Loargys

Produkt leczniczy Loargys składa się z podstawionego kobaltem rekombinowanego ludzkiego enzymu arginazy-1, wytwarzanego w komórkach Escherichia coli, który jest kowalencyjnie związany z glikolem metoksypolietylenowym (ang. methoxypolyethylene glycol, mPEG).

Moc produktu leczniczego Loargys wskazuje ilość cząsteczki argininy w pegzylarginazie bez uwzględniania nośnika mPEG.

Każda fiolka o objętości 0,4 ml zawiera 2 mg pegzylarginazy (5 mg pegzylarginazy na ml).

Każda fiolka o objętości 1 ml zawiera 5 mg pegzylarginazy (5 mg pegzylarginazy na ml).

Siły działania tego produktu leczniczego nie należy porównywać z siłą działania innego pegylowanego lub niepegylowanego białka należącego do tej samej klasy terapeutycznej (patrz punkt 5.1).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań/wlewu (wstrzyknięcie/wlew) Płyn bezbarwny do lekko żółtawego lub lekko różowego, przejrzysty do lekko opalizującego.

pH: 7,0–7,6

Osmolalność: 250–305 mOsm/kg

Produkt leczniczy Loargys jest wskazany do stosowania w leczeniu niedoboru arginazy-1 (ARG1-D), znanego również pod nazwą hiperargininemii, u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych.

Leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z dziedzicznymi chorobami metabolicznymi.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Loargys jest przeznaczony do długotrwałego leczenia pacjentów z ARG1-D w połączeniu z indywidualnie dobranym leczeniem, takim jak ograniczanie białka w diecie,

suplementacja aminokwasami i leczenie farmakologiczne, w tym z użyciem zmiataczy azotu.

Produkt leczniczy Loargys należy podawać we wlewie dożylnym lub wstrzyknięciu podskórnym, w tej samej dawce. W badaniach klinicznych leczenie rozpoczęto w postaci podawania dożylnego, a następnie – najwcześniej po 8 tygodniach – zmieniono na podawanie podskórne (patrz punkt 5.1).

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Loargys wynosi 0,1 mg/kg mc. raz na tydzień. Aby osiągnąć cele terapeutyczne, dawkę można zwiększać lub zmniejszać o 0,05 mg/kg mc. W badaniach klinicznych ARG1-D nie badano dawek większych niż 0,2 mg/kg na tydzień.

Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać wyjściowe stężenie argininy w osoczu. Po rozpoczęciu leczenia dawkę tygodniową należy dostosować na podstawie stężenia argininy w osoczu sprzed podania dawki leku, tak aby stężenie argininy w osoczu mieściło się w normie. Aby zmaksymalizować czas w obrębie normy, dawkę należy dostosować tak, aby docelowo stężenie argininy w osoczu sprzed podania dawki leku mieściło się w pobliżu górnej granicy normy (GGN) (patrz punkt 5. 1).

Dostosowanie dawki powinno zwykle opierać się na dwóch kolejnych pomiarach, a pierwszą taką ocenę należy przeprowadzić po 4 tygodniach podawania leku. Po każdym dostosowaniu dawki mającym na celu ocenę wpływu zmiany dawki zaleca się kontrolowanie stężenia argininy w osoczu co tydzień, przez 2 tygodnie.

Po ustaleniu indywidualnego poziomu dawki zaleca się kontrolowanie stężenia argininy w osoczu zgodnie ze standardowymi klinicznymi wizytami kontrolnymi, w odstępach nie dłuższych niż 3–6 miesięcy.

U pacjentów, którym podaje się produkt leczniczy Loargys, należy stosować zwalidowane metody kontroli stężenia argininy, ponieważ standardowe metody nie są odpowiednie, aby kontrolować resztkową aktywność enzymatyczną pegzylarginazy po pobraniu próbek i mogą prowadzić do sztucznie zaniżonego stężenia argininy i nieprawidłowej modyfikacji dawki (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej podać produkt leczniczy Loargys. Pacjentom nie należy podawać 2 dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki, a przerwa między dawkami powinna wynosić co najmniej 4 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Loargys u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dane nie są dostępne.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przewiduje się, by zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Loargys (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Loargys u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dane nie są dostępne. Nie przewiduje się, by zaburzenia czynności nerek miały wpływ na zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Loargys (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych jest takie samo jak u dorosłych.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Loargys

u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Loargys jest przeznaczony do wlewu dożylnego lub wstrzyknięcia podskórnego i powinien być podawany przez fachowy personel medyczny.

W stosownych przypadkach po co najmniej 8 tygodniach leczenia można rozważyć podanie podskórne w domu przez pacjenta lub opiekuna, po ustaleniu stabilnej dawki podtrzymującej i uznaniu, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest niskie (patrz punkt 4.4). Przed podaniem leku we własnym zakresie pacjent lub opiekun muszą zostać odpowiednio przeszkoleni.

Fiolka z produktem leczniczym Loargys jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

Dawkę całkowitą i objętość produktu leczniczego Loargys do podania (oraz liczbę potrzebnych fiolek) należy określić na podstawie masy ciała pacjenta (kg) i poziomu dawki (mg/kg).

• Dawkę całkowitą należy obliczyć na podstawie pożądanego poziomu dawki w mg/kg, a masę ciała pacjenta zaokrąglić do liczby całkowitej.

Dawka całkowita (mg) = Masa ciała pacjenta (kg) × Poziom dawki (mg/kg mc.)

• Objętość roztworu do podania należy obliczyć na podstawie obliczonej Dawki całkowitej i Mocy roztworu. Zaokrąglić obliczoną objętość do najbliższej 0,1 ml.

Objętość produktu leczniczego Loargys (ml) = Dawka całkowita (mg) Moc roztworu (5 mg/ml)

• Liczbę potrzebnych fiolek należy obliczyć na podstawie obliczonej Objętości produktu leczniczego Loargys. Jedna fiolka produktu leczniczego Loargys zawiera 0,4 ml lub 1 ml roztworu.

Podanie dożylne

• W przypadku wlewu dożylnego produkt leczniczy Loargys należy rozcieńczyć i podawać przez co najmniej 30 minut.
• Instrukcja dotycząca przygotowania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Podanie podskórne

• Instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Loargys po podaniu dożylnym i podskórnym występowały reakcje nadwrażliwości (takie jak obrzęk twarzy, wysypka, zaczerwienienie twarzy, duszność). Reakcje występowały zazwyczaj po kilku pierwszych dawkach, jednak mogą wystąpić później w trakcie leczenia. Dodatkowe informacje znajdują się w punkcie 4.8.

Początkowe podawanie produktu leczniczego Loargys powinno odbywać się pod obserwacją lekarską.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i obserwować pacjenta do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Leczenie reakcji nadwrażliwości może obejmować czasowe przerwanie podawania, zmniejszenie szybkości wlewu lub włączenie leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. W ciężkich przypadkach konieczne może być przerwanie podawania i leczenie adrenaliną. U pacjentów, u których wcześniej wystąpiła reakcja nadwrażliwości związana ze stosowaniem pegzylarginazy, należy rozważyć premedykację z użyciem leku przeciwhistaminowego i (lub) kortykosteroidu.

W przypadku podawania leku w warunkach domowych przez osobę nienależącą do fachowego personelu medycznego pacjent powinien zostać poinformowany o wczesnych objawach ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech i niedociśnienie. Należy rozważyć przepisanie leku na leczenie potencjalnie ciężkiej reakcji nadwrażliwości. Pacjentom należy również doradzić, co mają robić w przypadku wystąpienia objawów ciężkiej nadwrażliwości, w tym konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną.

Kontrolowanie stężenia argininy w osoczu

Pegzylarginaza będzie zakłócać rutynową analizę laboratoryjną argininy, powodując błędne małe pomiary z powodu degradacji argininy po pobraniu. Należy poinformować laboratorium, że pacjent jest leczony produktem leczniczym, który metabolizuje argininę i zmniejsza stężenie argininy. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Loargys należy stosować alternatywne zatwierdzone procedury pobierania próbek w celu pomiaru argininy. Dotyczy to również probówek do pobierania krwi z oznaczeniem CE, zawierających inhibitor enzymu nor-NOHA.

Populacje niebadane w badaniach klinicznych

Brak jest danych z badań klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów w średnim i podeszłym wieku z długotrwałymi zaburzeniami ruchowymi lub u pacjentów ze stężeniem argininy zbliżonym do 200 µM stosujących wyłącznie dietę ograniczającą spożycie białka. Ekstrapolacja wyników leczenia pokazanych w populacji objętej badaniem klinicznym jest niejasna (patrz punkt 5.1). W przypadku tych pacjentów stosunek korzyści do ryzyka należy ustalać indywidualnie.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) w każdej dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od potasu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Pegzylarginaza jest rekombinowanym enzymem ludzkim, w związku z czym nie oczekuje się interakcji z lekami zależnymi od cytochromu P450.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegzylarginazy u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania pegzylarginazy w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy pegzylarginaza przenika do mleka ludzkiego lub zwierzęcego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego Loargys, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Produkt leczniczy Loargys nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Możliwym skutkiem przedawkowania może być nadmierne działanie farmakologiczne pegzylarginazy, skutkujące nieprawidłowo małym stężeniem argininy w osoczu (patrz punkt 5.3).

W onkologicznym badaniu fazy 1 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, 1 uczestnik przypadkowo otrzymał 1,6 mg/kg mc. pegzylarginazy (16-krotna zalecana dawka początkowa wynosząca 0,1 mg/kg mc. u pacjentów z ARG1-D). U pacjenta wystąpiły nudności, wymioty, biegunka i zmęczenie, wobec których zastosowano leczenie wspomagające, dożylnie bez następstw.

Pacjentów, u których podejrzewa się przedawkowanie, należy bardzo uważnie kontrolować i wdrożyć ogólne leczenie wspomagające.

Mechanizm działania

ARG1-D to dziedziczna choroba metaboliczna, charakteryzująca się niedoborem enzymu arginazy-1 i związana z trwałym wzrostem stężenia argininy w osoczu, co prowadzi do powstania objawów choroby i progresji objawów klinicznych.

Pegzylarginaza jest podstawionym kobaltem rekombinowanym ludzkim enzymem arginazą-1 sprzężonym z nośnikami mPEG o masie 5 kDa i stopniu podstawienia 6-12 moli mPEG na mol białka.

Masa cząsteczkowa sprzężonego białka wynosi około 224-344 kDa. Nośnik mPEG zmniejsza klirens pegzylarginazy, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania, przy jednoczesnym zachowaniu funkcji enzymu. Pegzylarginaza ma zastąpić niedostateczną aktywność ludzkiego enzymu arginazy-1 u pacjentów z ARG1-D. Wykazano, że pegzylarginaza szybko i trwale zmniejsza stężenie argininy w osoczu i przekształca ją w mocznik i ornitynę.

Sodu chlorek

Potasu diwodorofosforan

Dipotasu fosforan

Glicerol

Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH)

Sodu wodorotlenek (do regulacji pH)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka

3 lata

Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Loargys można przechowywać przez 2 godziny w temperaturze pokojowej do 25°C.

Po przygotowaniu

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 2 godziny w przypadku przechowywania w temperaturze pokojowej do 25°C lub do 4 godzin w przypadku przechowywania w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C. Jeśli produkt nie zostanie użyty w tych ramach czasowych, należy go wyrzucić. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być użyty natychmiast po przygotowaniu.

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu/rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.