Kapruvia

Każda fiolka z 1 ml roztworu zawiera 50 mikrogramów difelikefaliny (w postaci octanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Przezroczysty, bezbarwny roztwór, niezawierający cząstek stałych (pH 4,5).

Produkt leczniczy Kapruvia jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek u dorosłych pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.1).

Stosowanie produktu leczniczego Kapruvia należy ograniczyć wyłącznie do hemodializy w stacji dializ.

Produkt leczniczy Kapruvia jest przeznaczony do stosowania przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w przypadku których wskazana jest difelikefalina. Przed rozpoczęciem leczenia przy użyciu difelikefaliny należy wykluczyć przyczyny świądu inne niż przewlekła choroba nerek.

Dawkowanie

Difelikefalinę podaje się 3 razy w tygodniu poprzez dożylne wstrzyknięcie bolusa do linii żylnej obwodu dializacyjnego pod koniec zabiegu hemodializy, podczas etapu płukania wstecznego lub po zakończeniu tego etapu.

Zalecana dawka difelikefaliny wynosi 0,5 mikrograma/kg suchej masy ciała (tj. docelowej masy ciała po zakończeniu dializy). Całkowitą objętość dawki (ml), jaką należy podać z fiolki, oblicza się w następujący sposób: 0,01 × sucha masa ciała (kg), zaokrąglona do najbliższego miejsca dziesiętnego (0,1 ml). W przypadku pacjentów o suchej masie ciała równej 195 kg lub więcej zalecana dawka wynosi 100 mikrogramów (2 ml). Objętości wstrzyknięcia podano w poniższej tabeli:

Zakres masy ciała Objętość wstrzyknięcia 1

(sucha masa ciała w kg) (ml) 40–44 0,4 45–54 0,5 55–64 0,6 65–74 0,7 75–84 0,8 85–94 0,9 95–104 1,0 105–114 1,1 115–124 1,2 125–134 1,3 135–144 1,4 145–154 1,5 155–164 1,6 165–174 1,7 175–184 1,8 185–194 1,9 ≥195 2,0 1 Jeśli potrzebna jest objętość wstrzyknięcia powyżej 1 ml, może być potrzebnych więcej fiolek niż jedna.

Działanie difelikefaliny polegające na zmniejszeniu świądu powinno nastąpić po 2–3 tygodniach leczenia.

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia zaplanowanego zabiegu hemodializy produkt leczniczy Kapruvia należy podać w takiej samej dawce podczas kolejnego zabiegu hemodializy.

Dodatkowe leczenie

Jeśli w tygodniu przeprowadzany jest 4. zabieg hemodializy, produkt leczniczy Kapruvia należy podać w zalecanej dawce na koniec hemodializy. Nie należy podawać więcej niż 4 dawki na tydzień, nawet jeśli liczba zabiegów hemodializy w ciągu tygodnia przekracza 4. Jest mało prawdopodobne, aby podanie czwartej dawki produktu leczniczego Kapruvia prowadziło do akumulacji difelikefaliny, która budziłaby obawy co do bezpieczeństwa stosowania, jako że większość difelikefaliny pozostałej od poprzedniego podania zostanie już usunięta poprzez hemodializę (patrz punkty 4.9 i 5.2). Ze względu na niewystarczające dane nie ustalono jednak w pełni bezpieczeństwa stosowania i skuteczności czwartej dawki.

Pacjenci po niekompletnym zabiegu hemodializy

W przypadku zabiegów hemodializy trwających krócej niż 1 godzinę należy wstrzymać się z podaniem difelikefaliny do czasu kolejnego zabiegu hemodializy.

Po podaniu difelikefaliny pacjentom poddawanym hemodializie do 70% tego związku zostaje wyeliminowane z organizmu przed następnym zabiegiem hemodializy (patrz punkty 4.9 i 5.2).

Stężenie difelikefaliny pozostałe w osoczu do czasu kolejnej hemodializy zostaje zmniejszone o około 40–50% w ciągu jednej godziny trwania zabiegu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Stosowania difelikefaliny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby według klasyfikacji NCI-ODWG (National Cancer Institute (NCI) Organ Dysfunction Working Group (ODWG)), dlatego nie zaleca się jej podawania tej grupie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku są takie same, jak u dorosłych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności difelikefaliny u dzieci i młodzieży w wieku 12–17 lat.

Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności difelikefaliny u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Dane dotyczące pacjentów poniżej 12 lat nie są dostępne.

Sposób podawania

Produktu leczniczego Kapruvia nie należy rozcieńczać ani mieszać z innymi produktami leczniczymi.

Difelikefalina jest usuwana przez błonę dializacyjną, dlatego należy ją podawać, gdy krew nie przepływa już przez dializator. Difelikefalinę podaje się 3 razy w tygodniu poprzez dożylne wstrzyknięcie bolusa do linii żylnej obwodu dializacyjnego pod koniec zabiegu hemodializy, podczas etapu płukania wstecznego lub po zakończeniu tego etapu.

W przypadku podawania po zakończeniu płukania wstecznego po wstrzyknięciu produktu leczniczego Kapruvia należy podać co najmniej 10 ml przeznaczonego do wstrzykiwań roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako objętość do płukania wstecznego. Jeśli dawka jest podawana podczas płukania wstecznego, nie trzeba podawać dodatkowego, przeznaczonego do wstrzykiwań roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w celu wypłukania linii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Hiperkaliemia

U poddawanych hemodializie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek często występuje hiperkaliemia.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo zgłaszano liczbowo wyższą częstość występowania hiperkaliemii jako zdarzenia niepożądanego wśród pacjentów, którym podawano difelikefalinę (4,7%, 20/424 pacjentów), w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3,5%; 15/424 pacjentów).

Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Zalecane jest częste monitorowanie poziomu potasu.

Niewydolność serca i migotanie przedsionków

Nie prowadzono badań nad podawaniem difelikefaliny pacjentom z niewydolnością serca IV stopnia w skali New York Heart Association. W głównych badaniach klinicznych zaobserwowano niewielką różnicę liczbową w zdarzeniach niewydolności serca i migotania przedsionków między pacjentami, którym podawano difelikefalinę, a pacjentami otrzymującymi placebo, w szczególności wśród pacjentów z migotaniem przedsionków w wywiadzie, którzy przerwali lub pominęli leczenie migotania przedsionków. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego

Pacjenci z uszkodzoną barierą krew-mózg

Difelikefalina jest agonistą obwodowego receptora opioidowego kappa o ograniczonym dostępie do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W minimalizacji przenikania difelikefaliny do ośrodkowego układu nerwowego istotna jest integralność bariery krew-mózg (patrz punkt 5.1). U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami funkcji bariery krew-mózg (np. pierwotne nowotwory mózgu, przerzuty do OUN lub inne stany zapalne, aktywne stwardnienie rozsiane, zaawansowana choroba Alzheimera) może występować ryzyko przeniknięcia difelikefaliny do ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku takich pacjentów produkt leczniczy Kapruvia należy przepisywać z rozwagą, uwzględniając zindywidualizowany stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego oraz monitorując potencjalny wpływ na OUN.

Zawroty głowy i senność

U pacjentów przyjmujących difelikefalinę występowały zawroty głowy i senność. Z czasem, wraz z kontynuacją leczenia, objawy te mogą ustępować (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie uspokajających środków przeciwhistaminowych, analgetyków opioidowych lub innych produktów działających hamująco na OUN może zwiększać prawdopodobieństwo występowania tych działań niepożądanych. Dlatego, stosując je podczas leczenia difelikefaliną, należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

Zwiększenie częstości występowania senności podczas leczenia difelikefaliną w porównaniu z placebo było bardziej znaczące u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (7,0%) niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (2,8%) leczonych difelikefaliną.

Zmiany stanu psychicznego

Mogą wystąpić zmiany stanu psychicznego (w tym stan splątania) (patrz punkt 4.8), co należy wziąć pod uwagę, zwłaszcza w przypadku osób starszych, które są bardziej podatne na wystąpienie takich zaburzeń.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za wolny od sodu.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Difelikefalina nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP450, nie jest również substratem enzymów CYP450. Nie jest też inhibitorem enzymów biorących udział w procesie glukuronidacji. Difelikefalina nie jest substratem ani inhibitorem ludzkich transporterów (patrz punkt 5.2). Z tych względów interakcje difelikefaliny z innymi produktami leczniczymi są mało prawdopodobne.

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, takich jak uspokajające środki przeciwhistaminowe, analgetyki opioidowe lub inne produkty działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (np. klonidyna, ondansetron, gabapentyna, pregabalina, zolpidem, alprazolam, sertralina, trazodon), może zwiększać prawdopodobieństwo występowania zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania difelikefaliny u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Kapruvia w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy difelikefalina przenika do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego Kapruvia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Badania na zwierzętach wykazały przenikanie difelikefaliny do mleka.

Produkt leczniczy Kapruvia wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U pacjentów przyjmujących difelikefalinę zgłaszano występowanie senności i/lub zawrotów głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania niebezpiecznych maszyn, dopóki nie będzie znany wpływ difelikefaliny na ich zdolność wykonywania tych czynności. Senność występowała w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia i przeważnie ustępowała wraz z jego kontynuacją. Zawroty głowy występowały w ciągu pierwszych 9 tygodni leczenia i były na ogół przejściowe.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów poddawanych hemodializie podawano pojedynczą maksymalnie 12-krotną dawkę kliniczną difelikefaliny oraz wiele maksymalnie 5-krotnych dawek klinicznych difelikefaliny, przy czym dawka kliniczna difelikefaliny wynosiła 0,5 mikrograma/kg masy ciała. Zaobserwowano zależne od dawki nasilenie zdarzeń niepożądanych, w tym zawrotów głowy, senności, zmian stanu psychicznego, parestezji, zmęczenia, nadciśnienia tętniczego i wymiotów.

W przypadku przedawkowania należy zapewnić odpowiednią pomoc medyczną w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa przez 4 godziny przy użyciu dializatora wysokoprzepływowego skutecznie usuwała około 70 – 80% difelikefaliny z osocza. Pod koniec drugiego z dwóch cykli dializy difelikefalina nie była wykrywalna w osoczu (patrz punkt 5.2).

Mechanizm działania

Difelikefalina jest selektywnym agonistą receptora opioidowego kappa, który przenika do ośrodkowego układu nerwowego w niewielkim stopniu.

Fizykochemiczne właściwości difelikefaliny (hydrofilowy, syntetyczny peptyd D-aminokwasowy o dużej powierzchni polarnej, zdysocjowany w fizjologicznym pH) minimalizują jej dyfuzję pasywną (przenikalność) i aktywny transport przez błony, co ogranicza przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego.

Uważa się, że patofizjologiczne przyczyny świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek mają charakter wieloczynnikowy. Należą do nich m.in. ogólnoustrojowy stan zapalny i zaburzenia równowagi endogennego układu opioidowego (np. nadmierna ekspresja receptorów opioidowych „mu” i współistniejąca negatywna regulacja receptorów opioidowych kappa). Wiadomo, że receptory opioidowe modulują sygnały świądu i stan zapalny, przy czym aktywacja receptora opioidowego kappa zmniejsza świąd i powoduje działanie immunomodulacyjne.

Uważa się, że mechanizm działania przeciwświądowego i przeciwzapalnego difelikefaliny polega na aktywacji receptorów opioidowych kappa w obwodowych neuronach czuciowych i komórkach układu odpornościowego.

Kwas octowy (do regulacji pH)

Trójwodny octan sodu (do regulacji pH)

Chlorek sodu

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

3 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.