Kymriah

2.1 Opis ogólny

Kymriah (tisagenlecleucel) to produkt na bazie zmodyfikowanych genetycznie komórek autologicznych zawierający limfocyty T transdukowane w warunkach ex vivo z wykorzystaniem wektora lentiwirusowego wykazujący ekspresję chimerycznych receptorów antygenowych (CAR) anty-CD19 składających się z mysiego jednołańcuchowego fragmentu zmiennego anty-CD19 (scFv) połączonego transbłonowo przez ludzki region zawiasowy CD8 z domeną kostymulującą ludzkiego wewnątrzkomórkowego łańcucha sygnałowego 4-1BB (CD137) oraz domeną sygnalizacyjną CD3- zeta.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każdy worek infuzyjny z produktem Kymriah dla danego pacjenta zawiera tisagenlecleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Ten produkt leczniczy jest pakowany w jeden albo większą liczbę worków infuzyjnych zawierających łącznie dyspersję komórek 1,2 × 10 6 do 6 × 10 8 żywotnych limfocytów T CAR+ zawieszonych w roztworze do krioprezerwacji.

Skład komórkowy i ostateczna liczba komórek różnią się pomiędzy seriami przeznaczonymi dla poszczególnych pacjentów. Oprócz limfocytów T, w produkcie mogą być również obecne komórki NK (ang. natural killer).

Każdy worek infuzyjny zawiera 10-30 ml lub 30-50 ml dyspersji komórek.

Informacje o składzie ilościowym produktu leczniczego, w tym o liczbie worków infuzyjnych (patrz punkt 6) przeznaczonych do podania zamieszczono w dokumentacji serii załączonej do produktu leczniczego do zastosowania terapeutycznego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 2,43 mg sodu na ml oraz od 24,3 do 121,5 mg sodu na dawkę.

Każdy worek zawiera 11 mg dekstranu 40 i 82,5 mg dimetylosulfotlenku (DMSO) na ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dyspersja do infuzji

Dyspersja w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego

Produkt leczniczy Kymriah jest wskazany w leczeniu:

• Dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w wieku do 25 lat włącznie, z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek B, oporną na leczenie, która znajduje się w fazie nawrotu po transplantacji lub w fazie drugiego bądź kolejnego nawrotu.
• Dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), po dwóch lub większej liczbie linii leczenia systemowego.
• Dorosłych pacjentów z chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL) po dwóch lub większej liczbie linii leczenia.

Produkt leczniczy Kymriah musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym. Terapię należy rozpoczynać pod nadzorem fachowego personelu medycznego doświadczonego w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego i przeszkolonego w zakresie podawania produktu leczniczego i postępowaniu z pacjentami leczonymi takim produktem.

W związku z możliwością wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (CRS) przed rozpoczęciem infuzji należy przygotować co najmniej jedną dawkę tocilizumabu oraz sprzęt ratunkowy. Ośrodek prowadzący leczenie musi mieć możliwość uzyskania dostępu do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 godzin. W wyjątkowym przypadku, gdy tocilizumab nie jest dostępny z powodu braku wymienionego w katalogu niedoborów Europejskiej Agencji Leków, przed infuzją muszą być dostępne odpowiednie alternatywne środki leczenia CRS inne niż tocilizumab.

Wytworzenie i przekazanie produktu leczniczego Kymriah zazwyczaj trwa około 3-4 tygodni.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do użytku autologicznego (patrz punkt 4.4).

Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającą żywotne limfocyty T CAR+ w postaci dyspersji do infuzji w jednym albo większej liczbie worków infuzyjnych.

Dawka stosowana u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z ALL z komórek B:

Stężenie CAR-dodatnich żywotnych limfocytów T zależy od wskazania i masy ciała pacjenta.

• - Pacjenci o masie ciała 50 kg i mniejszej: Dawka mieści się w zakresie od 0,2 do 5 × 10 6 żywotnych CAR-dodatnich limfocytów T na kg masy ciała.
• - Pacjenci o masie ciała powyżej 50 kg: Dawka mieści się w zakresie od 0,1 do 2,5 × 10 8 żywotnychch CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o masę ciała).

Dawka stosowana u dorosłych pacjentów z DLBCL i FL

• - Dawka mieści się w zakresie od 0,6 do 6 × 10 8 żywotnych CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o masę ciała).

Dodatkowe informacje o dawkowaniu podano w załączonej dokumentacji serii.

Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) (kondycjonowanie)

Przed rozpoczęciem schematu leczenia limfodeplecyjnego należy koniecznie potwierdzić dostępność produktu leczniczego Kymriah. Dla wskazań ALL z komórek B i DLBCL zaleca się, by infuzję produktu Kymriah wykonywać po 2 do 14 dni od ukończenia chemioterapii limfodeplecyjnej. W przypadku FL, zaleca się, by infuzję produktu Kymriah wykonywać po 2 do 6 dniach od ukończenia chemioterapii limfodeplecyjnej.

Chemioterapię limfodeplecyjną można pominąć, jeśli u pacjenta występuje istotna cytopenia, np. liczba białych krwinek (WBC) wynosi ≤1 000 komórek/µl w okresie jednego tygodnia poprzedzającego infuzję.

Jeśli pomiędzy ukończeniem chemioterapii limfodeplecyjnej a infuzją upłyną ponad 4 tygodnie, a liczba WBC wynosi >1 000 krwinek/μl, wówczas należy ponowić chemioterapię limfodeplecyjną u pacjenta przed podaniem produktu leczniczego Kymriah.

ALL z komórek B

Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to:

• - Fludarabina (30 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 4 dni) i cyklofosfamid (500 mg/m 2 pc.

dożylnie na dobę przez 2 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny).

Jeśli u pacjenta podczas uprzedniego stosowania cyklofosfamidu wystąpiło krwotoczne zapalenie pęcherza w 4. stopniu nasilenia lub pacjent wykazywał stan oporności na chemioterapię schematem zawierającym cyklofosfamid podawanym na krótko przed chemioterapią limfodeplecyjną, należy zastosować następujący schemat:

• - Cytarabina (500 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni) i etopozyd (150 mg/m 2 pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki cytarabiny).

DLBCL i FL

Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to:

• - Fludarabina (25 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 3 dni) i cyklofosfamid (250 mg/m 2 pc.

dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny).

Jeśli u pacjenta podczas uprzedniego stosowania cyklofosfamidu wystąpiło krwotoczne zapalenie pęcherza w 4. stopniu nasilenia lub pacjent wykazywał stan oporności na chemioterapię schematem zawierającym cyklofosfamid podawanym na krótko przed chemioterapią limfodeplecyjną, należy zastosować następujący schemat:

• - Bendamustyna (90 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni).

Premedykacja

Aby zminimalizować potencjalne ostre reakcje na infuzje zaleca się zastosowanie u pacjentów premedykacji paracetamolem i difenhydraminą lub innym lekiem przeciwhistaminowym H1 w czasie około 30 do 60 minut przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Nie należy na żadnym etapie stosować kortykosteroidów, z wyjątkiem stanów nagłego zagrożenia życia (patrz punkt 4.4).

Ocena kliniczna przed infuzją

Leczenie produktem Kymriah należy opóźnić w niektórych grupach pacjentów podlegających ryzyku (patrz punkt 4.4).

Monitorowanie pacjenta po infuzji

• - W pierwszym tygodniu po infuzji, pacjentów należy monitorować od 2 do 3 razy lub częściej, według uznania lekarza, pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego zespołu uwalniania cytokin, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych.
• - Po pierwszym tygodniu po infuzji pacjent powinien być monitorowany według uznania lekarza.
• - Lekarze powinni rozważyć hospitalizowanie pacjenta po wystąpieniu pierwszych przedmiotowych lub podmiotowych objawów zespołu uwalniania cytokin i (lub) zdarzeń neurologicznych.
• - Należy pouczyć pacjentów, by pozostawali w bliskiej odległości (do 2 godzin podróży) od wykwalifikowanego ośrodka klinicznego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

ALL z komórek B

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Kymriah w tej populacji pacjentów nie zostały ustalone.

DLBCL i FL

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Pacjenci seropozytywni z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)

Brak jest doświadczenia z wytwarzaniem produktu leczniczego Kymriah dla pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność HIV, czynnego zakażenia wirusem HBV lub czynnego zakażenia wirusem HCV. Materiał pobrany podczas leukaferezy pochodzący od tych pacjentów nie będzie przyjmowany do wytworzenia produktu Kymriah. Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu musi być wykonane badanie przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV, zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Dzieci i młodzież

ALL z komórek B

Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah u dzieci w wieku poniżej 3 lat jest ograniczone. Aktualne dane dla tej grupy wiekowej przedstawiono w punkcie 4.8 i 5.1.

DLBCL

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kymriah u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

FL

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kymriah u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.

Przygotowanie do infuzji

Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do użytku autologicznego. Przed podaniem produktu należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na workach infuzyjnych produktu Kymriah oraz w załączonych dokumentach.

Całkowita liczba przeznaczonych do podania worków infuzyjnych musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w dokumentacji serii (patrz punkt 4.4).

Należy skoordynować czas rozmrożenia produktu Kymriah z czasem podania infuzji (patrz punkt 6.6).

Podawanie

Produkt leczniczy Kymriah należy podawać w infuzji dożylnej przez rurkę do podawania dożylnego niezawierającą lateksu, bez filtra usuwającego leukocyty, z szybkością około 10 do 20 ml na minutę, przepływem grawitacyjnym.

Jeśli objętość produktu leczniczego Kymriah do podania wynosi ≤20 ml, można zastosować wstrzyknięcie dożylne jako alternatywną metodę podania.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia na działanie i usuwania produktu Kymriah, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4).

Należy uwzględnić przeciwwskazania do podania chemioterapii limfodeplecyjnej.

Identyfikowalność

Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu leczniczego, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu leczniczego.

Zastosowanie autologiczne

Produkt Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy podawać go innym pacjentom. Produktu Kymriah nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie produktu oraz w dokumentacji serii nie odpowiadają tożsamości pacjenta.

Przyczyny opóźnienia leczenia

Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem tisagenlecleucelem, infuzję należy wstrzymać do ustąpienia każdego z następujących stanów:

• - Nieustępujące ciężkie działania niepożądane (zwłaszcza działania dotyczące płuc, serca lub hipotensja) na wcześniejsze chemioterapie.
• - Czynne, nieopanowane zakażenie.
• - Czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD).
• - Istotne klinicznie pogorszenie obciążenia białaczką lub szybka progresja chłoniaka po chemioterapii limfodeplecyjnej.

Transmisja czynnika zakaźnego

Choć produkt Kymriah jest badany pod kątem jałowości i obecności mikoplazmy, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt Kymriah muszą więc monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie.

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem Kymriah nie mogą zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych. Informację tę zawarto w karcie ostrzegawczej pacjenta, którą należy wydać pacjentowi po zakończeniu leczenia.

Czynna białaczka lub chłoniak w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN)

Istnieje ograniczone doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah u pacjentów z czynną białaczką w OUN i czynnym chłoniakiem w OUN. Z tego względu stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem produktu Kymriah nie został ustalony w tych populacjach.

Zespół uwalniania cytokin

Po infuzji produktu Kymriah często obserwowano zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS), w tym zdarzenia prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). W niemal wszystkich przypadkach rozwój CRS nastąpił w okresie od 1 do 10 dni (mediana początku

zdarzenia: 3 dni) po infuzji produktu leczniczego Kymriah u dzieci i młodzieży oraz młodych dorosłych z ALL z komórek B, w okresie od 1 do 9 dni (mediana początku zdarzenia: 3 dni) po infuzji produktu leczniczego Kymriah u dorosłych pacjentów z DLBCL oraz w okresie od 1 do 14 dni (mediana początku zdarzenia: 4 dni) po infuzji produktu leczniczego Kymriah u dorosłych pacjentów z FL. W niektórych przypadkach początek CRS wystąpił po tym okresie. Mediana czasu do ustąpienia zespołu uwalniania cytokin wyniosła 8 dni u pacjentów z ALL z komórek B, 7 dni u pacjentów z DLBCL i 4 dni u pacjentów z FL.

Należy bardzo dokładnie monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS, a pacjentów i opiekunów należy poinformować o możliwym późnym wystąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów i odpowiednio poinstruować. Objawami CRS mogą być:

wysoka gorączka, dreszcze, ból mięśni, ból stawów, nudności, wymioty, biegunka, obfite pocenie się, wysypka, brak łaknienia, uczucie zmęczenia, ból głowy, hipotensja, duszność, przyspieszony oddech, niedotlenienie narządów i tkanek oraz tachykardia. Mogą również wystąpić zaburzenia czynności narządów, w tym niewydolność serca, niewydolność nerek i uszkodzenie wątroby z towarzyszącą mu zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej. W niektórych przypadkach w kontekście CRS może wystąpić zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) z niskim stężeniem fibrynogenu, zespół przesiąkania włośniczek (ang. capillary leak syndrome, CLS) zespół aktywacji makrofaga (ang. macrophage activation syndrome, MAS) i zespół hemofagocytarny (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH).

Czynniki ryzyka ciężkiego CRS u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B to: duża liczba komórek nowotworowych (tumour burden) przed podaniem leku, niekontrolowana lub wzrastająca liczba komórek nowotworowych (tumour burden) po chemioterapii limfodeplecyjnej, czynne zakażenie i wczesne wystąpienie gorączki lub CRS po infuzji produktu leczniczego Kymriah.

Zidentyfikowanym czynnikiem ryzyka ciężkiego zespołu uwalniania cytokin u dorosłych pacjentów z DLBCL jest duże obciążenie nowotworem (tumour burden) przed infuzją produktu leczniczego Kymriah.

Przed podaniem produktu leczniczego Kymriah dzieciom i młodzieży oraz młodym dorosłym pacjentom z ALL z komórek B, należy podjąć wysiłki, by zmniejszyć i kontrolować liczbę komórek nowotworowych u pacjenta.

We wszystkich wskazaniach należy zapewnić pacjentom odpowiednią profilaktykę i leczenie zakażeń oraz upewnić się, że doszło do pełnego ustąpienia istniejących zakażeń. Zakażenia mogą również wystąpić podczas zespołu uwalniania cytokin i mogą one zwiększać ryzyko zgonu.

Postępowanie w zespole uwalniania cytokin związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia CRS lub w ramach postępowania z powikłaniami CRS (patrz wyżej) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Kymriah można zastosować interwencję polegającą na podaniu anty-interleukiny 6 (np. tocilizumabu) z leczeniem opartym na kortykosteroidach lub bez kortykosteroidów. Strategie postępowania z CRS można wdrażać w oparciu o najnowsze właściwe wytyczne dotyczące leczenia, w tym odpowiednie wytyczne obowiązujące lokalnie w danej instytucji lub wytyczne przedstawione w pracach naukowych.

Jedna dawka tocilizumabu na pacjenta musi znajdować się w ośrodku oraz być dostępna do podania przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Ośrodek prowadzący leczenie powinien posiadać dostęp do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 godzin. W wyjątkowym przypadku, gdy tocilizumab nie jest dostępny z powodu braku wymienionego w katalogu niedoborów Europejskiej Agencji Leków, ośrodek prowadzący leczenie musi mieć dostęp do odpowiednich alternatywnych środków leczenia CRS innych niż tocilizumab.

Tisagenlecleucel nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje się po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów. Postępowanie z pacjentami, u których występują medycznie istotne zaburzenia czynności serca powinno opierać się na standardach leczenia w intensywnej opiece medycznej

i należy rozważyć wykonanie takich badań, jak echokardiografia. W leczeniu CRS związanego ze stosowaniem produktu Kymriah nie zaleca się podawania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor, TNF).

Neurologiczne działania niepożądane

Podczas stosowania produktu leczniczego Kymriah często występują zdarzenia neurologiczne (znane także jako zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego [ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS]), szczególnie encefalopatia, stany splątania lub stan majaczeniowy i mogą one być ciężkie lub zagrażać życiu (patrz punkt 4.8).

Inne objawy to: obniżony poziom świadomości, napady drgawkowe, afazja i zaburzenia mowy.

Większość zdarzeń neurologicznych występowała w ciągu 8 tygodni po infuzji produktu leczniczego Kymriah i były one przemijające. W niektórych przypadkach początek zdarzeń neurologicznych wystąpił po tym okresie. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych zdarzeń neurologicznych w dowolnym momencie po infuzji produktu leczniczego Kymriah wyniosła 9 dni w ALL z komórek B, 6 dni w DLBCL i 9 dni w FL. Mediana czasu do ustąpienia zdarzeń wyniosła 7 dni w ALL z komórek B, 13 dni w DLBCL i 2 dni w FL. Zdarzenia neurologiczne mogą wystąpić jednocześnie z zespołem uwalniania cytokin, po ustąpieniu zespołu uwalniania cytokin lub przy braku zespołu uwalniania cytokin.

Należy monitorować pacjentów pod kątem zdarzeń neurologicznych, a pacjentów i opiekunów należy poinformować o możliwym późnym wystąpieniu zdarzeń i odpowiednio poinstruować. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia neurotoksyczności lub w ramach postępowania z neurotoksycznością (w tym z ICANS) (patrz wyżej) pacjenci leczeni produktem leczniczym Kymriah mogą otrzymać leczenie wspomagające w oparciu o najnowsze właściwe wytyczne, w tym odpowiednie wytyczne obowiązujące lokalnie w danej instytucji lub wytyczne przedstawione w pracach naukowych.

Zakażenia i gorączka neutropeniczna

Pacjenci z czynnym, nieopanowanym zakażeniem nie powinni rozpoczynać leczenia produktem Kymriah do czasu ustąpienia zakażenia. Przed wykonaniem infuzji produktu leczniczego Kymriah profilaktyka infekcji powinna być zgodna ze standardowymi wytycznymi, w zależności od stopnia uprzedniej immunosupresji.

Po infuzji produktu Kymriah u pacjentów często występowały poważne zakażenia, w niektórych przypadkach o późnym początku, w tym zakażenia zagrażające życiu i zakażenia prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Stosownie do sytuacji należy profilaktycznie podać antybiotyki i wykonać badania przed leczeniem i podczas leczenia produktem Kymriah.

Wiadomo, że zakażenia komplikują przebieg i leczenie współistniejącego zespołu uwalniania cytokin.

U pacjentów, u których wystąpiły neurologiczne zdarzenia niepożądane należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zakażeń oportunistycznych ośrodkowego układu nerwowego i należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne.

Po infuzji produktu leczniczego Kymriah często obserwowano także gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8), która może współwystępować z zespołem uwalniania cytokin. W przypadku gorączki neutropenicznej należy dokonać oceny zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie przez podanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów i innego leczenia podtrzymującego, w zależności od wskazań medycznych.

U pacjentów, którzy po leczeniu produktem Kymriah uzyskają całkowitą remisję, małe stężenie immunoglobulin będące wynikiem leczenia może zwiększyć ryzyko zakażeń. Należy reagować na przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych dotyczących danego postępowania.

Długotrwałe cytopenie

U pacjentów przez kilka tygodni po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu leczniczego Kymriah mogą utrzymywać się cytopenie, które należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. U większości pacjentów, u których cytopenie występowały w 28. dniu po leczeniu produktem Kymriah, ich nasilenie zmniejszyło się do stopnia 2. lub mniejszego w ciągu trzech miesięcy po leczeniu u dzieci i młodzieży z ALL i DLBCL oraz w ciągu sześciu miesięcy u pacjentów z FL. Długotrwała neutropenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia. Czynniki wzrostu szpiku, szczególnie czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) mają potencjał do nasilania objawów zespołu uwalniania cytokin i ich stosowanie nie jest zalecane w ciągu pierwszych 3 tygodni po infuzji produktu Kymriah lub do czasu ustąpienia zespołu uwalniania cytokin.

Wtórne nowotwory złośliwe, w tym pochodzące z limfocytów T

U pacjentów leczonych produktem Kymriah mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe lub może wystąpić nawrót choroby nowotworowej. Po terapii hematologicznych nowotworów złośliwych z użyciem leków CAR T-cell ukierunkowanych na antygen BCMA lub CD19, w tym produktu Kymriah, zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych z limfocytów T. Nowotwory złośliwe z limfocytów T, w tym nowotwory CAR dodatnie, notowano w ciągu kilku tygodni do kilku lat po podaniu leków CAR T-cell ukierunkowanych na CD19 lub BCMA. Występowały przypadki śmiertelne. Pacjentów należy do końca życia obserować pod względęm występowania wtórnych nowotworów złośliwych. W przypadku wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z wytwórcą leku, aby uzyskać instrukcje dotyczące pobrania od pacjenta próbek do badań.

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów po infuzji produktu Kymriah może wystąpić hipogammaglobulinemia i agammaglobulinemia. Należy kontrolować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Kymriah.

U pacjentów z małym stężeniem immunoglobulin, należy zastosować środki wyprzedzające, takie jak środki ostrożności dotyczące zakażeń, profilaktyka antybiotykowa i leczenie substytucyjne immunoglobulinami, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych postępowania.

Zespół rozpadu guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS)

Sporadycznie obserwowano TLS, którego nasilenie może być ciężkie. Aby zminimalizować ryzyko TLS pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą liczbą komórek nowotworowych powinni otrzymać allopurynol lub alternatywną profilaktykę przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS i wdrożyć odpowiednie leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi.

Jednocześnie występująca choroba

Pacjenci z czynnym zaburzeniem OUN w wywiadzie lub nieodpowiednią czynnością nerek, wątroby lub serca w wywiadzie byli wykluczeni z badań klinicznych. Ci pacjenci są prawdopodobnie bardziej podatni na następstwa opisanych niżej działań niepożądanych i wymagają szczególnej uwagi.

Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Kymriah w ciągu 4 miesięcy od przyjęcia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (ang. stem cell transplant, SCT) z uwagi na potencjalne ryzyko nasilenia GVHD przez produkt leczniczy Kymriah. Leukaferezę w celu wytworzenia produktu leczniczego Kymriah należy wykonać co najmniej 12 tygodni po allogenicznym SCT.

Badania serologiczne

Obecnie brak jest doświadczenia z wytwarzaniem produktu Kymriah z materiału pobranego od pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność HBV, HCV i HIV.

Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu konieczne jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku HBV, HCV i HIV, zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Reaktywacja wirusa

U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko limfocytom B może nastąpić reaktywacja wirusowego zapalania wątroby typu B (HBV) i może ona spowodować piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i zgon.

Wśród leczonych produktem Kymriah pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali inne leki o działaniu immunosupresyjnym, występowały przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzącego do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PWL). Notowano przypadki zakończone zgonem.

CD19-ujemna ALL z komórek B

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Kymriah, jeśli u pacjenta z ALL z komórek B występuje choroba CD19-ujemna bądź status CD19 nie został potwierdzony.

Wcześniejsze leczenie lekami anty-CD19

Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah u pacjentów wcześniej narażonych na terapię skierowaną przeciwko CD19 jest ograniczone. Obserwowano aktywność tisagenlecleucelu, jednak obecnie dane są zbyt ograniczone, aby dokonać odpowiedniej oceny stosunku korzyści do ryzyka u tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Kymriah, jeśli u pacjenta doszło do nawrotu białaczki CD19-ujemnej po wcześniejszej terapii anty-CD19.

Wpływ na wyniki badań wirusologicznych

Ze względu na ograniczony i krótki czas trwania identycznej informacji genetycznej pomiędzy wektorem lentiwirusowym użytym do wytworzenia produktu leczniczego Kymriah a HIV, niektóre testy oparte na wykrywaniu kwasów nukleinowych (ang. nucleic acid tests, NAT) HIV dostępne w obrocie mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki.

Reakcje nadwrażliwości

Ze względu na obecność dimetylosulfotlenku (DMSO) i dekstranu 40 w produkcie Kymriah mogą wystąpić i zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja. Należy uważnie obserwować wszystkich pacjentów w czasie infuzji.

Obserwacja długoterminowa

Oczekuje się, że pacjenci dołączą do rejestru, co pozwoli lepiej poznać bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowego stosowania produktu Kymriah.

Zawartość sodu i potasu

Produkt leczniczy zawiera od 24,3 do 121,5 mg sodu na dawkę, co odpowiada od 1 do 6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z tisagenlecleucelem ani w populacji dzieci i młodzieży, ani w populacji osób dorosłych. Jednoczesne

podawanie leków, o których wiadomo, że hamują działanie limfocytów T nie było formalnie badane.

Podawanie steroidów w małych dawkach zgodnie z algorytmem postępowania w zespole uwalniania cytokin nie wpływa na rozprzestrzenianie i utrzymywanie się limfocytów T z obecnością receptora CAR. Jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że stymulują czynność limfocytów T nie było badane, a wpływ tych leków jest nieznany.

Żywe szczepionki

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami podczas lub po leczeniu produktem Kymriah. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem Kymriah i do momentu przywrócenia czynności układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kymriah należy sprawdzić, czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży.

Należy zapoznać się z informacją o produktach stosowanych podczas chemioterapii limfodeplecyjnej w celu uzyskania informacji o potrzebie stosowania skutecznej antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną.

Brak jest wystarczających danych o ekspozycji, aby sformułować zalecenie dotyczące czasu trwania antykoncepcji po leczeniu produktem Kymriah.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tisagenlecleucelu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z tisagenlecleucelem pozwalających ocenić, czy może on spowodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy tisagenlecleucel może być przeniesiony do organizmu płodu przez łożysko i czy może mieć toksyczne działanie na płód, w tym powodować limfocytopenię komórek B. Nie zaleca się stosowania produktu Kymriah w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Przed zajściem w ciążę po terapii produktem leczniczym Kymriah należy omówić te kwestie z lekarzem prowadzącym.

U kobiet w ciąży, które otrzymały produkt leczniczy Kymriah może wystąpić hipogammaglobulinemia. Wskazana jest ocena stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych produktem Kymriah.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy komórki tisagenlecleucelu przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy poinformować kobiety karmiące piersią o potencjalnym ryzyku dla dziecka karmionego piersią.

Po podaniu produktu leczniczego Kymriah karmienie piersią należy omówić z lekarzem prowadzącym.

Kymriah wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów drgawkowych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kymriah występuje ryzyko zmian lub obniżenia stanu świadomości lub koordynacji i pacjenci ci muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez okres 8 tygodni po infuzji produktu leczniczego Kymriah.

Nie zgłaszano przypadków przedawkowania.

W razie przedawkowania potencjalne ryzyko polega na zwiększonym prawdopodobieństwie wystąpienia CRS, w tym ciężkiego CRS. Aby uzyskać informacje o bardzo dokładnym kontrolowaniu stanu pacjenta, patrz punkt 4.2; aby uzyskać informacje o objawach i postępowaniu z CRS, patrz punkt 4.4.

Mechanizm działania

Tisagenlecleucel to autologiczna, immunokomórkowa terapia przeciwnowotworowa, polegająca na przeprogramowaniu własnych limfocytów T pacjenta za pomocą transgenu kodującego chimeryczny receptor antygenowy (CAR), w celu zidentyfikowania i wyeliminowania komórek z ekspresją CD19.

CAR składa się z fragmentu mysiego przeciwciała o pojedynczym łańcuchu, który rozpoznaje CD19 i łączy się z wewnątrzkomórkowymi domenami sygnałowymi z 4-1BB (CD137) i CD3 zeta. Element CD3 zeta ma krytyczne znaczenie dla rozpoczynania aktywacji limfocytów T i aktywności przeciwnowotworowej, natomiast 4-1BB nasila rozprzestrzenianie i utrzymywanie się tisagenlecleucelu. Po związaniu z komórkami wykazującymi ekspresję CD19, CAR transmituje sygnał sprzyjający rozprzestrzenianiu limfocytów T i utrzymywaniu się tisagenlecleucelu.

Glukoza

Sodu chlorek

Roztwór ludzkiej albuminy

Dekstran 40 do wstrzykiwań

Dimetylosulfotlenek

Sodu glukonianu

Sodu octan

Potasu chlorek

Magnezu chlorek

N-acetylotryptofanian sodu

Kaprylan sodu

Glin

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

9 miesięcy.

Produkt leczniczy należy podać natychmiast po rozmrożeniu. Po rozmrożeniu produktu należy przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C-25°C) i podać w infuzji w ciągu 30 minut, co pozwoli zachować maksymalną żywotność produktu; w czas ten wliczają się wszelkie przerwy w infuzji.

Produkt Kymriah musi być przechowywany i transportowany w temperaturze ≤-120°C, np. w pojemniku do przechowywania kriogenicznego w parach ciekłego azotu i musi pozostawać zamrożony do momentu gotowości pacjenta do otrzymania leczenia, aby zapewnić dostępność żywych komórek podawanych pacjentowi. Nie należy zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu — patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu