przesiąkania włośniczek.

ol Podawanie klofarabiny należy niezwłocznie przerwać w przypadku wystąpienia wczesnych objawów zw

przedmiotowych lub podmiotowych SIRS/zespołu przesiąkania włośniczek lub poważnego zaburzenia czynności narządów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. Ponadto należy przerwać po

leczenie klofarabiną, jeśli w ciągu 5 dni od podania wystąpi niedociśnienie tętnicze (niezależnie od przyczyny). Dalsze leczenie klofarabiną, generalnie w mniejszej dawce, można brać pod uwagę po o

ustabilizowaniu się stanu pacjenta i przywróceniu parametrów wyjściowych czynności narządów.

eg

U większości pacjentów reagujących n na leczenie klofarabiną odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia (patrz punkt aż 5.1). Zatem lekarz prowadzący powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują w

hematologicznej i(lub) klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia.

z

Zaburzenia serca be

Podczas leczenia klofarabiną pacjenci z chorobami serca oraz pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub y czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją (patrz punkty 4.5 i 4.8).

icz

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

zn

Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (zdefiniowaną w badaniach ec klinicznych jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 x GGN dla danego wieku), a klofarabina jest wydalana głównie przez nerki. Dane farmakokinetyczne wskazują, że klofarabina t l

może być kumulowana u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Dlatego należy uk zachować ostrożność, stosując klofarabinę u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Nie ustalono profilu bezpieczeństwa klofarabiny u pacjentów od

z ciężką niewydolnością nerek lub u pacjentów otrzymujących terapię nerkozastępczą (ang. Renal Pr replacement therapy, RRT) (patrz punkt 4.3). Należy unikać, zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogących mieć działania nefrotoksyczne i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir i walgancyklowir); należy z wyboru stosować

produkty lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność nerek lub ostra niewydolność nerek były obserwowane w wyniku zakażenia, posocznicy i zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nefrotoksyczności i, jeżeli konieczne, należy przerwać podawanie klofarabiny.

tu Zaobserwowano, że częstość i nasilenie działań niepożądanych w szczególności takich jak zakażenia, zahamowanie czynności szpiku (neutropenia) i hepatotoksyczność zwiększa się podczas stosowania ro klofarabiny w leczeniu skojarzonym. W związku z tym należy uważnie monitorować pacjentów, u ob których klofarabina stosowana jest w leczeniu skojarzonym.

do U pacjentów leczonych klofarabiną mogą wystąpić wymioty i biegunka, dlatego należy doradzić odpowiednie postępowanie zapobiegające odwodnieniu. Należy pouczyć pacjentów, by zgłosili się do e lekarza, jeśli wystąpią zawroty głowy, omdlenia lub zmniejszenie wydzielania moczu. Należy ni rozważyć profilaktyczne stosowanie przeciwwymiotnych produktów leczniczych.

e cz

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

sz Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN plus AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba pu jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych. Dlatego należy zachować ostrożność stosując klofarabinę u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności do wątroby (patrz punkty 4.2 lub 4.3). Jeśli tylko jest to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania leków mogących mieć toksyczne działanie na wątrobę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Jeśli na wystąpi toksyczność hematologiczna w postaci neutropenii 4. stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) przez ≥ 4 tygodnie, w kolejnym cyklu należy zmniejszyć dawkę o 25%. ia en Klofarabinę należy odstawić, jeśli po raz trzeci wystąpią objawy ciężkiej toksyczności niehematologicznej (toksyczność 3. stopnia według ol NCI CTC), objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (oprócz nudności i wymiotów) zw lub objawy toksyczności niehematologicznej i niezakaźnej zagrażające życiu lub powodujące niesprawność (toksyczność 4.

stopnia według NCI CTC) (patrz punkt 4.2). po

U pacjentów, którym wcześniej przeszczepiono o macierzyste komórki krwiotwórcze (HSCT), po eg

leczeniu klofarabiną (40 mg/m 2 ) w skojarzeniu z etopozydem (100 mg/m 2 ) i cyklofosfamidem (440 mg/m 2 ) może wystąpić zwiększone ryzyko hepatotoksyczności sugerujące chorobę żylno- n

okluzyjną wątroby. W okresie aż po wprowadzeniu produktu do obrotu, w następstwie leczenia klofarabiną, u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, występowały ciężkie mające szkodliwy w

wpływ na wątrobę działania niepożądane choroby żylno-okluzyjnej (VOD), kończące się zgonem.

W związku ze stosowaniem klofarabiny zgłaszano przypadki zapalenia wątroby i niewydolności z

wątroby, w tym zakończone be zgonem (patrz punkt 4.8).

Większość pacjentów y otrzymywała leczenie kondycjonujące obejmujące busulfan, melfalan i (lub) połączenie leczenia icz cyklofosfamidem i napromienianiem całego ciała. W łączonym badaniu klofarabiny fazy 1/2 opisywano ciężkie zdarzenia hepatotoksyczne u dzieci z ostrą białaczką zn

nawracającą lub oporną na leczenie.

ec

Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności t l

klofarabiny podawanej dłużej niż podczas 3 cykli leczenia.

uk

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

od

Jedna fiolka produktu leczniczego Ivozall zawiera 70,77 mg sodu. Odpowiada to 3,08 mmol (lub Pr

70,77 mg) sodu i stanowi 3,53% zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia maksymalnego dziennego spożycia sodu wynoszącego 2 mg u osób dorosłych, co należy to brać pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie ograniczającej spożycie sodu.

Dotąd nie przeprowadzono żadnych badań interakcji. Jednak nie są znane żadne klinicznie istotne interakcje z innymi lekami lub badaniami laboratoryjnymi.

tu Klofarabina nie jest w wykrywalnym zakresie metabolizowana przez układ enzymów cytochromu P450 (CYP). Dlatego interakcja z czynnymi substancjami będącymi inhibitorami lub indukującymi ro enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobna. Ponadto jest mało prawdopodobne, aby ob klofarabina była inhibitorem któregokolwiek z 5 głównych ludzkich izoform CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) lub, aby indukowała 2 z tych izoform (1A2 i 3A4) przy stężeniu w osoczu osiągniętym do po infuzji dożylnej dawki 52 mg/m 2 /dobę. W związku z tym nie oczekuje się wpływu klofarabiny na metabolizm substancji czynnych, które są znanymi substratami tych enzymów.

e ni Klofarabina jest głównie wydalana przez nerki. Należy unikać, zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogących e wywoływać cz działania nefrotoksyczne i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne sz platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir i walgancyklowir); z wyboru należy stosować pu produkty lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

do Wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działania toksycznego. Z tego powodu należy unikać, o ile to możliwe, jednoczesnego stosowania produktów leczniczych mogących mieć działanie na hepatotoksyczne (patrz punkty 4.4 i 4.8).

ia Klofarabina może mieć działanie hepatotoksyczne. Podczas leczenia klofarabiną pacjenci przyjmujący en leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją (patrz punkty 4.4 i 4.8). ol

zw

po

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na ryzyko genotoksyczności klofarabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym o

muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji eg podczas leczenia klofarabiną oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

n

aż

Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji oraz należy ich poinformować, aby nie spłodzić dziecka podczas leczenia klofarabiną oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

w

Ciąża z

be

Brak danych dotyczących stosowania klofarabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Przypuszcza się, że klofarabina stosowana y w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Dlatego produktu icz

leczniczego Ivozall nie wolno stosować w okresie ciąży, a szczególnie w czasie pierwszego trymestru, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (tj. jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści matki zn

przewyższają ryzyko dla płodu). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia klofarabiną, należy ją poinformować ec o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Nie uk wiadomo, czy klofarabina lub jej metabolity są wydzielane z mlekiem kobiet. Przenikania klofarabiny do mleka nie badano na zwierzętach. Jednak w związku z możliwością wystąpienia od

poważnych reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Ivozall Pr

(patrz punkt 4.3).

ob Nie przeprowadzono badań nad wpływem klofarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy uprzedzić pacjentów, że podczas leczenia mogą odczuwać do działania niepożądane takie jak zawroty głowy, uczucie pustki w głowie lub okresy omdleń i w takich okolicznościach nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

e ni

en

Objawy

ol Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Jednak oczekuje się, że objawy przedawkowania zw

mogą obejmować nudności, wymioty, biegunkę i ciężką supresję szpiku kostnego. Dotąd największa podana dobowa dawka wynosiła 70 mg/m 2 pc. przez 5 kolejnych dni (2 pacjentów pediatrycznych z po

ALL). Objawy toksyczności obserwowane u tych pacjentów obejmowały wymioty, hiperbilirubinemię, podwyższone aktywności aminotransferaz i wysypkę grudkowo-plamkową.

o

eg

Postępowanie w przedawkowaniu

Brak swoistego antidotum. Zaleca się natychmiastowe przerwanie leczenia, ścisłą obserwację i n

zastosowanie odpowiedniego leczenia aż wspomagającego.

w

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

• 5. z

be

Mechanizm działania

ec

Klofarabina t l jest antymetabolitem nukleozydu puryn. Uważa się, że aktywność przeciwnowotworowa klofarabiny wynika z 3 mechanizmów:

uk

• Zahamowanie polimerazy DNA α powodujące zatrzymanie wydłużania łańcucha DNA i (lub) od syntezy/naprawy DNA.
• Zahamowanie reduktazy rybonukleotydowej wraz z obniżeniem puli komórkowych trifosforanów Pr

deoksyrybonukleozydowych (dNTP).

• Przerwanie integralności błony mitochondriów z uwolnieniem cytochromu C i innych czynników proapoptotycznych prowadzące do zaprogramowanej śmierci komórek nawet w przypadku limfocytów niedzielących się.

Klofarabina musi najpierw przeniknąć lub zostać przetransportowana do komórek docelowych, gdzie za pośrednictwem kinaz wewnątrzkomórkowych ulega sekwencyjnej fosforylacji do mono- i difosforanów a na końcu do aktywnego koniugatu klofarabina 5’-trifosforanu. Klofarabina wykazuje duże powinowactwo do jednego z aktywujących enzymów fosforylujących – kinazy deoksycytydynowej, która przekracza powinowactwo naturalnego substratu deoksycytydyny.

tu

Ponadto, klofarabina wykazuje większą oporność na rozkład w komórce przez deaminazę ro adenozynową i mniejszą podatność na rozpad fosforolityczny niż inne substancje aktywne w jej klasie, ob podczas gdy powinowactwo trifosforanów klofarabiny do polimerazy DNA α i reduktazy rybonukleotydowej jest podobne lub większe niż takie powinowactwo trifosforanów do deoksyadenozyny.

Nieotwarta fiolka

3 lata.

Po rozcieńczeniu

Wykazano, że gotowy do użycia produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez siedem dni w temperaturze pokojowej i w lodówce (2°C - 8°C) w zakresie stężeń wynoszącym od 0,15 mg/ml do tu 0,83 mg/ml po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt ten należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie ro jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki ob przechowywania przed zastosowaniem. Przechowywanie zwykle nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, jeśli rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych i do zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania e 6.4 ni Nie zamrażać. e cz Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt sz 6.3.

pu