Milrinone Zentiva

Każda 10 ml fiolka zawiera 10 mg milrinonu (w postaci mleczanu).

Każdy mililitr roztworu zawiera 1 mg milrinonu (w postaci mleczanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań/infuzji.

Przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór, praktycznie wolny od cząstek stałych.

pH roztworu wynosi 3,2 – 4,0, a osmolalność 260 – 320 mOsm/kg.

Dorośli

Krótkotrwała terapia (do 48 godzin) ciężkiej niewydolności serca, która nie jest skutecznie leczona z użyciem konwencjonalnych leków (glikozydów nasercowych, leków moczopędnych, leków rozszerzających naczynia krwionośne i inhibitorów konwertazy angiotensyny [ACE]).

W czasie leczenia z użyciem wlewu milrinonu należy stale monitorować EKG i ciśnienie tętnicze.

Dzieci

U dzieci milrinon jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu (do 35 godzin) zastoinowej niewydolności serca niereagującej na standardowe leczenie podstawowe (glikozydy nasercowe, leki moczopędne, leki rozszerzające naczynia i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny [ACE]) oraz w krótkotrwałym leczeniu (do 35 godzin) u dzieci z ostrą niewydolnością serca, w tym w zespołach małego rzutu po operacjach kardiochirurgicznych.

Dawkowanie

Leczenie milrinonem należy rozpocząć od zależnej od masy ciała, początkowej dawki nasycającej, a następnie w infuzji ciągłej podawać dawkę podtrzymującą w oparciu o skuteczność leczenia, na podstawie wytycznych przytoczonych poniżej.

Dawka początkowa

Dawka początkowa wynosi 50 mikrogramów (0,05 mg) milrinonu na kg mc. Dawkę tę należy podawać powoli przez 10 minut. Następnie zwykle podaje się dawkę podtrzymującą we wlewie ciągłym (Tabela 1).

Dawka podtrzymująca

Dawka podtrzymująca zwykle wynosi 0,5 mikrograma milrinonu na kg mc. na minutę. Może jednak mieścić się w zakresie od 0,375 mikrogramów milrinonu/kg mc./min. do 0,75 mikrograma milrinonu/kg mc./min (Tabela 2).

Poziom dawki podtrzymującej należy wybrać w oparciu o efekt hemodynamiczny i skuteczność kliniczną.

Dawka dobowa milrinonu nie powinna przekraczać 1,13 mg/kg mc.

Tabela 1. Dawka początkowa (stężenie 1 mg/ml)

Masa ciała pacjenta (kg) a dawka początkowa milrinonu mc. (kg) 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Tabela 2. Dawka podtrzymująca (do ciągłego podawania) Dawka Dawka dobowa (24 godziny)* (mikrogram/kg mc./min) mg/kg mc.

• Dawkę dobową (w mg/kg mc.) oblicza się z odpowiadającej jej dawki (minimalnej, standardowej, maksymalnej) plus dawka początkowa (0,05 mg/kg mc.)

W celu podania dawki podtrzymującej należy przygotować roztwór do infuzji zawierający 200 mikrogramów milrinonu na ml. Należy dodać 40 ml roztworu nośnikowego do 10 ml nierozcieńczonego roztworu milrinonu do wstrzykiwań. Do rozcieńczania, jako roztworów nośnikowych można użyć następujących roztworów do infuzji: 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do infuzji.

W zależności od wymaganej dawki podtrzymującej (w mikrogramach/kg mc./min) przygotowany roztwór do infuzji w stężeniu 200 mikrogramów/ml jest podawany z następującą szybkością infuzji (w mililitrach/kg mc./godz.) (patrz Tabela 3).

Tabela 3. Dawka podtrzymująca i odpowiadająca jej szybkość infuzji Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca Szybkość infuzji (mikrogram/kg mc./min.) (mikrogram/kg mc./godz.) (mililitr/kg mc./godz.)

0,375 22,5 0,11 0,400 24,0 0,12 0,500 30,0 0,15 0,600 36,0 0,18 0,700 42,0 0,21 0,750 45,0 0,22 *obliczono dla roztworu do infuzji o stężeniu 200 mikrogramów milrinonu na mililitr.

Niemowlęta i dzieci

Z opublikowanych danych wynika, że u niemowląt i dzieci stosowano następujące dawki:

• – Dożylna dawka początkowa: 50 do 75 mikrogramów/kg mc. podawane w ciągu 30 do 60 minut.
• – Ciągła infuzja dożylna: dawki należy podawać w oparciu o odpowiedź hemodynamiczną i uwzględniając możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych; szybkość infuzji wynosi od 0,25 do 0,75 mikrograma/kg mc./min. przez okres do 35 godzin.

W badaniach klinicznych u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat z zespołem małego rzutu serca po operacji naprawczej wrodzonej wady serca dawka nasycająca wynosząca 75 mikrogramów/kg mc.

podawana w ciągu 60 minut, a następnie dawka podtrzymująca wynosząca 0,75 mikrograma/kg mc./min podawana w infuzji przez 35 godzin zmniejszały ryzyko zespołu małego rzutu serca.

Należy wziąć pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).

Dzieci z zaburzeniami czynności nerek:

Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania milrinonu u dzieci z zaburzoną czynnością nerek (więcej informacji patrz punkt 4.4).

Przetrwały przewód tętniczy:

Rozważając stosowanie lub ryzyko stosowania milrinonu u wcześniaków lub noworodków oraz niemowląt z przetrwałym przewodem tętniczym, należy ocenić stosunek korzyści z leczenia do potencjalnego ryzyka (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.2 i 5.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

W oparciu o obecną wiedzę oczekuje się, że u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie będą konieczne żadne szczególne zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek wydalanie milrinonu jest zmniejszone. Dlatego też konieczna jest modyfikacja dawki. Następujące zalecenia oparto na danych uzyskanych w badaniach pacjentów z zaburzoną czynnością nerek bez niewydolności krążenia, u których końcowy okres półtrwania milrinonu ulegał istotnemu wydłużeniu.

Dawka początkowa pozostaje bez zmian. Dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć w zależności od stopnia zaburzeń czynnościowych (patrz Tabela 4).

Tabela 4: Przeliczenie ograniczonej dawki podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek na odpowiadającą jej szybkość infuzji

5 0,20 12,0 0,06 10 0,23 13,8 0,07 20 0,28 16,8 0,08 30 0,33 19,8 0,10 40 0,38 22,8 0,11 50 0,43 25,8 0,13 *obliczono dla roztworu do infuzji o stężeniu 200 mikrogramów milrinonu na mililitr

Sposób podawania

Milrinone Zentiva jest podawany powoli we wstrzyknięciu dożylnym lub we wlewie dożylnym.

Milrinone Zentiva nie należy mieszać z roztworami nośnikowymi innymi niż te, które wymieniono powyżej (patrz też punkt 6.2). W zależności od zapotrzebowania pacjenta na płyny można zastosować roztwory o różnych stężeniach.

Jeżeli nie jest możliwe podanie natychmiastowe, rozcieńczony roztwór należy podać w ciągu 24 godzin (patrz też punkt 6.3).

W przypadku wstrzyknięcia należy wybrać największą możliwą żyłę, aby uniknąć miejscowego podrażnienia. Należy unikać podania pozanaczyniowego. Czas trwania leczenia nie powinien

przekraczać 48 godzin ze względu na brak dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowego leczenia zastoinowej niewydolności serca. U dzieci czas trwania leczenia wynosi

do 35 godzin.

Dostępne do tej pory wyniki badań dotyczą wyłącznie leczenia niewydolności serca za pomocą milrinonu przy jednoczesnym podawaniu leku moczopędnego.

• - Nadwrażliwość na milrinon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• - Ciężka postać zwężenia zastawki aorty lub tętnicy płucnej,
• - Kardiomiopatia przerostowa zaporowa,
• - Tętniak komory serca,
• - Ciężka, uprzednio nieleczona hipowolemia,
• - Ostry zawał mięśnia sercowego.

Leku Milrinone Zentiva nie wolno stosować u pacjentów z niewydolnością serca spowodowaną nadczynnością tarczycy, ostrym zapaleniem mięśnia sercowego lub kardiomiopatią amyloidową z powodu niewystarczającego doświadczenia w stosowaniu takiego leczenia.

U pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków należy w każdym przypadku przed podaniem milrinonu podać glikozydy naparstnicy lub inne skuteczne leki przeciwarytmiczne, jeżeli nie ma innych przeciwwskazań, ponieważ milrinon przyspiesza przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym i może w ten sposób przyczynić się do zaburzeń częstości rytmu komór.

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca często występuje ryzyko nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu serca lub są oni szczególnie podatni na ich wystąpienie. U niektórych pacjentów milrinon zwiększał częstość dodatkowych skurczów komorowych, w tym nieutrwalonego częstoskurczu komorowego (patrz punkt 4.8). Dlatego w czasie leczenia milrinonem należy stale monitorować zapis elektrokardiograficzny i stan kliniczny pacjentów, a w szczególności pacjentów ze złożonymi komorowymi zaburzeniami rytmu serca, oraz dokładnie dostosować dawkowanie.

Jeżeli podejrzewa się obniżenie ciśnienia napełniania się serca (np. z powodu wcześniejszego leczenia z użyciem leków moczopędnych), milrinon można podać wyłącznie po uprzednim pomiarze i korekcie ciśnienia wypełniania się komór (ZVD, PCWP), a pacjentom lek podaje się pod obserwacją kliniczną.

Należy zachować ostrożność podczas wstrzykiwania milrinonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają dostosowania dawki (patrz punkt 4.2).

W czasie leczenia z użyciem milrinonu należy monitorować zarówno czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy), jak i gospodarkę wodno-elektrolitową.

Należy również rozważyć fakt, że poprawa objętości minutowej serca spowodowana podawaniem milrinonu wiąże się z poprawą perfuzji nerek i nasiloną diurezą, w związku z czym może być konieczne zmniejszenie dawek leków moczopędnych. Utrata potasu związana z nasileniem diurezy może przyczynić się do wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Dlatego przy niskich poziomach potasu należy wdrożyć suplementację potasu przed i w trakcie leczenia milrinonem.

Milrinon może wywołać spadek ciśnienia tętniczego krwi na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych. W związku z tym należy zachować ostrożność, rozważając podanie milrinonu pacjentom z obniżonym ciśnieniem tętniczym, a terapię należy rozpocząć od małej dawki. Jeżeli w czasie leczenia milrinonem wystąpi nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego, infuzję należy przerwać

do czasu normalizacji ciśnienia tętniczego. Jeśli rozważa się ponowne użycie milrinonu, wówczas należy zastosować mniejszą dawkę.

U pacjentów z obniżonym poziomem płytek krwi (<100 000 /mikrolitr) milrinon można stosować wyłącznie wraz ze ścisłym monitorowaniem wyników badań laboratoryjnych, ponieważ w niektórych przypadkach następowało dalsze obniżenie liczby płytek krwi (patrz punkt 4.8). U pacjentów z obniżonym stężeniem hemoglobiny (<10 g/l) milrinon można stosować wyłącznie przy ścisłym monitorowaniu wyników oznaczeń czerwonych krwinek, ponieważ może nastąpić dalsze obniżenie stężenia hemoglobiny (i liczby erytrocytów).

Brak jest danych pochodzących z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania milrinonu przez okres dłuższy niż 48 godzin.

W czasie stosowania dożylnego milrinonu obserwowano przypadki odczynów w miejscu podania (patrz punkt 4.8). Dlatego należy dokładnie obserwować miejsce podania, aby uniknąć potencjalnego wynaczynienia.

Milrinonu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującym zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Dzieci i młodzież

U dzieci należy dodatkowo rozważyć następujące ostrzeżenia i środki ostrożności, poza tymi opisanymi dla osób dorosłych:

U noworodków po operacjach na otwartym sercu w czasie leczenia milrinonem należy monitorować następujące parametry: tętno i rytm serca, ciśnienie tętnicze w krążeniu ogólnym poprzez cewnik w tętnicy pępowinowej lub cewnik obwodowy, centralne ciśnienie żylne, wskaźnik sercowy, rzut serca, opór naczyniowy w krążeniu ogólnym, ciśnienie w tętnicy płucnej oraz ciśnienie w przedsionkach serca. Należy monitorować następujące wyniki badań laboratoryjnych: liczba płytek krwi, stężenie potasu w surowicy, czynność wątroby i nerek.

Częstotliwość oznaczeń zależy od wartości wyjściowych; konieczne jest monitorowanie odpowiedzi noworodka na wszelkie zmiany w terapii. W literaturze opisano, że u dzieci i młodzieży z zaburzoną czynnością nerek klirens milrinonu był istotnie zmniejszony i występowały klinicznie istotne działania niepożądane.

Na chwilę obecną nie została jednak określona konkretna wartość klirensu kreatyniny, przy której należy dostosować dawkowanie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży. W związku z tym nie zaleca się stosowania milrinonu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

Stosowanie milrinonu u dzieci i młodzieży należy rozpocząć tylko wtedy, gdy pacjent jest stabilny hemodynamicznie.

Należy zachować ostrożność u noworodków z czynnikami ryzyka krwawienia dokomorowego (tj. u wcześniaków lub noworodków o niskiej masie urodzeniowej), ponieważ milrinon może wywołać małopłytkowość. W badaniach klinicznych w populacji dzieci i młodzieży ryzyko małopłytkowości istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji.

Dane kliniczne sugerują, że małopłytkowość wywołana milrinonem występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci milrinon wydawał się opóźniać zamykanie przewodu tętniczego. Dlatego u wcześniaków i noworodków z przetrwałym przewodem tętniczym lub z ryzykiem wystąpienia przetrwałego przewodu tętniczego należy ocenić stosunek korzyści z leczenia do potencjalnego ryzyka (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.2 i 5.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Kontrolowane badania farmakokinetyki nie ujawniły związanych z wiekiem różnic w dystrybucji i (lub) eliminacji milrinonu.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Zmiany gospodarki wodno-elektrolitowej należy monitorować w czasie terapii milrinonem tak dokładnie, jak stężenie kreatyniny w surowicy. Milrinon i leki moczopędne mogą wzajemnie

wzmacniać swoje działanie. Obserwowano skumulowane działanie diuretyczne i hipokaliemiczne.

Milrinon zwiększa perfuzję nerek poprzez poprawę rzutu serca, wzmacniając tym samym działanie leków moczopędnych. W związku z tym konieczna może być redukcja dawki leków moczopędnych.

Utrata potasu spowodowana nadmierną diurezą może przyczyniać się do występowania zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy. Dlatego też przed lub w trakcie leczenia milrinonem należy skorygować hipokaliemię.

Równoczesne stosowanie leków o działaniu inotropowym (np. dobutaminy) może zwiększać dodatni efekt inotropowy.

Niezgodności z innymi roztworami: patrz punkt 6.2.

Ciąża

Obecnie brak jest doświadczenia dotyczącego stosowania milrinonu u kobiet w ciąży, bądź doświadczenie to jest niewielkie. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na konieczność zachowania ostrożności, kobiety w ciąży powinny unikać stosowania milrinonu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy milrinon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka i (lub) dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też odstąpić od leczenia milrinonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Objawy zatrucia

Przedawkowanie milrinonu może objawiać się niedociśnieniem tętniczym i zaburzeniami rytmu serca.

Leczenie w przypadku przedawkowania

Na tę chwilę nie jest znane specyficzne antidotum.

W przypadku przedawkowania wlew milrinonu należy przerwać lub zmniejszyć szybkość infuzji do czasu stabilizacji stanu pacjenta. Może być wskazane leczenie objawowe i zastosowanie produktów podtrzymujących czynność układu krążenia. W razie konieczności należy rozważyć leczenie zaburzeń rytmu serca.

Milrinon jest związkiem o działaniu inotropowym dodatnim i rozszerzającym naczynia krwionośne, wywierającym niewielkie działanie chronotropowe, batmotropowe i dromotropowe.

Pod względem budowy i mechanizmu działania różni się on zarówno od glikozydów naparstnicy, jak i od katecholamin.

W stężeniach inotropowych i rozkurczających naczynia krwionośne milrinon jest selektywnym inhibitorem izoenzymu fosfodiesterazy cAMP typu III w mięśniu sercowym i błonie środkowej naczyń. To działanie hamujące prowadzi do związanego z cAMP zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia jonów Ca 2+ w miocytach oraz siły skurczu mięśnia sercowego, jak też do zależnej od cAMP fosforylacji białek kurczliwych.

W komórkach błony środkowej naczyń następuje związany z cAMP spadek wewnątrzkomórkowego stężenia jonów Ca 2+ , co prowadzi do rozkurczu mięśni naczyń. Kolejne dowody pochodzące z badań eksperymentalnych wskazują, że milrinon nie działa jak agonista receptorów beta ani nie przypomina mechanizmem działania glikozydów naparstnicy, które hamują aktywność pompy sodowo-potasowej.

Badania kliniczne obejmujące pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że milrinon zwiększa wartość maksymalnego wzrostu ciśnienia w lewej komorze w zależności od dawki i stężenia w osoczu. Badania prowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały zwiększenie związku ciśnienia w lewej komorze z jej objętością w czasie stosowania milrinonu. Wskazuje to na bezpośrednie działanie inotropowe produktu. U pacjentów z niewydolnością serca stosujących milrinon stwierdzono też zależne od dawki i stężenia w osoczu zwiększenie przepływu krwi w przedramieniu, co wskazuje na bezpośrednie działanie rozszerzające tętnice.

Oprócz zwiększenia kurczliwości mięśnia sercowego milrinon poprawia funkcję rozkurczową.

Wykazano to poprzez poprawę relaksacji lewej komory w czasie rozkurczu.

U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego wstrzyknięcie milrinonu w zwyczajowych dawkach zwiększyło wskaźnik sercowy i zmniejszyło ciśnienie w naczyniach włosowatych płuc oraz obwodowy opór naczyniowy. Częstość rytmu serca zwiększyła się od 3% do 10% w zależności od podanej dawki. Średnia wartość ciśnienia tętniczego zmniejszyła się od 5% do 17% w zależności od podanej dawki. Poprawa parametrów hemodynamicznych korelowała z podaną dawką i stężeniem milrinonu w osoczu i towarzyszyła jej poprawa w zakresie objawów klinicznych. Znacząca większość pacjentów wykazywała poprawę parametrów hemodynamicznych w czasie 5–15 minut od rozpoczęcia leczenia.

Milrinon wykazuje też dodatnie działanie inotropowe u pacjentów, którym podano glikozydy naparstnicy. Brak dowodów na zwiększanie przez milrinon toksyczności glikozydów. Przy stężeniach milrinonu w osoczu w zakresie od 150 do 250 ng/ml uzyskiwano mniej więcej maksymalne działanie milrinonu na rzut serca i ciśnienie w naczyniach włosowatych płuc.

Kwas (L)-mlekowy

Glukoza

Woda do wstrzykiwań

Kwas mlekowy (do ustalenia pH)

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Podawanie furosemidu lub bumetanidu i milrinonu tą samą linią do infuzji dożylnych powoduje wytrącenie osadu. Do rozcieńczania nie należy stosować wodorowęglanu sodu do infuzji dożylnych.

W związku z brakiem badań zgodności, produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami.

3 lata dla zamkniętego produktu leczniczego.

Po rozcieńczeniu: Roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C gdy rozcieńczono go 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast, chyba że metoda rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego.

Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik.

Nie przechowywać w lodówce.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.