Kygevvi

Każda saszetka zawiera 2 g doksecytyny i 2 g doksrybtyminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu doustnego.

Proszek o barwie białej lub prawie białej.

Produkt leczniczy KYGEVVI jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i dorosłych pacjentów z genetycznie potwierdzonym niedoborem kinazy tymidynowej 2 (TK2d), u których objawy wystąpiły w wieku 12 lat lub wcześniej.

Produkt leczniczy KYGEVVI jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod nadzorem specjalistycznego personelu medycznego, mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami mitochondrialnymi.

Dawkowanie

Dawkowanie produktu leczniczego KYGEVVI ustala się na podstawie masy ciała pacjenta; ponowna ocena masy ciała powinna zostać przeprowadzona przez lekarza przepisującego.

Dawkowanie i sposób podawania produktu leczniczego KYGEVVI ustala się na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta, do maksymalnej zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej 400 mg/kg mc./dobę doksecytyny i 400 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy.

Produkt leczniczy KYGEVVI należy przyjmować codziennie w 3 równych dawkach podczas posiłku.

Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego KYGEVVI 1 :

Dawka początkowa 130 mg/kg mc./dobę doksecytyny i 130 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy Dzień 14 – dawka pośrednia 260 mg/kg mc./dobę doksecytyny i 260 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy Dzień 28 – dawka 400 mg/kg mc./dobę doksecytyny i 400 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy podtrzymująca 1 W przypadku pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek należy stosować wolniejsze dostosowanie dawki (przynajmniej 4 tygodnie przerwy między kolejnymi zwiększeniami dawki).

Tabele 2, 3, 4 i 5 przedstawiają odpowiednią liczbę saszetek produktu leczniczego KYGEVVI zawierających proszek oraz wymaganą objętość rozcieńczenia w zależności od masy ciała dla zalecanych poziomów dawkowania.

Opóźnienie lub pominięcie dawki

Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Jeśli jednak do zaplanowanej pory przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 2 godziny, dawki pominiętej nie należy przyjmować. Pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki ani dawki dodatkowej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Jeśli pacjent wypluje dawkę lub jeśli nie ma pewności, czy cała dawka leku została przyjęta, nie należy przyjmować kolejnej dawki. Należy poczekać do pory przyjęcia następnej zaplanowanej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku. Na podstawie ograniczonych danych dotyczących pacjentów w wieku 65 lat i starszych, nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma doświadczenia w stosowaniu doksecytyny i doksrybtyminy u pacjentów z TK2d i zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi (szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] ≥60 i ≤90 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek. Nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (eGFR ≥30 i ≤59 ml/min/1,73 m 2 ) lub ciężkimi (eGFR ≥15 i ≤29 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Ze względu na możliwość wystąpienia dużego narażenia u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2) należy stosować wolniejsze miareczkowanie (co najmniej 4 tygodnie pomiędzy każdym zwiększeniem dawki), aby umożliwić ocenę tolerancji dawki i złagodzić potencjalne skutki dla bezpieczeństwa wynikające z dużego narażenia na KYGEVVI.

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie w stosowaniu doksecytyny i doksrybtyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki (kryteria National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)) (patrz punkt 4.4). Brak wystarczających danych umożliwiających zalecenie modyfikacji dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Sposób podawania

Produkt leczniczy KYGEVVI jest przeznaczony do podania doustnego.

Przygotowany roztwór doustny należy przyjmować 3 razy na dobę w równych dawkach podzielonych, w trakcie posiłku, w odstępach około 6 ± 2 godzin.

Tabela 2: Zalecana dawka początkowa: 130 mg/kg mc./dobę doksecytyny oraz 130 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w postaci roztworu doustnego; przygotowanie i dawkowanie w oparciu o masę ciała Przygotowanie dobowej ilości roztworu doustnego

3,0-3,4 1 40 2,5 3,5-3,9 3 4,0-4,4 3,5 4,5-4,9 4 5,0-5,9 4,5 6,0-6,9 5,5 7,0-7,9 6 8,0-8,9 7 9,0-10,4 8 10,5-11,9 10 12,0-13,9 11 14,0-15,9 13 16,0-17,4 2 80 14 17,5-18,9 16 19,0-20,9 17 21,0-24,9 20 25,0-27,9 22 28,0-31,9 25 32,0-34,9 3 120 28 35,0-37,9 30 38,0-41,9 35 42,0-47,9 40 48,0-54,9 4 160 45 55,0-61,9 50 62,0-72,9 55 c 73,0-84,9 5 200 65 85,0-92,9 6 240 75 93,0-109,9 7 280 85 110,0-120,0 8 320 100

a Objętość wody potrzebna do rozpuszczenia proszku w celu przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego.

b Ta wartość wskazuje liczbę saszetek potrzebnych do przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego produktu leczniczego.

c Objętość każdej pojedynczej dawki pomnożona przez trzy może nie odpowiadać podanej całkowitej dobowej objętości wody, nie jest to błąd. Końcowa objętość przygotowanego roztworu doustnego wzrośnie po dodaniu proszku z ze wskazanej liczby saszetek do objętości wody.

Tabela 3: Zalecana dawka pośrednia w 14. dniu: 260 mg/kg mc./dobę doksecytyny oraz 260 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w postaci roztworu doustnego; przygotowanie i dawkowanie w oparciu o masę ciała.

3,0-3,4 1 40 5,5 3,5-3,9 6,5 4,0-4,4 7,5 4,5-4,9 8 5,0-5,9 9,5 6,0-6,9 11 7,0-7,9 13

Tabela 3: Zalecana dawka pośrednia w 14. dniu: 260 mg/kg mc./dobę doksecytyny oraz 260 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w postaci roztworu doustnego; przygotowanie i dawkowanie w oparciu o masę ciała.

8,0-8,9 2 80 14 9,0-10,4 17 10,5-11,9 19 12,0-13,9 22 14,0-15,9 26 16,0-17,4 3 120 29 17,5-18,9 30 19,0-20,9 35 21,0-24,9 40 25,0-27,9 4 160 45 28,0-31,9 50 32,0-34,9 55 c 35,0-37,9 5 200 65 38,0-41,9 70 c 42,0-47,9 6 240 75 48,0-54,9 7 280 90 55,0-61,9 8 320 100 62,0-72,9 9 360 115 73,0-84,9 10 400 135 c 85,0-92,9 11 440 155 c 93,0-109,9 13 520 175 c 110,0-120,0 15 600 200

a Objętość wody potrzebna do rozpuszczenia proszku w celu przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego.

b Ta wartość wskazuje liczbę saszetek potrzebnych do przygotowania jednodniowego zapasu zrekonstytuowanego roztworu doustnego.

c Objętość każdej pojedynczej dawki pomnożona przez trzy może nie odpowiadać podanej całkowitej dobowej objętości wody, nie jest to błąd. Końcowa objętość zrekonstytuowanego roztworu doustnego wzrośnie po dodaniu proszku z przepisanej liczby saszetek do objętości wody.

Tabela 4: Zalecana dawka podtrzymująca w 28. dniu: 400 mg/kg mc./dobę doksecytyny oraz 400 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w postaci roztworu doustnego; przygotowanie i dawkowanie w oparciu o masę ciała Przygotowanie dobowej ilości roztworu doustnego Objętość pojedynczej dawki Masa ciała (kg) Liczba saszetek do (ml) przygotowania Objętość wody (ml) a (podawanej 3 razy na dobę) roztworu b

3,0-3,4 1 40 9 3,5-3,9 10 4,0-4,9 12 5,0-5,9 2 80 15 6,0-6,9 17 7,0-7,9 20 8,0-8,9 22 9,0-10,4 26 10,5-11,9 3 120 30 12,0-13,9 35 14,0-15,9 40 16,0-17,4 4 160 45 17,5-18,9 50 19,0-20,9 55 c

Tabela 4: Zalecana dawka podtrzymująca w 28. dniu: 400 mg/kg mc./dobę doksecytyny oraz 400 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w postaci roztworu doustnego; przygotowanie i dawkowanie w oparciu o masę ciała Przygotowanie dobowej ilości roztworu doustnego Objętość pojedynczej dawki Masa ciała (kg) Liczba saszetek do (ml) przygotowania Objętość wody (ml) a (podawanej 3 razy na dobę) roztworu b

21,0-24,9 5 200 60 25,0-27,9 70 c 28,0-31,9 6 240 80 32,0-34,9 7 280 90 35,0-37,9 8 320 100 38,0-41,9 110 c 42,0-47,9 9 360 120 48,0-54,9 10 400 140 c 55,0-61,9 12 480 160 62,0-72,9 13 520 180 c 73,0-85,0 15 600 210 c

a Objętość wody potrzebna do rozpuszczenia proszku w celu przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego.

b Ta wartość wskazuje liczbę saszetek potrzebnych do przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego produktu leczniczego.

c Objętość każdej pojedynczej dawki pomnożona przez trzy może nie odpowiadać podanej całkowitej dobowej objętości wody, nie jest to błąd. Końcowa objętość przygotowanego roztworu doustnego wzrośnie po dodaniu proszku ze wskazanej liczby saszetek do objętości wody.

UWAGA: Doświadczenie dotyczące pacjentów o masie ciała >85 kg jest bardzo ograniczone.

W przypadku pacjenta o masie ciała >85,0 kg całkowita objętość dobowa przekroczy 640 ml i pojedynczą dawkę roztworu doustnego należy przygotowywać trzy razy na dobę, zamiast przygotowywać jednodniowy zapas roztworu doustnego.

Jeżeli objętość pojedynczej dawki przekracza 225 ml, należy ją podzielić na dwie oddzielne porcje i przyjąć je bezpośrednio jedną po drugiej. Do dokładnego odmierzania i podawania każdej porcji należy używać miarki z zestawu do podawania.

Tabela 5: Przygotowanie i podawanie zalecanej dawki podtrzymującej w 28. dniu roztworu doustnego produktu leczniczego KYGEVVI w przypadku pacjentów o masie ciała >85,0 kg Liczba saszetek do Objętość pojedynczej dawki Masa ciała (kg) przygotowania Objętość wody (ml) a (ml) roztworu b (podawanej 3 razy na dobę)

85,1-92,9 6 240 230 93,0-99,9 250 c 100,0-109,9 7 280 270 110,0-120,0 8 320 300

a Objętość wody potrzebna do rozpuszczenia proszku w celu przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego.

b Ta liczba wskazuje liczbę saszetek potrzebnych do przygotowania roztworu doustnego produktu leczniczego.

c Objętość każdej pojedynczej dawki może nie odpowiadać podanej całkowitej objętości wody, nie jest to błąd. Końcowa objętość przygotowanego roztworu doustnego wzrośnie po dodaniu proszku ze wskazanej liczby saszetek do objętości wody.

Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać, przepisaną dawkę produktu leczniczego KYGEVVI można podać przez sondę pokarmową. Podając lek należy postępować zgodnie z instrukcją załączoną do sondy.

• Roztwór doustny należy przygotować przy użyciu zalecanego zestawu do podawania produktu leczniczego.
• Rozpuścić wymaganą liczbę saszetek z proszkiem w wodzie o temperaturze pokojowej.
• Na każdą saszetkę należy użyć 40 ml wody.
• Nie mieszać z innymi produktami leczniczymi, płynami, proszkami ani pokarmami.
• Codziennie rano należy przygotować jednodniową dawkę roztworu doustnego. W przypadku pacjentów o masie ciała >85,0 kg, dla których całkowita objętość dobowa przekracza 640 ml, przygotować pojedynczą dawkę roztworu każdej dawki.
• Najpierw wlać odpowiednią ilość wody do butelki do mieszania. Następnie dodać proszek z saszetek.
• Zamknąć butelkę do mieszania za pomocą miarki i wymieszać zawartość, obracając butelkę do góry dnem i z powrotem co najmniej 20 razy.
• Po podaniu przechowywać butelkę z roztworem w temperaturze pokojowej lub w lodówce.
• Przed każdym podaniem powoli obrócić butelkę do góry dnem i z powrotem co najmniej 3 razy.

Pozostałości po przyjęciu trzeciej dawki w ciągu dnia należy wyrzucić.

Szczegółowe instrukcje dotyczące rekonstytucji i podawania produktu leczniczego podano w punkcie 6.6.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jako kliniczny objaw TK2d obserwowano podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zaburzenia czynności/niewydolność wątroby. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z TK2d po leczeniu produktem leczniczym KYGEVVI obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT] i (lub) aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność aminotransferaz, a w trakcie leczenia produktem leczniczym KYGEVVI i zgodnie ze standardem leczenia należy okresowo kontrolować zmiany w czynności wątroby.

Biegunka jest objawem związanym z TK2d, a także znanym działaniem niepożądanym produktu leczniczego KYGEVVI (patrz punkt 4.8). Biegunkę można leczyć zgodnie ze standardem leczenia, obejmującym leki przeciwbiegunkowe. W zależności od nasilenia biegunki dawkę produktu leczniczego KYGEVVI należy zmniejszyć lub wstrzymać podawanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia biegunki lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie stopniowo zwiększać dawkę (patrz punkt 4.2) do poziomu dawki tolerowanej.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji u pacjentów dorosłych i dzieci. Niektóre leki cytotoksyczne i przeciwwirusowe (np. cedazurydyna, cisplatyna, tipiracyl, brywudyna, stawudyna, rybawaryna, fludarabina) mogą wchodzić w interakcje z doksecytyną i doksrybtyminą, wpływając na enzymy metabolizujące doksecytynę lub doksrybtyminę, lub transportery nukleozydów.

Nie zaobserwowano takich interakcji u pacjentów z TK2d leczonych doksecytyną i doksrybtyminą;

ich znaczenie kliniczne jest nieznane.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania doksecytyny i doksrybtyminy u kobiet w ciąży są ograniczone.

Endogenne nukleozydy pirymidynowe przenikają przez łożysko i są transportowane przez łożyskowe transportery nukleozydów, co pomaga zaspokoić zapotrzebowanie płodu na nukleozydy.

W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu w zakresie toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3).

Stosowanie produktu leczniczego KYGEVVI w okresie planowania i w trakcie ciąży można rozważać, jeśli korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy doksecytyna i doksrybtymina przenikają do mleka ludzkiego, ale endogenne nukleozydy i nukleotydy pirymidynowe występują naturalnie w mleku ludzkim. W dawkach terapeutycznych produktu leczniczego KYGEVVI nie przewiduje się żadnych skutków u karmionego piersią noworodka. Produkt leczniczy KYGEVVI można stosować podczas karmienia piersią.

Doksecytyna i doksrybtymina nie mają wpływu lub wywierają nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak danych dotyczących objawów związanych z przedawkowaniem.

W badaniach klinicznych podawano dawki 130 mg/kg mc./dobę doksecytyny i 130 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy stopniowo zwiększane do dawki podtrzymującej 400 mg/kg mc./dobę i doksetycyny i 400 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy z dawką pośrednią 260 mg/kg mc./dobę doksetycyny i 260 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w 3 równych dawkach dobowych, bez toksyczności wymagającej ograniczenia dawki.

W przypadku przedawkowania zaleca się ścisłą obserwację pacjentów w celu wykrycia wszelkich objawów działań niepożądanych oraz natychmiastowe wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania doksecytyny i doksrybtyminy polega na włączaniu nukleozydów deoksycytydyny (dC) i deoksytymidyny (dT) do kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) mitochondriów mięśni szkieletowych w celu przywrócenia liczby kopii mitochondrialnego DNA i poprawy czynności mięśni szkieletowych u pacjentów z TK2d. Doksecytyna i doksrybtymina prawdopodobnie wykorzystują resztkową aktywność TK2, a także szlaki fosforylacji cytozolowej, takie jak kinaza tymidynowa 1 i kinaza deoksycytydynowa, w celu zwiększenia stężenia prekursorów mitochondrialnego DNA, trifosforanu deoksycytydyny i trifosforanu deoksytymidyny w mitochondriach.

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Magnezu stearynian (E470b)

Ze względu na brak badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, płynami, proszkami ani pokarmami.

30 miesięcy.

Po przygotowaniu roztworu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Można przechowywać w lodówce (2–8°C). Nie zamrażać.

Jeśli roztwór doustny nie zostanie zużyty w ciągu 16 godzin, należy go wyrzucić.

Brak specjalnych wymagań dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

DD/MM/RRRR

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.