Lojuxta

Lojuxta 2 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 2 mg lomitapidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 148,89 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

Lojuxta 5 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 5 mg lomitapidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 70,12 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

Lojuxta 10 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 10 mg lomitapidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 140,23 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

Lojuxta 20 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 20 mg lomitapidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 129,89 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda.

Lojuxta 2 mg kapsułki twarde

Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z szarym wieczkiem i szarym korpusem, z czarnym nadrukiem „2 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

Lojuxta 5 mg kapsułki twarde

Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z czarnym nadrukiem „5 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

Lojuxta 10 mg kapsułki twarde

Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z pomarańczowym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „10 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

Lojuxta 20 mg kapsułki twarde

Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z białym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „20 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

Produkt Lojuxta jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie innego leczenia obniżającego stężenie lipidów i diety niskotłuszczowej, z jednoczesnym stosowaniem aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub bez niej, w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 5 lat i starszych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH).

Należy zawsze potwierdzić genetycznie występowanie HoFH, jeśli jest to możliwe. Należy wykluczyć inne postacie hiperlipoproteinemii pierwotnej i wtórne przyczyny hipercholesterolemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).

Leczenie produktem Lojuxta powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów dorosłych wynosi 5 mg raz na dobę. Po 2 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia cholesterolu pochodzącego z lipoprotein o małej gęstości (ang. low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa i tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 20 mg, 40 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg (patrz punkt 4.4).

Dzieci (w wieku od 5 do 10 lat)

Zalecana dawka początkowa dla dzieci w wieku od 5 do 10 lat wynosi 2 mg raz na dobę. Po 8 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, do 5 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 10 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 20 mg (patrz punkt 4.4). Dawkę można dalej zwiększyć do 30 mg, jeśli pozwala na to bezpieczeństwo i tolerancja, po upływie co najmniej 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież (w wieku od 11 do 15 lat)

Zalecana dawka początkowa dla dzieci w wieku od 11 do 15 lat wynosi 2 mg raz na dobę. Po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, do 5 mg,

a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 10 mg, 20 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 40 mg (patrz punkt 4.4).

Młodzież (w wieku od 16 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa dla młodzieży w wieku od 16 do 17 lat wynosi 5 mg raz na dobę. Po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 20 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 40 mg (patrz punkt 4.4).

Zalecane dawki początkowe, czas i etapy zwiększania dawki u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 1.

Dawka początkowa i zwiększanie dawki lomitapidu w zależności od grupy Tabela 1:

wiekowej dzieci i młodzieży

Dawka lomitapidu (mg)

Dorośli oraz dzieci i młodzież (w wieku od 5 do 17 lat)

Dawkę należy zwiększać stopniowo, aby zminimalizować częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. W przypadku dzieci i młodzieży, gdy pacjent przechodzi do kolejnej kategorii wiekowej, dawkę lomitapidu można zwiększyć do maksymalnej zalecanej dawki dla nowej kategorii wiekowej. Zaleca się zachowanie ostrożności u dzieci i młodzieży z małą masą ciała lub wzrostem w stosunku do wieku (<15 kg lub wskaźnik masy ciała (BMI) i wzrost <10. percentyla zgodnie z tabelami wzrostu Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla chłopców i dziewcząt w wieku od 5 do 19 lat).

Częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem lomitapidu jest mniejsza, jeśli stosuje się dietę niskotłuszczową. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjenci powinni stosować dietę, która dostarcza mniej niż 20% energii z tłuszczu.

Pacjenci powinni korzystać z porady dietetyka.

Nie należy pić soku grejpfrutowego ani alkoholu podczas leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci przyjmujący stałą podtrzymującą dawkę lomitapidu, którzy przyjmują atorwastatynę, powinni:

• przyjmować te produkty lecznicze w odstępie 12 godzin od siebie, LUB
• zmniejszyć dawkę lomitapidu o połowę. Pacjenci dorośli przyjmujący dawkę 5 mg powinni dalej przyjmować 5 mg. Dzieci i młodzież przyjmujący dawkę 2 mg powinni dalej przyjmować 2 mg.

Następnie można rozważyć ostrożne stopniowe dostosowywanie dawki w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Po odstawieniu atorwastatyny dawkę lomitapidu należy stopniowo zwiększać w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji.

Pacjenci przyjmujący stałą dawkę podtrzymującą lomitapidu i jakikolwiek inny słaby inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 powinni przyjmować oba produkty lecznicze (lomitapid i słaby inhibitor CYP3A4) w odstępie 12 godzin od siebie. Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli lomitapid podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki lomitapidu zależnie od oczekiwanego stężenia LDL-C.

W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszone stężenie kwasów tłuszczowych egzogennych i witaminy E, dlatego pacjenci powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych (j.m.) witaminy E dla dorosłych i dzieci w wieku 9 lat i starszych lub 200 j.m. witaminy E dla dzieci w wieku od 5 do 8 lat, około 200 mg kwasu linolowego, 110 mg kwasu eikozapentaenowego (EPA), 210 mg kwasu α-linolenowego (ALA) i 80 mg kwasu dokozaheksaenowego (DHA) na dobę przez cały okres leczenia produktem Lojuxta (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.

Dlatego u tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ zalecany schemat dawkowania obejmuje rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i ostrożne jej zwiększanie w zależności od tolerancji produktu leczniczego przez danego pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie lomitapidu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).

U pacjentów dorosłych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę. U dzieci i młodzieży z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać następujących dawek dobowych lomitapidu: dzieci w wieku od 5 do 10 lat nie powinny przekraczać dawki 10 mg na dobę;

dzieci w wieku od 11 do 17 lat nie powinny przekraczać dawki 20 mg na dobę.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów dorosłych w schyłkowych stadiach choroby nerek, poddawanych dializie nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę (patrz punkt 5.2). U dzieci i młodzieży w schyłkowych stadiach choroby nerek, poddawanych dializie nie należy przekraczać następujących dawek dobowych lomitapidu: dzieci w wieku od 5 do 10 lat nie powinny przekraczać dawki 10 mg na dobę; dzieci w wieku od 11 do 17 lat nie powinny przekraczać dawki 20 mg na dobę.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Podawanie z jedzeniem może zwiększyć narażenie na lomitapid. Produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek (popijając szklanką wody), co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku, ponieważ zawartość tłuszczu w ostatnim posiłku może niekorzystnie wpływać na tolerancję ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć całej kapsułki (kapsułek), kapsułkę (kapsułki) można otworzyć, a zawartość rozsypać na niewielkiej ilości (1 łyżka stołowa) musu jabłkowego lub przecieru bananowego, które zasadniczo nie zawierają tłuszczu.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
• Stwierdzona ciężka lub przewlekła choroba jelit, taka jak nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania.

Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol;

antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; antybiotyki ketolidowe, takie jak telitromycyna; inhibitory proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV); leki blokujące kanał wapniowy, takie jak diltiazem i werapamil, oraz lek przeciwarytmiczny dronedaron [patrz punkt 4.5]).

• Ciąża (patrz punkt 4.6).

Nieprawidłowe wartości oznaczeń enzymów wątrobowych

Lomitapid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], oraz stłuszczenie wątroby (patrz punkt 5.1). Nie stwierdzono równoczesnego ani późniejszego, istotnego kliniczne zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy krwi, wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) ani aktywności fosfatazy zasadowej. Brak jest danych na temat zależności pomiędzy stłuszczeniem wątroby związanym z leczeniem lomitapidem a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych mogą występować w dowolnym momencie w okresie leczenia.

Chociaż nie ma doniesień o zaburzeniach czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferaz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny lub INR) ani niewydolności wątroby, istnieją obawy, że lomitapid może powodować stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które po kilku latach może doprowadzić do marskości. Badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu u pacjentów z HoFH najpewniej nie wykazałyby tego działania niepożądanego, biorąc pod uwagę liczbę osób biorących udział w badaniach i okres ich trwania.

Badania kontrolujące czynność wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lojuxta należy oznaczyć aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność transpeptydazy gamma-glutamylowej (GGTP) i stężenie albumin w surowicy. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badania czynności wątroby. Jeśli wyniki podstawowych badań czynnościowych wątroby są nieprawidłowe, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego po przeprowadzeniu odpowiednich badań przez hepatologa i rozpoznaniu oraz właściwym leczeniu podstawowych nieprawidłowości.

W pierwszym roku leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby (przynajmniej oznaczenie AlAT i AspAT) przed każdym zwiększeniem dawki lub co miesiąc, wybierając częstszą z tych opcji.

Po pierwszym roku należy wykonywać te badania przynajmniej co 3 miesiące i przed każdym zwiększeniem dawki. Jeśli aktywność aminotransferaz jest zwiększona, należy zmniejszyć dawkę lomitapidu, a jeśli zwiększenie aktywności tych enzymów utrzymuje się lub jest klinicznie istotne, należy przerwać leczenie (patrz tabela 2).

Modyfikowanie dawki w zależności od zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych

Tabela 2 podsumowuje zalecenia dotyczące dostosowywania dawki i kontrolowania stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych podczas leczenia produktem Lojuxta.

Dostosowywanie dawki i kontrolowanie stanu pacjentów, u których wystąpi Tabela 2:

zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

• Jeśli wystąpią objawy nieprawidłowej czynności wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny lub INR), jeśli aktywność aminotransferaz przekroczy pięciokrotnie górną granicę normy lub nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, badania należy powtarzać co tydzień i przerwać leczenie. Jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się powyżej trzykrotności górnej granicy normy, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.
• Zalecenia na podstawie odpowiedniej dla wieku i płci GGN wynoszącej około 30–40 j.m./l.

Jeśli zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszą kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, żółtaczka, letarg, objawy grypopodobne), zwiększenie stężenia bilirubiny ≥ 2 x górnej granicy normy lub czynna choroba wątroby, należy przerwać leczenie produktem Lojuxta i skierować pacjenta na dalsze badania do hepatologa.

Ponowne zastosowanie leczenia można rozważyć, jeśli uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko związane z możliwą chorobą wątroby.

Stłuszczenie wątroby i ryzyko postępującej choroby wątroby

Zgodnie z mechanizmem działania lomitapidu u większości leczonych pacjentów zwiększyła się zawartość tłuszczu w wątrobie. W badaniu otwartym fazy 3 z udziałem dorosłych u 18 z 23 pacjentów z HoFH stwierdzono metodą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) stłuszczenie wątroby (zawartość tłuszczu w wątrobie > 5,56%) (patrz punkt 5.1). Mediana bezwzględnego zwiększenia zawartości tłuszczu w wątrobie wyniosła 6% zarówno po 26, jak i po 78 tygodniach leczenia w porównaniu z 1% w punkcie początkowym, co oznaczono metodą spektroskopii NMR.

W otwartym badaniu fazy 3 z udziałem dzieci i młodzieży mediana bezwzględnego zwiększenia

zawartości tłuszczu w wątrobie wyniosła 4,4% i 3,6% odpowiednio po 24 tygodniach i 104 tygodniach w porównaniu z 3,3% w punkcie początkowym, co oznaczono metodą obrazowania NMR/rezonansu magnetycznego (MRI). Stłuszczenie wątroby jest czynnikiem ryzyka postępującej choroby wątroby, takiej jak stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość. Długotrwałe skutki stłuszczenia wątroby związanego ze stosowaniem lomitapidu nie są znane. Dane kliniczne wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie przemija po odstawieniu produktu Lojuxta, lecz nie są znane następstwa histologiczne, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu.

Badania umożliwiające wykrycie postępującej choroby wątroby.

W celu wykrycia stłuszczeniowego zapalenia i zwłóknienia wątroby należy regularnie przeprowadzać wymienione poniżej badania przesiewowe podczas rozpoczynania leczenia i kolejne co roku:

• U dzieci i młodzieży:
• Badanie obrazowe zawartości tłuszczu w wątrobie za pomocą USG lub obrazowania NMR/MRI
• Badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby
• U pacjentów dorosłych:
• Badanie obrazowe elastyczności tkanki, np. Fibroscan, badanie rozprzestrzeniania się impulsu akustycznego (ARFI) lub elastografia rezonansu magnetycznego (MR)
• Badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby
• Co najmniej jeden marker z każdej z poniższych kategorii:
• Białko C-reaktywne oznaczane metodą wysokoczułą (hs-CRP), wskaźnik opadania erytrocytów (OB), fragment CK-18, badanie NashTest (zapalenie wątroby)
• Panel badań stopnia zwłóknienia wątroby (ELF), Fibrometer, stosunek AspAT/AlAT, indeks fibrozy-4 (Fib-4), Fibrotest (zwłóknienie wątroby)

Wykonanie tych badań i ich interpretacja powinny przebiegać we współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a hepatologiem. U pacjentów, których wyniki wskazują na obecność stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia wątroby, należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby.

Jeśli pacjent ma potwierdzone wynikami biopsji stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub zwłóknienie wątroby, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i, jeśli konieczne, przerwać stosowanie produktu.

Odwodnienie

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki odwodnienia i hospitalizacji u pacjentów leczonych lomitapidem. Pacjentów leczonych lomitapidem należy poinformować o ryzyku odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz doradzić im podejmowanie wszelkich środków ostrożności w celu zapobiegania niedoborom płynów.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4

Lomitapid wydaje się być czułym substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, przy czym silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Jednoczesne stosowanie produktu Lojuxta i umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych dotyczących lomitapidu u jednego dorosłego pacjenta z HoFH stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (24-krotne przekroczenie górnej granicy normy AlAT, 13-krotne przekroczenie górnej granicy normy AspAT) w ciągu kilku dni po rozpoczęciu stosowania klarytromycyny — silnego inhibitora CYP3A4. Jeśli leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić.

Oczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid w razie jednoczesnego podawania. W razie stosowania z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę

produktu Lojuxta należy podawać w odstępie 12 godzin od jakiegokolwiek innego słabego inhibitora CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4

Oczekuje się, że produkty lecznicze, które pobudzają CYP3A4, przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. Działanie induktorów CYP3A4 jest zależne od czasu i może upłynąć nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu stosowania zanim osiągną maksymalne działanie. I odwrotnie, po odstawieniu induktorów CYP3A4 ich działanie może się jeszcze utrzymywać przez 2 tygodnie.

Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4 może osłabiać działanie lomitapidu. Wpływ na skuteczność leku może być różny. Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Należy unikać stosowania produktu Lojuxta jednocześnie z zielem dziurawca.

Zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C podczas jednoczesnego stosowaniu tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki lomitapidu, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale. Po odstawianiu induktora CYP3A4 należy uwzględnić zwiększone narażenie na lomitapid. Może być konieczne zmniejszenie dawki.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA („statyn”)

Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Pacjentów przyjmujących go jako uzupełnienie leczenia statynami należy kontrolować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem dużych dawek statyn. Niekiedy statyny powodują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może przyjąć postać rabdomiolizy, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek spowodowana mioglobinurią i mogąca prowadzić do zgonu pacjenta. Wszystkich pacjentów przyjmujących lomitapid w skojarzeniu ze statynami należy poinformować o zwiększonym ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania takich objawów, jak niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni. Jednocześnie z produktem Lojuxta nie należy stosować symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.3).

Sok grejpfrutowy

Podczas stosowania produktu Lojuxta należy wykluczyć z diety sok grejpfrutowy.

Ryzyko supra- lub subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny

Lomitapid zwiększa stężenie warfaryny w osoczu. Zwiększenie dawki lomitapidu może prowadzić do supraterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego, a zmniejszenie dawki — do subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego. Trudności w regulowaniu wartości INR były powodem przedwczesnego przerwania badania fazy 3 u jednego z pięciu dorosłych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę. U pacjentów przyjmujących warfarynę należy regularnie badać wartość INR, zwłaszcza po zmianie dawki lomitapidu. Dawkę warfaryny należy dostosowywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Spożywanie alkoholu

Alkohol może zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie i spowodować lub nasilić uszkodzenie wątroby. Trzech z 4 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniu fazy 3 ze zwiększoną aktywnością AlAT, przekraczającą pięciokrotnie górną granicę normy przyznało się do spożycia alkoholu w ilości większej niż zalecana w protokole badania. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lomitapidem.

Leki hepatotoksyczne

Należy zachować ostrożność, gdy produkt Lojuxta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym, takimi jak izotretynoina, amiodaron, acetaminofen (> 4 g/dobę przez ≥ 3 dni/tydzień), metotreksat, tetracykliny i tamoksyfen. Rezultaty jednoczesnego podawania lomitapidu i innego leku o działaniu hepatotoksycznym są nieznane. W takim przypadku może być konieczne częstsze badanie czynności wątroby.

Zmniejszenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i stężenia kwasów tłuszczowych w surowicy

Biorąc pod uwagę działanie lomitapidu w jelicie cienkim, może on zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach składników odżywczych. W badaniach fazy 3 z udziałem zarówno pacjentów dorosłych, jak i dzieci i młodzieży pacjenci przyjmowali codziennie suplementy diety dostarczające witaminę E, kwas linolowy, ALA, EPA i DHA. W badaniu fazy 3 z udziałem dorosłych mediana stężenia witaminy E, ALA, kwasu linolowego, EPA, DHA i kwasu arachidonowego w surowicy zmniejszała się pomiędzy punktem początkowym a 26 tygodniem badania, lecz pozostawała powyżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych zmniejszenia stężeń tych składników podczas leczenia lomitapidem trwającego do 78 tygodni. Pacjenci leczeni produktem Lojuxta powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E dla dorosłych i dzieci w wieku 9 lat i starszych lub 200 j.m. witaminy E dla dzieci w wieku od 5 do 8 lat i około 200 mg kwasu linolowego, 210 mg ALA, 110 mg EPA oraz 80 mg DHA.

Środki antykoncepcyjne u kobiet i młodzieży w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet i młodzieży w wieku rozrodczym należy zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji.

Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami (patrz punkt 4.5).

Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są słabymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2).

Należy poinformować pacjentkę, aby w razie zajścia w ciążę natychmiast przerwała przyjmowanie produktu Lojuxta i skonsultowała się z lekarzem (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Laktoza

Produkt Lojuxta zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy– galaktozy.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na lomitapid i inne rodzaje interakcji

Tabela 3: Interakcje lomitapidu z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ lomitapidu na inne produkty lecznicze

Inhibitory reduktazy HMG-CoA („statyny”)

Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Wartości AUC i C max kwasu symwastatyny zwiększały się odpowiednio o 68% i 57% po zastosowaniu symwastatyny w dawce 40 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartości AUC i C max kwasu atorwastatyny zwiększały się odpowiednio o 52% i 63% po zastosowaniu atorwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max ) rozuwastatyny wydłużył się z 1 do 4 godzin, wartość AUC zwiększała się o 32%, a wartość C max pozostała bez zmiany po zastosowaniu rozuwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Ryzyko miopatii wywołanej symwastatyną zależy od dawki. Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących duże dawki symwastatyny (> 40 mg) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg przez 6 dni po włączeniu warfaryny w dawce 10 mg, wartość INR zwiększała się 1,26 razy. Wartości AUC R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 25% i 30%. Wartości C max R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 14% i 15%. U pacjentów przyjmujących leki pochodne kumaryny (np. warfarynę) w skojarzeniu z produktem Lojuxta należy określić wartość INR przed rozpoczęciem stosowania produktu Lojuxta i regularnie ją kontrolować, dostosowując dawkę pochodnej kumaryny w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4).

Fenofibrat, niacyna i ezetymib

Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przed podaniem fenofibratu mikronizowanego w dawce 145 mg, niacyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 000 mg lub ezetymibu w dawce 10 mg, nie obserwowano znaczącego klinicznie wpływu na narażenie na którykolwiek z tych produktów leczniczych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych leków podczas jednoczesnego stosowania produktu Lojuxta.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 50 mg jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen, nie obserwowano znaczącego klinicznie ani statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne składników doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol i 17-deacetylonorgestymat, metabolit norgestymatu). Nie oczekuje się, że lomitapid będzie mieć bezpośredni wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen; jednak biegunka i (lub) wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonu. W przypadku przedłużających się lub ciężkich biegunek i (lub) wymiotów, trwających dłużej niż 2 dni, należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży przez 7 dni po ustąpieniu objawów.

Substraty glikoproteiny P

In vitro lomitapid jest inhibitorem glikoproteiny P i może zwiększać wchłanianie jej substratów.

Podawanie produktu Lojuxta w skojarzeniu z substratami glikoproteiny P (takimi jak aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, imatynib, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, syrolimus, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan, topotekan) może zwiększać wchłanianie jej substratów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P, jeśli jest stosowany jednocześnie z produktem Lojuxta.

Ocena interakcji lekowych w badaniu in vitro

Lomitapid jest inhibitorem CYP3A4. Lomitapid nie jest induktorem CYP 1A2, 3A4 i 2B6 ani inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Lomitapid nie jest substratem glikoproteiny P, lecz jest inhibitorem glikoproteiny P. Lomitapid nie jest inhibitorem białka oporności raka sutka (BCRP).

Ciąża

Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane w trakcie ciąży. Brak jest wiarygodnych danych dotyczących stosowania go u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (teratogenność i toksyczny wpływ na zarodek i płód, patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lomitapid przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wyniki badań dotyczących lomitapidu, prowadzonych na zwierzętach, wskazują na możliwe działania niepożądane (patrz punkt 5.3), należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania tego produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne jego stosowania dla matki.

Produkt Lojuxta wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na potencjalne skutki działania na układ nerwowy, takie jak zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

Nie ma żadnego specyficznego leczenia w razie przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, w razie konieczności, należy wdrożyć leczenie wspomagające.

Należy monitorować wyniki badań dotyczących czynności wątroby. Mało prawdopodobne jest, aby hemodializa przyniosła korzyści, biorąc pod uwagę fakt, że lomitapid w dużym stopniu wiąże się z białkami.

Gryzonie dobrze tolerowały pojedynczą dawkę doustną lomitapidu ≥ 600 razy większą od maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (1 mg/kg). Maksymalna dawka zastosowana u ludzi podczas badań klinicznych wyniosła 200 mg w pojedynczej dawce. Nie stwierdzono działań niepożądanych.

Mechanizm działania

Lomitapid jest selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego, mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), które występuje w świetle retikulum endoplazmatycznego i odpowiada za wiązanie pojedynczych cząsteczek lipidów oraz ich transport między błonami. Białko MTP odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B. Inhibitory MTP zmniejszają wydzielanie lipoprotein i stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i trójglicerydów.

Zawartość kapsułki

Skrobia kukurydziana żelowana

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Lojuxta 2 mg kapsułki twarde

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Lojuxta 5 mg, 10 mg kapsułki twarde

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Lojuxta 20 mg kapsułki twarde

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Tusz drukarski

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Glikol propylenowy

Nie dotyczy.

3 lata

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.