Lentulil

Lentulil, 4 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera lenwatynibu bezylan w ilości odpowiadającej 4 mg lenwatynibu.

Lentulil, 10 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera lenwatynibu bezylan w ilości odpowiadającej 10 mg lenwatynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda.

Lentulil, 4 mg, kapsułki, twarde

Kapsułki twarde rozmiar 4 (około 14,3 mm) z karmelowym, nieprzezroczystym korpusem i karmelowym, nieprzezroczystym wieczkiem, z nadrukiem „L7VB” powyżej symbolu „4”.

Lentulil, 10 mg, kapsułki, twarde

Kapsułki twarde rozmiar 4 (około 14,3 mm) z intensywnie żółtym, nieprzezroczystym korpusem i karmelowym, nieprzezroczystym wieczkiem, z nadrukiem „L7VB” powyżej symbolu „10”.

Rak zróżnicowany tarczycy

Produkt Lentulil w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem zróżnicowanym (brodawkowaty/pęcherzykowaty/z komórek Hürthla) tarczycy opornym na leczenie jodem radioaktywnym.

Rak wątrobowokomórkowy

Produkt leczniczy Lentulil w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie byli poddani wcześniej leczeniu ogólnemu (patrz punkt 5.1).

Rak endometrium

Produkt leczniczy Lentulil w skojarzeniu z pembrolizumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, u których doszło do progresji

choroby w trakcie lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia związkami platyny w dowolnym ustawieniu i którzy nie stanowią kandydatów do leczenia operacyjnego lub za pomocą radioterapii.

Rak nerkowokomórkowy

Produkt leczniczy Lentulil jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym:

• w skojarzeniu z pembrolizumabem, jako leczenie pierwszego rzutu (patrz punkt 5.1);
• w skojarzeniu z ewerolimusem, po zastosowaniu jednego rzutu terapii ukierunkowanej na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF) (patrz punkt 5.1).

Leczenie produktem leczniczym Lentulil powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez pracownika opieki zdrowotnej doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową.

Przed przerwaniem podawania lenwatynibu lub zmniejszeniem dawki należy podjąć działania mające na celu kontrolę nudności, wymiotów i biegunki (tj. leczenie lub terapię). Należy leczyć objawy działania toksycznego na układ pokarmowy w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności lub niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki lenwatynibu przez pacjenta i braku możliwości przyjęcia jej w ciągu 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną o zwykłej porze podawania.

Leczenie należy kontynuować, dopóki obserwuje się korzyść kliniczną lub do momentu, kiedy wystąpią objawy toksyczności na nieakceptowalnym poziomie.

Rak zróżnicowany tarczycy

Zalecana dobowa dawka lenwatynibu to 24 mg (dwie kapsułki 10 mg oraz jedna kapsułka 4 mg) raz na dobę. Dawka dobowa powinna zostać zmieniona w razie potrzeby, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności.

Dostosowanie dawki i odstawienie leczenia w przypadku raka zróżnicowanego tarczycy

Kontrolowanie objawów niepożądanych może wymagać przerwania podawania dawki, dostosowania dawki lub odstawienia leczenia lenwatynibem (patrz punkt 4.4). Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1. lub 2.) zasadniczo nie musi prowadzić do przerwania stosowania lenwatynibu, chyba że są one nieakceptowalne dla pacjenta, niezależnie od zastosowanych środków zaradczych. Wystąpienie ciężkich (np. stopnia 3.) lub nieakceptowalnych dla pacjenta objawów niepożądanych wymaga przerwania podawania lenwatynibu do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia od 0. do 1. lub do powrotu do stanu początkowego.

W przypadku wystąpienia reakcji toksyczności związanej z podawaniem lenwatynibu (patrz Tabela 5), po ustąpieniu/zmniejszeniu ciężkości objawów do stopnia od 0. do 1. lub po powrocie do stanu początkowego leczenie należy podjąć z wykorzystaniem zmniejszonej dawki, zgodnie z zaleceniami znajdującymi się w Tabeli 1.

Tabela 1.: Modyfikacja dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy a

a. U poszczególnych pacjentów należy rozważyć dalsze zmniejszanie dawki, ponieważ istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dawek poniżej 10 mg.

Należy odstawić leczenie w przypadku wystąpienia objawów zagrażających życiu (np. stopnia 4.), z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3.).

Rak wątrobowokomórkowy

Zalecana dawka dobowa lenwatynibu to 8 mg (dwie kapsułki po 4 mg) raz na dobę u pacjentów o masie ciała <60 kg i 12 mg (trzy kapsułki po 4 mg) raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥60 kg.

Zmiany dawki oparte są tylko na zaobserwowanej toksyczności, nie zaś na zmianach masy ciała podczas leczenia. Dawkę dobową należy dostosować w razie potrzeby, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności.

Dostosowanie dawki i odstawienie leczenia w przypadku raka wątrobowokomórkowego

Kontrolowanie niektórych objawów niepożądanych może wymagać przerwania podawania dawki, dostosowania dawki lub odstawienia leczenia lenwatynibem. Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1. lub 2.) zasadniczo nie musi prowadzić do przerwania stosowania lenwatynibu, chyba że są one nieakceptowalne dla pacjenta, niezależnie od zastosowanych środków zaradczych. Toksyczność związaną z lenwatynibem przedstawiono w Tabeli 5. Szczegóły odnośnie monitorowania, dostosowania dawki i odstawienia leczenia podano w Tabeli 2.

Tabela 2.: Dostosowanie dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym Dawka początkowa Masa ciała ≥60 kg Masa ciała <60 kg 12 mg (trzy kapsułki 8 mg (dwie kapsułki 4 mg doustnie raz na 4 mg doustnie raz na dobę) dobę)

Długotrwała toksyczność stopnia 2. lub 3. na nieakceptowalnym poziomie a

Toksyczność zagrażająca życiu (stopnia 4.): Odstawić leczenie e

a. Przed przerwaniem podawania lenwatynibu lub zmniejszeniem dawki należy podjąć działania mające na celu kontrolę nudności, wymiotów i biegunki.

b. Zmniejszać dawkę stopniowo na podstawie poprzedniego poziomu dawki (12 mg, 8 mg, 4 mg lub 4 mg co drugi dzień).

c. Toksyczność hematologiczna lub proteinuria: pierwsze zdarzenie nie wymaga dostosowania dawki.

d. Toksyczność hematologiczna: dawkowanie można wznowić w momencie zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 2.; proteinuria: dawkowanie wznowić w momencie zmniejszenia do poniżej 2 g/24 godziny.

e. Z wyjątkiem nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych uznanych za niezagrażające życiu, które powinny być traktowane podobnie jak objawy niepożądane stopnia 3.

Stopień ciężkości opiera się na kryteriach opisujących działania niepożądane CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) Narodowego Instytutu Raka.

Rak endometrium

Zalecana dawka produktu leczniczego Lentulil wynosi 20 mg doustnie raz na dobę, w skojarzeniu z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni, podawanym w postaci wlewu dożylnego trwającego 30 minut, aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby (patrz punkt 5.1).

Dodatkowe informacje dotyczące dawkowania można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) dla pembrolizumabu.

Dostosowanie dawki i odstawienie leczenia w przypadku raka endometrium

Toksyczność związaną z lenwatynibem przedstawiono w Tabeli 5. W przypadku podawania produktu leczniczego Lentulil w skojarzeniu z pembrolizumabem należy odpowiednio przerwać dawkowanie, zmniejszyć dawkę lub odstawić produkt leczniczy Lentulil (patrz Tabela 3).

Należy wstrzymać lub odstawić pembrolizumab zgodnie z instrukcjami zawartymi w ChPL pembrolizumabu. Nie zaleca się zmniejszania dawki pembrolizumabu.

Tabela 3.: Dostosowanie dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów z rakiem endometrium a

z pembrolizumabem Długotrwała toksyczność stopnia 2. lub 3. na nieakceptowalnym poziomie

Toksyczność zagrażająca życiu (stopnia 4.): Odstawić leczenie b

a. Dostępne są ograniczone dane dotyczące dawek poniżej 8 mg.

b. Należy odstawić leczenie w przypadku wystąpienia objawów zagrażających życiu (np. stopnia 4.), z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3.).

Rak nerkowokomórkowy

Produkt leczniczy Lentulil w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenie pierwszego rzutu

Zalecana dawka lenwatynibu to 20 mg (2 kapsułki 10 mg) doustnie raz na dobę w skojarzeniu z pembrolizumabem podawanym we wlewie dożylnym trwającym 30 minut w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni. Dawka dobowa lenwatynibu powinna zostać zmieniona w razie potrzeby, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. Leczenie lenwatynibem należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia objawów toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. Pembrolizumab należy podawać do momentu progresji choroby,

wystąpienia objawów toksyczności na nieakceptowalnym poziomie lub osiągnięcia maksymalnego czasu trwania terapii określonego dla pembrolizumabu.

Pełne informacje dotyczące dawkowania pembrolizumabu można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla pembrolizumabu.

Produkt leczniczy Lentulil w skojarzeniu z ewerolimusem jako leczenie drugiego rzutu

Zalecana dobowa dawka lenwatynibu to 18 mg (jedna kapsułka 10 mg oraz dwie kapsułki 4 mg) doustnie raz na dobę w skojarzeniu z ewerolimusem 5 mg raz na dobę. Dawka dobowa lenwatynibu oraz, jeśli to konieczne również ewerolimusu, powinna zostać zmieniona w razie potrzeby, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności.

Pełne informacje dotyczące dawkowania ewerolimusu można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla ewerolimusu.

Dostosowanie dawki i odstawienie leczenia lenwatynibem w skojarzeniu z pembrolizumabem lub ewerolimusem

Kontrolowanie objawów niepożądanych może wymagać przerwania podawania dawki, dostosowania dawki lub odstawienia leczenia lenwatynibem (patrz punkt 4.4). Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1. lub 2.) zasadniczo nie musi prowadzić do przerwania stosowania lenwatynibu, chyba że są one nietolerowane przez pacjenta, niezależnie od zastosowanego kontrolowania toksyczności.

Wystąpienie ciężkich (np. stopnia 3.) lub nietolerowanych przez pacjenta objawów niepożądanych wymaga przerwania podawania lenwatynibu do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia od 0. do 1. lub do powrotu do stanu początkowego.

W przypadku wystąpienia reakcji toksyczności związanej z podawaniem lenwatynibu (patrz Tabela 5), po ustąpieniu lub zmniejszeniu ciężkości objawów do stopnia od 0. do 1. lub po powrocie do stanu początkowego leczenie należy podjąć z wykorzystaniem zmniejszonej dawki, zgodnie z zaleceniami znajdującymi się w Tabeli 4.

Tabela 4.: Dostosowanie dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym a

W przypadku stosowania w skojarzeniu z pembrolizumabem, należy przerwać podawanie odpowiednio jednego lub obu leków. Jeśli konieczne należy wstrzymać podawanie lenwatynibu, zmniejszyć jego dawkę lub odstawić leczenie. Należy wstrzymać lub odstawić leczenie pembrolizumabem zgodnie z instrukcjami zawartymi w ChPL pembrolizumabu. Nie zaleca się zmniejszania dawki pembrolizumabu.

W przypadku wystąpienia reakcji toksyczności przypuszczalnie związanych z podawaniem ewerolimusu, należy przerwać leczenie, zmniejszyć dawkę dobową do alternatywnej wielkości lub zakończyć leczenie (w celu uzyskania dalszych informacji na temat zaleceń dotyczących dostosowania dawki zależnie od występujących objawów niepożądanych należy zapoznać się z ChPL ewerolimusu).

W przypadku wystąpienia reakcji toksyczności przypuszczalnie związanych zarówno z podawaniem lenwatynibu, jak i ewerolimusu, należy zmniejszyć dawkę lenwatynibu (patrz Tabela 4) przed zmniejszeniem dawki ewerolimusu.

Należy odstawić stosowanie wszystkich leków w przypadku wystąpienia objawów zagrażających życiu (np. stopnia 4.), z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3.).

Stopień ciężkości opiera się na kryteriach opisujących działania niepożądane CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) Narodowego Instytutu Raka.

Tabela 5.: Działania niepożądane, w przypadku których konieczne jest dostosowanie dawki lenwatynibu

• Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 4., które zostaną uznane za niezagrażające życiu, mogą być traktowane jak ciężkie działania niepożądane (np. stopnia 3.).

Szczególne populacje pacjentów

Rak zróżnicowany tarczycy

Tolerancja na lenwatynib wydaje się być ograniczona u pacjentów w wieku ≥75 lat, Azjatów, pacjentów z chorobami współistniejącymi (takimi jak nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenie czynności wątroby lub nerek) lub masą ciała poniżej 60 kg (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów, poza pacjentami z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek (patrz poniżej), leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce 24 mg. Następnie dawka powinna zostać dostosowana w zależności od indywidualnej tolerancji.

Rak wątrobowokomórkowy

Pacjenci w wieku ≥75, rasy białej lub płci żeńskiej, lub z cięższym zaburzeniem czynności wątroby (suma punktów wynosząca 6 w porównaniu do sumy punktów wynoszącej 5, klasa A wg skali Child-Pugh) wydają się wykazywać zmniejszoną tolerancję na lenwatynib.

U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, poza pacjentami z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek, leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce 8 mg (dwie kapsułki 4 mg) w przypadku masy ciała <60 kg oraz 12 mg (trzy kapsułki 4 mg) w przypadku masy ciała ≥60 kg; następnie dawka powinna zostać dostosowana w zależności od indywidualnej tolerancji.

Rak nerkowokomórkowy

Informacje na temat doświadczenia klinicznego w zakresie leczenia skojarzonego lenwatynibem i pembrolizumabem można znaleźć w punkcie 4.8.

Pacjenci w wieku ≥65 lat, z nadciśnieniem tętniczym w punkcie początkowym lub z zaburzeniem czynności nerek wydają się wykazywać zmniejszoną tolerancję na lenwatynib (patrz punkt 4.8).

Brak dostępnych danych dotyczących leczenia skojarzonego lenwatynibem i ewerolimusem większości szczególnych populacji pacjentów. Poniższe informacje są oparte na doświadczeniu klinicznym w zakresie leczenia lenwatynibem w monoterapii pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy.

U wszystkich pacjentów, poza pacjentami z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek (patrz poniżej), leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce 20 mg lenwatynibu na dobę w skojarzeniu z pembrolizumabem lub 18 mg lenwatynibu w skojarzeniu z 5 mg ewerolimusu raz na dobę zgodnie ze wskazaniami. Następnie dawka powinna zostać dostosowana w zależności od indywidualnej tolerancji.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym

Ciśnienie krwi powinno zostać dokładnie sprawdzone przed leczeniem lenwatynibem i powinno być regularnie monitorowane w trakcie leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Rak zróżnicowany tarczycy

Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej z powodu zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child- Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 14 mg raz na dobę. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Należy zapoznać się również z treścią punktu 4.8.

Rak wątrobowokomórkowy

W populacji pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym włączonych do badania klinicznego, u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) nie było wymagane żadne dostosowanie dawki na podstawie czynności wątroby. Dostępne bardzo ograniczone dane są niewystarczające, by umożliwić zalecenie dawki dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Child- Pugh). Zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa takich pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Lenwatynibu nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i nie jest on zalecany do stosowania u tych pacjentów.

Rak endometrium

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej tego skojarzenia z powodu zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby.

U pacjentów z ciężkim (klasa C wg skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę. W celu ustalenia dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zapoznać się z ChPL dla pembrolizumabu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie.

Rak nerkowokomórkowy

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej tego skojarzenia z powodu zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby.

U pacjentów z ciężkim (klasa C wg skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę. W celu ustalenia dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zapoznać się z ChPL dla pembrolizumabu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. To skojarzenie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby jedynie wówczas, gdy przewidywana korzyść przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.8).

Brak dostępnych danych dotyczących leczenia skojarzonego lenwatynibem z ewerolimusem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej tego skojarzenia z powodu zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby.

U pacjentów z ciężkim (klasa C wg skali Child-Pugh C) zaburzeniem czynności wątroby zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę w skojarzeniu z dawką ewerolimusu zalecaną dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazaną w ChPL dla ewerolimusu.

U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. To skojarzenie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby jedynie wówczas, gdy przewidywana korzyść przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Rak zróżnicowany tarczycy

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od poziomu czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa to 14 mg raz na dobę. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie.

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek i w związku z tym nie zaleca się stosowania lenwatynibu u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkt 4.8).

Rak wątrobowokomórkowy

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od czynności nerek. Dostępne dane są niewystarczające, aby umożliwić zalecenie dawki dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Rak endometrium

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od poziomu czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę. W celu ustalenia dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z ChPL dla pembrolizumabu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Nie badano pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego nie zaleca się stosowania lenwatynibu u tych pacjentów.

Rak nerkowokomórkowy

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od poziomu czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę. W celu ustalenia dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z ChPL dla pembrolizumabu lub ewerolimusu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Nie badano pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego nie zaleca się stosowania lenwatynibu u tych pacjentów (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od wieku. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lenwatynibu u dzieci w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Lenwatynibu nie należy stosować u dzieci w wieku do 2 lat ze względu na problemy z bezpieczeństwem w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3).

Pochodzenie etniczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od rasy (patrz punkt 5.2). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska i azjatycka (patrz punkt 4.8).

Masa ciała poniżej 60 kg

Rak nerkowokomórkowy

Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od masy ciała. Istnieją ograniczone dane dotyczące leczenia lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem u pacjentów z masą ciała poniżej 60 kg z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 4.8).

Wynik w skali sprawności

Rak nerkowokomórkowy

Pacjenci z wynikiem w skali sprawności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) 2 lub wyższym zostali wykluczeni z badania 205 prowadzonego w grupie pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Pacjenci z wynikiem w skali sprawności KPS (ang. Karnofsky Performance Status) <70 zostali wykluczeni z badania 307 (CLEAR). U tych pacjentów nie oceniono stosunku korzyści do ryzyka.

Sposób podawania

Lenwatynib przeznaczony jest do podawania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, w trakcie posiłku lub poza posiłkami (patrz punkt 5.2).

Opiekun nie powinien otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kapsułek.

Kapsułki lenwatynibu należy połykać w całości, popijając wodą.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, pojawiającego się zazwyczaj w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy dokładnie sprawdzić ciśnienie krwi u pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym nadciśnieniem, przez co najmniej jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem powinni przyjmować ustaloną dawkę leków na nadciśnienie. Zgłaszano występowanie ciężkich powikłań źle kontrolowanego nadciśnienia, w tym rozwarstwienia aorty. Wczesne wykrycie i skuteczna kontrola nadciśnienia są ważne dla minimalizacji ryzyka konieczności przerywania leczenia lub zmniejszania dawki lenwatynibu. Podawanie leków na nadciśnienie należy rozpocząć natychmiast po stwierdzeniu nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy sprawdzić po 1. tygodniu leczenia lenwatynibem, a następnie kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. Dobór leków stosowanych w kontroli nadciśnienia powinien być dostosowany do uwarunkowań klinicznych pacjenta i powinien być zgodny ze standardową praktyką medyczną. W przypadku osób, u których nie obserwowano wcześniej nadciśnienia, po stwierdzeniu nadciśnienia należy rozpocząć monoterapię z wykorzystaniem jednej z klas leków na nadciśnienie. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej na nadciśnienie tętnicze dawkę stosowanego produktu leczniczego można zwiększyć lub można rozpocząć leczenie jednym lekiem lub kilkoma lekami należącymi do innej klasy leków na nadciśnienie. Jeżeli jest to konieczne, nadciśnienie należy kontrolować zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w Tabeli 6.

Tabela 6.: Zalecane leczenie nadciśnienia tętniczego

Skutki zagrażające życiu

Zaleca się jak najszybsze działanie. Należy odstawić (nadciśnienie złośliwe, deficyty

lenwatynib i rozpocząć odpowiednie leczenie.

neurologiczne lub przełom nadciśnieniowy)

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania lenwatynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Proteinuria

Przypadki proteinurii zgłaszano u pacjentów leczonych lenwatynibem zazwyczaj na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Należy regularnie kontrolować stężenie białka w moczu. Jeżeli test paskowy wykaże proteinurię ≥2+, konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących lenwatynib zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu nerczycowego. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego należy odstawić leczenie lenwatynibem.

Hepatotoksyczność

U pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszane objawy niepożądane ze strony wątroby obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. U pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%; patrz punkt 4.8).

Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby.

U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym leczonych lenwatynibem w badaniu klinicznym REFLECT działania niepożądane związane z wątrobą, w tym encefalopatię wątrobową i niewydolność wątroby (również ze skutkiem śmiertelnym), zgłaszano częściej (patrz punkt 4.8) niż w przypadku pacjentów leczonych sorafenibem. U pacjentów z cięższym zaburzeniem czynności wątroby i (lub) większą masą guza wątroby w punkcie wyjściowym ryzyko wystąpienia encefalopatii wątrobowej i niewydolności wątroby było większe. Encefalopatia wątrobowa występowała też częściej u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Około połowa przypadków niewydolności wątroby i jedna trzecia przypadków encefalopatii wątrobowej zgłoszona była u pacjentów z progresją choroby.

Dane dotyczące pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) są bardzo ograniczone, zaś dane dotyczące pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) nie są obecnie dostępne. Ze względu na to, że lenwatynib jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy, należy się spodziewać zwiększenia ekspozycji u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby.

W przypadku raka endometrium działania niepożądane związane z wątrobą, najczęściej zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej. Niewydolność wątroby i zapalenie wątroby (<1%; patrz punkt 4.8) zgłaszano u pacjentów z rakiem endometrium leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem.

Zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. Pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym

należy monitorować pod kątem pogorszenia czynności wątroby, w tym wystąpienia encefalopatii wątrobowej. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszane objawy niepożądane ze strony wątroby obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi.

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%; patrz punkt 4.8). Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2).

W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby u pacjenta należy dostosować początkową dawkę lenwatynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Niewydolność nerek oraz zaburzenie czynności nerek

Zgłaszano występowanie niewydolności nerek oraz zaburzenia czynności nerek u pacjentów leczonych lenwatynibem (patrz punkt 4.8). Głównym rozpoznanym czynnikiem ryzyka było odwodnienie i (lub) hipowolemia związana z toksycznością dla układu pokarmowego. Należy monitorować toksyczność dla układu pokarmowego w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności nerek lub niewydolności nerek. U pacjentów otrzymujących leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron należy zachować ostrożność ze względu na potencjalnie większe ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek w przypadku leczenia skojarzonego. Konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2).

W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek u pacjenta należy dostosować początkową dawkę lenwatynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Biegunka

U pacjentów leczonych lenwatynibem często zgłaszano występowanie biegunki, zazwyczaj na początkowym etapie leczenia (patrz punkt 4.8). Aby zapobiec odwodnieniu, należy natychmiast rozpocząć leczenie. Jeżeli biegunka stopnia 4. utrzymuje się pomimo zastosowanych środków kontroli biegunki, należy odstawić lenwatynib.

Zaburzenia czynności serca

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności serca (<1%) oraz zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory serca (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych niewyrównanej niewydolności serca, ponieważ konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2).

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (znanego również jako zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii) (<1%; patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii jest zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, uczuciem znużenia, uczuciem splątania, zmienioną aktywnością umysłową, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi. Może pojawić się nadciśnienie tętnicze o nasileniu łagodnym do ciężkiego. W celu potwierdzenia rozpoznania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne jest obrazowanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu kontroli ciśnienia krwi (patrz punkt

4.4, Nadciśnienie tętnicze). U pacjentów, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2).

Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie tętniczej choroby zakrzepowo- zatorowej (epizod mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny oraz zawał mięśnia sercowego) (patrz punkt 4.8). Nie prowadzono badań lenwatynibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiła tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów należących do tej grupy. Decyzję dotyczącą leczenia należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka.

W przypadku wystąpienia incydentu zakrzepowego należy odstawić leczenie lenwatynibem.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia lenwatynibem (patrz punkt 4.6). Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib zwiększa ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej podczas jednoczesnego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych.

Krwotoki

W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich krwotoków związanych z guzem, włączając w to przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). W trakcie monitorowania produktu leczniczego zawierającego lenwatynib po wprowadzeniu do obrotu ciężkie i śmiertelne przypadki krwotoków z tętnicy szyjnej występowały częściej u pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy, niż u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy lub z innymi typami nowotworów. Należy wziąć pod uwagę inwazję nowotworu / naciek guza na główne naczynia (np. tętnica szyjna) w związku z możliwym ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się / nekrozą guza po podaniu lenwatynibu. W niektórych przypadkach krwawienie występowało wtórnie do kurczenia się nowotworu i tworzenia się przetok, np. przetoki między tchawicą i przełykiem. Zgłaszano przypadki wystąpienia krwotoków wewnątrzczaszkowych, które doprowadziły do śmierci u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do mózgu. Zgłaszano również przypadki krwawienia do miejsc innych niż mózg (np. tchawica, jama brzuszna, płuca). Zgłoszono jeden śmiertelny przypadek krwotoku z guza wątroby u pacjenta z rakiem wątrobowokomórkowym.

Pacjentów z marskością wątroby należy zbadać i następnie leczyć pod kątem żylaków przełyku, zgodnie ze standardami opieki, przez rozpoczęciem leczenia lenwatynibem.

W przypadku wystąpienia krwawienia konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2, Tabela 5).

Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki (patrz punkt 4.8). W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki występowało u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy zabieg chirurgiczny lub radioterapia. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego lub utworzenia się przetoki konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2).

Przetoka poza układem pokarmowym

W trakcie leczenia lenwatynibem u pacjentów może wystąpić podwyższone ryzyko utworzenia się przetoki. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego lenwatynib do obrotu obserwowano przypadki tworzenia się przetoki lub jej powiększania w organach

innych niż żołądek lub jelita (np. przetoka w obrębie tchawicy, przetoka między tchawicą a przełykiem, przetoka w obrębie przełyku, przetoka podskórna, przetoka w obrębie żeńskich narządów rozrodczych). Ponadto zgłaszano występowanie odmy opłucnowej zarówno z widocznymi oznakami przetoki oskrzelowo-opłucnowej, jak i bez nich. Niektóre zgłoszenia przetoki i odmy opłucnowej występowały w skojarzeniu z regresją guza lub martwicą. Wcześniejszy zabieg chirurgiczny i radioterapia mogą stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Przerzuty do płuc mogą również zwiększać ryzyko odmy opłucnowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lenwatynibem u pacjentów z przetoką, aby uniknąć nasilenia się objawów. Leczenie lenwatynibem należy całkowicie odstawić u pacjentów z przetoką w obrębie przełyku, tchawicy i oskrzeli, jak również w przypadku wystąpienia przetoki stopnia 4. (patrz punkt 4.2). Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące roli przerwania lub zmniejszenia dawki w leczeniu przypadków utworzenia przetoki. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ w niektórych przypadkach obserwowano pogorszenie się stanu pacjenta. Leczenie lenwatynibem, podobnie jak innymi produktami z tej grupy, może negatywnie wpływać na proces gojenia ran.

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano częstsze występowanie wydłużenia odstępu QT/QTc w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów należy kontrolować wyniki EKG w punkcie wyjściowym i okresowo w trakcie leczenia, szczególną uwagę poświęcając pacjentom z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentom przyjmującym produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III.

Podawanie lenwatynibu należy wstrzymać w przypadku wydłużenia odstępu QT do >500 ms.

Leczenie lenwatynibem należy wznowić w zmniejszonej dawce po skróceniu odstępu QTc do <480 ms lub po powrocie do stanu początkowego.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia prowadzą do wydłużenia odstępu QT, w związku z czym należy monitorować i korygować te parametry u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów (magnezu, potasu i wapnia). Należy kontrolować stężenie wapnia we krwi co najmniej raz w miesiącu, a w razie potrzeby należy uzupełniać wapń w trakcie leczenia lenwatynibem. W zależności od stopnia nasilenia, występowania zmian w obrazie EKG oraz utrzymywania się hipokalcemii należy przerwać podawanie lenwatynibu lub dostosować jego dawkę.

Zaburzenie supresji hormonu tyreotropowego / zaburzenia czynności tarczycy

U pacjentów leczonych lenwantynibem zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w trakcie leczenia lenwatynibem, należy monitorować czynność tarczycy. Niedoczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardowym protokołem mającym na celu utrzymanie eutyreozy.

Lenwatynib zaburza egzogenną supresję tarczycy (patrz punkt 4.8). Stężenie hormonu tyreotropowego powinno być regularnie monitorowane i należy dostosować podawanie hormonu tarczycowego w celu uzyskania odpowiedniego stężenia hormonu tyreotropowego, zgodnie z celem leczenia pacjenta.

Powikłania gojenia ran

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ lenwatynibu na gojenie ran. U pacjentów otrzymujących lenwatynib zgłaszano zaburzenia gojenia ran. W przypadku pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania lenwatynibu.

Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym jest niewielkie. Decyzja dotycząca wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym powinna zatem zależeć od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia ran.

Martwica kości szczęki

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki występujące u pacjentów leczonych lenwatynibem.

Niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów, u których uprzednio lub jednocześnie stosowano leczenie produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i (lub) innymi inhibitorami angiogenezy, takimi jak bewacyzumab, inhibitory kinaz tyrozynowych czy inhibitory mTOR. W związku z tym należy zachować ostrożność w razie stosowania lenwatynibu w przypadku jednoczesnej lub uprzedniej terapii produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i (lub) innymi inhibitorami angiogenezy.

Inwazyjne zabiegi dentystyczne stanowią potwierdzony czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania dentystycznego i odpowiednich profilaktycznych zabiegów dentystycznych. W przypadku pacjentów otrzymujących w przeszłości lub obecnie podawane dożylnie bisfosfoniany należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych (patrz punkt 4.8).

Zespół lizy guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS)

Lenwatynib może powodować zespół lizy guza, również ze skutkiem śmiertelnym. Czynniki ryzyka obejmują między innymi dużą masę guza, już istniejące zaburzenie czynności nerek oraz odwodnienie. Pacjentów objętych tymi czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy też rozważyć profilaktyczne nawadnianie.

Szczególne populacje pacjentów

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska lub azjatycka oraz u pacjentów w wieku ≥75 lat. Należy zachować ostrożność podczas stosowania lenwatynibu u pacjentów należących do tych grup, biorąc pod uwagę obniżoną tolerancję na lenwatynib u Azjatów oraz osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).

Brak danych dotyczących stosowania lenwatynibu natychmiast po podaniu sorafenibu lub innego leku stosowanego w leczeniu nowotworów. Istnieje ryzyko wystąpienia addytywnej toksyczności, chyba że pomiędzy podaniem leków zachowany zostanie odpowiedni okres pozwalający na eliminację pierwszego leku z organizmu. W badaniach klinicznych minimalny okres pozwalający na usunięcie leku z organizmu wynosił 4 tygodnie.

Pacjenci z wynikiem w skali sprawności ECOG PS ≥2 zostali wykluczeni z badań klinicznych (z wyjątkiem raka tarczycy).

Sód

Produkt leczniczy Lentulil zawiera sód. Jedna kapsułka twarda zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na lenwatynib

Chemioterapeutyki

Jednoczesne podawanie lenwatynibu, karboplatyny i paklitakselu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych trzech substancji. U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczenie skojarzone ewerolimusem również nie wpływało znacząco na farmakokinetykę lenwatynibu.

Wpływ lenwatynibu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A4

Badanie interakcji lek-lek u pacjentów onkologicznych wykazało, że stężenia midazolamu

(wrażliwego substratu CYP3A i glikoproteiny P) w osoczu nie zmieniły się pod wpływem lenwatynibu.

U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczenie skojarzone lenwatynibem również nie wpływało znacząco na farmakokinetykę ewerolimusu. W związku z tym nie oczekuje się znaczących interakcji lek-lek pomiędzy lenwatynibem a innymi substratami CYP3A4 / glikoproteiny P.

Doustne środki antykoncepcyjne

Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety przyjmujące doustne hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia lenwatynibem. Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety przyjmujące doustne hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania lenwatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lenwatynib miał działanie toksyczne dla zarodka i teratogenne po podaniu szczurom i królikom (patrz punkt 5.3).

Nie należy stosować lenwatynibu w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania. Decyzja o rozpoczęciu leczenia powinna zostać podjęta wyłącznie po szczegółowym rozważaniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lenwatynib przenika do mleka ludzkiego. Lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym podawanie lenwatynibu jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Lenwatynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w związku z działaniami niepożądanymi, takimi jak zmęczenie oraz zawroty głowy. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Największe dawki dobowe lenwatynibu, które były badane w warunkach klinicznych to 32 mg oraz 40 mg. W trakcie badań klinicznych wystąpiły przypadkowe błędy medyczne, na skutek których podano pacjentom pojedyncze dawki 40 do 48 mg. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku w takich dawkach były: nadciśnienie tętnicze, nudności, biegunka, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, proteinuria, ból głowy oraz zaostrzenie zespołu erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej. Zgłaszano również przypadki przedawkowania lenwatynibu, kiedy podano pojedynczą dawkę 6 do 10 razy wyższą niż zalecana dawka dobowa. W tych przypadkach wystąpiły działania niepożądane spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla lenwatynibu (tj. niewydolność nerek i serca) lub nie wystąpiły żadne działania niepożądane.

Objawy i zalecane postępowanie

Nie istnieje specyficzne antidotum do zastosowania w przypadku przedawkowania lenwatynibu.

W przypadku podejrzewania przedawkowania, podawanie lenwatynibu powinno zostać wstrzymane i należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające, jeżeli jest to konieczne.

Mechanizm działania

Lenwatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który selektywnie hamuje aktywność kinazy receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor;

VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) oraz VEGFR3 (FLT4), oprócz innych kinaz tyrozynowych uczestniczących w szlakach proangiogennych i onkogennych, w tym receptorów dla czynnika wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor; FGF) FGFR1, 2, 3 oraz 4, czy receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet derived growth factor; PDGF) PDGFRα, KIT oraz RET.

Ponadto lenwatynib wykazał selektywne, bezpośrednie działanie antyproliferacyjne w liniach komórek wątrobowych zależnych od aktywacji sygnalizowania FGFR, co wiąże się z hamowaniem sygnalizowania FGFR przez lenwatynib.

W syngenicznych modelach nowotworów u myszy lenwatynib zmniejszał liczbę makrofagów związanych z guzem, zwiększał liczbę aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T i wykazywał większą aktywność przeciwnowotworową w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym przeciwko PD-1 w porównaniu z każdym z tych leków osobno.

Lenwatynib i ewerolimus w skojarzeniu wykazują zwiększoną aktywność przeciwangiogenną i przeciwnowotworową, o czym świadczy większe niż w przypadku każdej z tych substancji osobno zmniejszenie proliferacji ludzkich komórek śródbłonka, tworzenia rurek i sygnalizacji VEGF in vitro oraz objętości guza w mysich modelach ksenograftów ludzkiego raka nerkowokomórkowego.

Chociaż nie prowadzono badań z wykorzystaniem lenwatynibu, postuluje się, że mechanizm działania w leczeniu nadciśnienia tętniczego opiera się na hamowaniu VEGFR2 w komórkach śródbłonka naczyń. Podobnie, chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań, postuluje się, że mechanizm działania w przypadku proteinurii opiera się na zmniejszeniu poziomu VEGFR1 i VEGFR2 w podocytach kłębuszkowych.

Mechanizm działania w przypadku niedoczynności tarczycy nie został w pełni wyjaśniony.

Nie zbadano bezpośrednio mechanizmu działania nasilającego hipercholesterolemię w przypadku podawania lenwatynibu i ewerolimusu w skojarzeniu i nie jest on w pełni wyjaśniony.

Chociaż nie prowadzono badań z wykorzystaniem lenwatynibu i ewerolimusu w skojarzeniu, postuluje się, że mechanizm działania nasilającego biegunkę opiera się na upośledzeniu czynności jelit związanym z mechanizmem działania poszczególnych leków – hamowaniem VEGF/VEGFR i c-KIT przez lenwatynib w połączeniu z hamowaniem mTOR/NHE3 przez ewerolimus.

Zawartość kapsułki:

Sodu wodorowęglan

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona

Talk

Osłonka kapsułki:

Hypromeloza 2906 (5 mPas)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Tusz do nadruku:

Szelak

Potasu wodorotlenek

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Nie dotyczy.

2 lata

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.