Kengrexal

Każda fiolka zawiera kangrelor tetrasodowy w ilości odpowiadającej 50 mg kangreloru. Po rekonstytucji 1 ml koncentratu zawiera 10 mg kangreloru. Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 200 µg kangreloru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 52,2 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań / do infuzji.

Liofilizowany proszek o barwie białej lub prawie białej.

Kengrexal, stosowany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, przechodzących przezskórną interwencję wieńcową (ang. PCI – percutaneous coronary intervention), którym przed zabiegiem PCI nie podano doustnego inhibitora P2Y12 i u których stosowanie doustnych inhibitorów P2Y12 nie jest możliwe lub nie jest zalecane.

Kengrexal powinien podawać lekarz doświadczony w leczeniu ostrych incydentów wieńcowych lub w angioplastyce wieńcowej. Produkt jest przeznaczony do stosowania pod specjalistycznym nadzorem w stanach ostrych i w warunkach szpitalnych.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Kengrexal dla pacjentów przechodzących przezskórną interwencję wieńcową (PCI) to dożylny bolus 30 µg/kg mc., po którym niezwłocznie następuje wlew dożylny 4 µg/kg mc./min. Bolus i wlew należy rozpocząć przed zabiegiem, i kontynuować przez przynajmniej dwie godziny lub przez cały czas trwania zabiegu, zależnie od tego który z tych okresów jest dłuższy. Jeśli lekarz uzna to za konieczne, wlew można kontynuować przez całkowity okres czterech godzin, patrz punkt 5.1.

W razie długotrwałego leczenia pacjent powinien przejść na leczenie inhibitorem P2Y12 do podania doustnego. Aby przejść na leczenie doustne, należy zastosować dawkę nasycającą doustnego inhibitora P2Y12 (klopidogrelu, prasugrelu lub tikagreloru) w sposób opisany poniżej, patrz również punkt 4.5:

• klopidogrel: natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru.
• prasugrel: natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru. Alternatywnie w okresie do 30 minut przed zakończeniem wlewu można zastosować dawkę nasycającą prasugrelu.
• tikagrelor: w dowolnym momencie podczas wlewu kangreloru lub natychmiast po zakończeniu.

Stosowanie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi

U pacjentów przechodzących zabieg PCI, należy zastosować standardowe zgodne z procedurą leczenie uzupełniające (patrz punkt 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kangreloru u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Kengrexal jest przeznaczony do podania dożylnego wyłącznie po rekonstytucji i rozcieńczeniu.

Kengrexal należy podawać za pomocą linii dożylnej. Całą dawkę w bolusie należy podać szybko (<1 min), z worka z rozcieńczonym roztworem, we wstrzyknięciu dożylnym podanym ręcznie lub za pomocą pompy infuzyjnej. Całą dawkę w bolusie należy podać przed rozpoczęciem zabiegu PCI.

Wlew należy rozpocząć natychmiast po podaniu dawki w bolusie.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Czynne krwawienie lub zwiększone ryzyko krwawienia z powodu zaburzeń hemostazy i (lub) nieodwracalnych zaburzeń krzepnięcia lub z powodu niedawnego poważnego zabiegu chirurgicznego/urazu, lub niekontrolowanego ciężkiego nadciśnienia tętniczego.
• Przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny mózgu (ang. TIA - transient ischaemic attack).
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ryzyko krwawienia

Stosowanie produktu Kengrexal może zwiększać ryzyko krwawienia.

W kluczowych badaniach klinicznych u pacjentów przechodzących zabieg PCI, krwawienie umiarkowane i łagodne wg klasyfikacji GUSTO było częstsze u pacjentów leczonych kangrelorem niż u pacjentów leczonych klopidogrelem – patrz punkt 4.8.

Choć w większości przypadków krwawienie związane z użyciem kangreloru obejmuje miejsce wkłucia tętniczego, do krwotoku może dojść w każdym miejscu. Gdyby doszło do niewyjaśnionego spadku ciśnienia krwi lub hematokrytu, należy poważnie rozważyć możliwość krwawienia i wstrzymać podawanie kangreloru. Kangrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stanami

chorobowymi wiążącymi się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Kangrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia.

Okres półtrwania kangreloru wynosi od trzech do sześciu minut. Czynność płytek krwi powraca w ciągu 60 minut od zatrzymania wlewu.

Krwotok wewnątrzczaszkowy

Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko krwotoku śródczaszkowego. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków krwawienia śródczaszkowego w ciągu 30 dni w grupie przyjmującej kangrelor (0,07%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (0,02%), przy czym w grupie przyjmującej kangrelor 4 z krwawień miały skutek śmiertelny, a w grupie przyjmującej klopidogrel 1 z krwawień miało skutek śmiertelny.

Kangrelor jest przeciwwskazany u pacjentów po przebytym udarze mózgu lub przemijającym ataku niedokrwiennym mózgu (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Tamponada serca

Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko tamponady serca. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków tamponady serca w okresie 30 dni w grupie przyjmującej kangrelor (0,12%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (0,02%) (patrz punkt 4.8).

Wpływ na czynność nerek

W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI zgłoszono przypadki ostrej niewydolności nerek (0,1%), niewydolności nerek (0,1%) oraz podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy krwi (0,2%) po podaniu kangreloru w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) zgłoszono większą częstość pogorszenia czynności nerek w grupie przyjmującej kangrelor (3,2%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (1,4%). Ponadto zgłoszono większą częstość umiarkowanego krwawienia (wg klasyfikacji GUSTO) w grupie przyjmującej kangrelor (6,7%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (1,4%). U tych pacjentów kangrelor należy stosować ostrożnie.

Nadwrażliwość

Podczas leczenia produktem Kengrexal mogą pojawić się reakcje nadwrażliwości. Stwierdzono większą częstość poważnych przypadków nadwrażliwości w grupie przyjmującej kangrelor (0,05%) niż w grupie kontrolnej (0,007%). Należały do nich przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu anafilaktycznego i obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).

Ryzyko duszności

Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko duszności. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków duszności (w tym duszności wysiłkowej) u pacjentów przyjmujących kangrelor (1,3%) niż klopidogrel (0,4%).

Większość epizodów duszności była łagodna lub umiarkowana, a mediana czasu trwania napadu duszności u pacjentów przyjmujących kangrelor wynosiła dwie godziny (patrz punkt 4.8).

Nietolerancja fruktozy

Produkt leczniczy zawiera 52,2 mg sorbitolu w każdej fiolce. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Doustne inhibitory P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)

Jeśli klopidogrel zostanie podany podczas wlewu kangreloru, nie dochodzi oczekiwanego hamowania agregacji płytek przez klopidogrel. Podanie 600 mg klopidogrelu natychmiast to zakończeniu wlewu kangreloru prowadzi do pełnego oczekiwanego skutku farmakodynamicznego. W III fazie badań klinicznych, gdy 600 mg klopidogrelu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru, nie zaobserwowano istotnego klinicznie zakłócenia inhibicji P2Y12.

Przeprowadzono badanie interakcji farmakodynamicznych między kangrelorem a prasugrelem, które wykazało, że kangrelor i prasugrel można stosować jednocześnie. Pacjenci mogą przejść z leczenia kangrelorem na prasugrel, jeśli prasugrel zostanie podany natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru lub w okresie do jednej godziny przed jego zakończeniem, a optymalnie na 30 minut przed zakończeniem wlewu kangreloru, aby ograniczyć powrót reaktywności płytek.

Przeprowadzono również badanie interakcji farmakodynamicznych między kangrelorem a tikagrelorem. Nie zaobserwowano wpływu na kangrelor. Pacjenci mogą przejść z leczenia kangrelorem na tikagrelor bez zakłócenia działania przeciwpłytkowego, patrz punkt 4.2.

Działanie farmakodynamiczne

Kangrelor hamuje aktywację i agregację płytek krwi, co potwierdza agregometria (świetlna i impedancyjna), przyłóżkowe testy laboratoryjne takie jak VerifyNow P2Y12, VASP-P i cytometria przepływowa.

Po podaniu dawki 30 µg/kg w bolusie, a następnie dawki 4 µg/kg/min we wlewie dożylnym (dawka stosowana w przypadku PCI), w ciągu dwóch minut obserwuje się hamowanie płytek.

Farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (ang. PK/PD – Pharmacokinetic/Pharmacodynamic) działanie kangreloru utrzymuje się na stałym poziomie przez cały czas trwania wlewu.

Niezależnie od dawki, po zakończeniu infuzji stężenie kangreloru we krwi gwałtownie się zmniejsza, a czynność płytek wraca do normy w czasie do jednej godziny.

Kwas acetylosalicylowy, heparyna, nitrogliceryna

W badaniu interakcji z aspiryną, heparyną lub nitrogliceryną nie zaobserwowano farmakokinetycznej ani farmakodynamicznej interakcji z kangrelorem.

Biwalirudyna, heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks i inhibitory GP IIb/IIIa

W badaniach klinicznych kangrelor był podawany w skojarzeniu z biwalirudyną, heparyną drobnocząsteczkową, fondaparynuksem i inhibitorami GP IIb/IIIa (abciksimab, eptyfibatyd, tirofiban) bez widocznego wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę kangreloru.

Cytochrom P450 (CYP)

Metabolizm kangreloru nie jest zależny od cytochromu P450, a izoenzymy cytochromu P450 nie ulegają inhibicji przez terapeutyczne stężenia kangreloru lub jego głównych metabolitów.

Białko oporności raka piersi (ang. BCRP – Breast cancer resistance protein)

In vitro zaobserwowano inhibicję BCRP przez metabolit ARC-69712XX w klinicznie istotnych stężeniach. Nie zbadano potencjalnych konsekwencji tego faktu in vivo, ale zaleca się ostrożność w razie stosowania kangreloru w skojarzeniu z substratem BCRP.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Kengrexal u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt Kengrexal nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy Kengrexal przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt

Kengrexal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych zdrowi ochotnicy otrzymywali dawkę nawet dwukrotnie przekraczającą proponowaną dawkę dobową. W badaniach klinicznych maksymalna dawka leku podana w wyniku przypadkowego przedawkowania była 10-krotnie (bolus) lub 3,5-krotnie wyższa od dawki zwykle podawanej we wlewie. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym było krwawienie.

Krwawienie to najbardziej prawdopodobny farmakologiczny skutek przedawkowania. W przypadku krwawienia należy zastosować odpowiednie kroki wspomagające. Może do nich należeć przerwanie podawania produktu leczniczego, aby umożliwić powrót czynności płytek.

Nie ma antidotum na produkt Kengrexal, ale biologiczny okres półtrwania produktu wynosi od trzech do sześciu minut. Czynność płytek krwi powraca w ciągu 60 minut od przerwania wlewu.

Mechanizm działania

Kengrexal zawiera kangrelor, bezpośredniego antagonistę receptora płytkowego P2Y12, który blokuje wywoływaną przez adezynodifosforan (ADP) aktywację i agregację płytek in vitro i ex vivo.

Kangrelor wybiórczo i odwracalnie wiąże receptor P2Y12, co zapobiega dalszemu przekazywaniu sygnału i aktywacji płytek.

Mannitol

Sorbitol

Sodu wodorotlenek (w celu zapewnienia odpowiedniego pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

3 lata.

Proszek należy rekonstytuować bezpośrednio przed rozcieńczeniem i wykorzystaniem. Nie przechowywać w lodówce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać natychmiast, chyba że sposób rekonstytucji/rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed wykorzystaniem odpowiada użytkownik.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.