Mitoxantron Sandoz

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2 mg mitoksantronu (Mitoxantronum).

Jedna fiolka 5 ml zawiera 10 mg mitoksantronu (w postaci mitoksantronu chlorowodorku).

Jedna fiolka z 10 ml zawiera 20 mg mitoksantronu (w postaci mitoksantronu chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Produkt leczniczy zawiera 0,148 mmol/l (3,42 mg/ml) sodu.

Jedna fiolka 5 ml zawiera 0,739 mmol (17,10 mg) sodu.

Jedna fiolka 10 ml zawiera 1,478 mmol (34,14 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Klarowny, niebieski roztwór niezawierający widocznych cząstek.

Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu raka piersi z przerzutami.

Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu chłoniaka nieziarniczego (ang. non-Hodgkin

lymphoma).

Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukaemia, AML) u dorosłych.

Mitoksantron jest wskazany do stosowania w ramach schematów leczenia skojarzonego w leczeniu indukującym remisję przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przełomu blastycznego.

Mitoksantron jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z kortykosterydami w leczeniu paliatywnym (np. łagodzeniu bólu) w związku z opornym na kastrację, zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego.

Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z wysoce aktywną rzutową postacią stwardnienia rozsianego i szybko postępującą niepełnosprawnością w sytuacji, w której nie ma innych możliwości leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie

Mitoksantron powinien być podawany pod nadzorem lekarza z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu cytotoksycznej chemioterapii.

Rak piersi z przerzutami, chłoniak nieziarniczy

Monoterapia

Zalecana początkowa dawka mitoksantronu stosowanego w monoterapii wynosi 14 mg/m 2 pc.

(powierzchni ciała), podawana w pojedynczej dawce dożylnej; dawkę można powtarzać co 21 dni.

Mniejszą dawkę początkową (12 mg/m 2 pc. lub mniejszą) zaleca się u pacjentów z niewystarczającą rezerwą szpikową, np. z powodu wcześniejszej chemioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym.

Modyfikację dawkowania oraz czas podawania kolejnych dawek należy uzależnić od klinicznej oceny stopnia i czasu trwania mielosupresji. W kolejnych cyklach leczenia zwykle można powtórzyć poprzednią dawkę, jeżeli liczba leukocytów i płytek krwi powróci do wartości prawidłowych w ciągu 21 dni.

Poniższa tabela zawiera sugerowane modyfikacje dawkowania w leczeniu zaawansowanego raka piersi i chłoniaka nieziarniczego, w zależności od nadiru hematologicznego (który zazwyczaj występuje po upływie około 10 dni od podania leku).

Leczenie skojarzone

Mitoksantron podawany jest w ramach leczenia skojarzonego. Wykazano skuteczność połączenia mitoksantronu z innymi środkami cytotoksycznymi, w tym z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem lub metotreksatem i mitomycyną C w leczeniu raka piersi z przerzutami.

Mitoksantron jest także stosowany w różnych skojarzeniach w leczeniu chłoniaka nieziarniczego, jednak aktualnie dostępne dane są ograniczone i nie można zalecić żadnego konkretnego schematu leczenia.

Wykazano skuteczność mitoksantronu w schematach leczenia skojarzonego podawanego w dawce początkowej wynoszącej 7, 8, 10 do 12 mg/m 2 pc., w zależności od schematu i częstości podania.

Ogólnie można zalecić, w razie stosowania mitoksantronu w chemioterapii w skojarzeniu z innym środkiem mielosupresyjnym, by początkową dawkę mitoksantronu zmniejszyć o 2 do 4 mg/m 2 pc.

w stosunku do dawek zalecanych w monoterapii. Dalsze dawkowanie, jak wskazuje powyższa tabela, zależy od stopnia i czasu trwania mielosupresji.

Ostra białaczka szpikowa

Monoterapia wznowy choroby

Dawka zalecana w celu indukcji remisji wynosi 12 mg/m 2 pc., podawane dożylnie raz na dobę przez pięć kolejnych dni (dawka całkowita 60 mg/m 2 pc.). W badaniach klinicznych obejmujących dawkowanie 12 mg/m 2 pc. przez 5 dni pacjenci, którzy osiągnęli remisję, osiągali ją po pierwszym cyklu leczenia indukcyjnego.

Leczenie skojarzone

Zalecane dawkowanie w leczeniu indukcyjnym wynosi 12 mg/m 2 pc. mitoksantronu na dobę w dniach od 1. do 3. w postaci infuzji dożylnej oraz 100 mg/m 2 pc. cytarabiny podawane przez 7 dni w postaci ciągłej, 24-godzinnej infuzji w dniach od 1. do 7.

Większość przypadków całkowitej remisji zachodzi po pierwszym cyklu leczenia indukcyjnego.

W razie wystąpienia niepełnej odpowiedzi można podać drugi cykl leczenia indukcyjnego obejmujący podawanie mitoksantronu przez 2 dni i cytarabiny przez 5 dni z zastosowaniem takich samych dawek dobowych. W razie wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności hematologicznej podczas pierwszego cyklu leczenia indukcyjnego, drugi cykl należy wstrzymać do czasu ustąpienia toksyczności.

Leczenie konsolidacyjne zastosowane w dwóch dużych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych obejmowało podawanie mitoksantronu w dawce 12 mg/m 2 pc. na dobę w postaci infuzji dożylnej w dniach 1. i 2. oraz 100 mg/m 2 pc. cytarabiny podawanej przez 5 dni w postaci ciągłej, 24-godzinnej infuzji w dniach od 1 do 5. Pierwszy cykl podawany był po upływie około 6 tygodni po ostatnim leczeniu indukcyjnym, a drugi cykl zwykle w 4 tygodnie po pierwszym.

Wykazano skuteczność schematu obejmującego jednorazowe podanie mitoksantronu w dawce 6 mg/m 2 pc. w bolusie dożylnym (iv.), etopozydu w dawce 80 mg/m 2 pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym oraz cytarabiny (Ara-C) w dawce 1 g/m 2 pc. dożylnie w ciągu 6 godzin przez 6 dni (MEC), jako leczenia ratunkowego w opornej na leczenie AML.

Leczenie fazy przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej

Leczenie skojarzone wznowy choroby

Dawka zalecana w schematach leczenia skojarzonego w razie wznowy choroby wynosi 5 do 12 mg/m 2 pc., podane dożylnie raz na dobę przez 2-4 kolejne dni (dawka maksymalna 48 mg/m 2 pc.).

Zaawansowany rak gruczołu krokowego oporny na kastrację

Biorąc pod uwagę dane z dwóch badań porównujących leczenie skojarzone mitoksantronu z kortykosteroidami z leczeniem samymi kortykosteroidami, zalecane dawkowanie mitoksantronu, to 12 do 14 mg/m 2 pc. podawane w krótkiej infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z małą dawką kortykosteroidów doustnych.

Pacjenci onkologiczni, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m 2 pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, mają skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. Z tego powodu pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia objawów toksycznego działania na serce oraz wypytywani o objawy niewydolności serca przed i podczas leczenia.

Stwardnienie rozsiane

Leczenie mitoksantronem powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Leczenie należy wdrożyć po ocenie korzyści i ryzyka, zwłaszcza w odniesieniu do zagrożenia dla układu krwiotwórczego i serca (patrz punkt 4.4).

Nie wolno rozpoczynać leczenia u pacjentów leczonych uprzednio mitoksantronem.

Zalecane dawkowanie mitoksantronu wynosi 12 mg/m 2 pc. w krótkotrwałej infuzji dożylnej (około 5 do 15 minut); infuzje takie można powtarzać co 1 do 3 miesięcy. Maksymalna życiowa skumulowana dawka nie powinna być większa niż 72 mg/m² pc. (patrz punkt 5.1).

W razie wielokrotnego podawania mitoksantronu dawkowanie należy dostosować w zależności od zakresu i czasu trwania supresji szpiku kostnego.

Morfologia krwi z rozmazem w ciągu 21 dni po infuzji mitoksantronu Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 3. wg WHO: kolejna dawka 10 mg/m 2 pc.

Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 4. wg WHO: kolejna dawka 8 mg/m 2 pc.

Morfologia krwi z rozmazem 7 dni przed infuzją mitoksantronu Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 1. wg WHO: kolejna dawka 9 mg/m 2 pc.

Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 2. wg WHO: kolejna dawka 6 mg/m 2 pc.

Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 3. do 4. wg WHO: przerwać leczenie W razie toksyczności niehematologicznej stopnia 2. do 3. wg WHO kolejną dawkę należy skorygować do 10 mg/m 2 pc.; w razie toksyczności niehematologicznej stopnia 4. wg WHO należy przerwać leczenie.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zasadniczo w przypadku pacjenta w podeszłym wieku należy wybrać dawkowanie z dolnej części zakresu dawek, co odzwierciedla większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca, chorób współistniejących lub jednoczesnego stosowania innych leków.

Zaburzenia czynności nerek

Nie określono bezpieczeństwa stosowania mitoksantronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Mitoksantron należy stosować ostrożnie.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania mitoksantronu u pacjentów z niewydolnością wątroby.

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne może być dostosowanie dawki z uwagi na zmniejszony klirens mitoksantronu. Nie ma dostępnych wystarczających danych umożliwiających zalecenie schematu dostosowywania dawki. Wyniki badań laboratoryjnych nie umożliwiają przewidzenia klirensu substancji czynnej ani określenia właściwego dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci ani młodzieży. Stosowanie mitoksantronu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Koncentrat Mitoxantron Sandoz należy podawać wyłącznie w infuzji dożylnej.

Koncentrat Mitoxantron Sandoz należy powoli wstrzykiwać do trwającej grawitacyjnej infuzji dożylnej soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy przez okres wynoszący co najmniej 3 do 5 minut. Przewód infuzyjny powinny być w miarę możliwości połączony z dużą żyłą. W miarę możliwości unikać żył przechodzących nad stawami lub w kończynach z zaburzeniami odpływu żylnego lub chłonnego.

Koncentrat Mitoxantron Sandoz można także podawać w krótkiej infuzji dożylnej (15 do 30 minut) po rozcieńczeniu w 50 do 100 ml soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy.

Nie wolno podawać koncentratu Mitoxantron Sandoz podskórnie, domięśniowo ani dotętniczo.

W razie wynaczynienia podczas podawania może dość do ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek.

Tego produktu nie wolno także podawać we wstrzyknięciu dokanałowym.

W razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wynaczynienia, w tym pieczenia, bólu, świądu, rumienia, obrzęku, sinego zabarwienia lub owrzodzenia, należy natychmiast przerwać podawanie produktu (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, w tym na siarczyny, jakie mogą powstać w procesie wytwarzania mitoksantronu.

Mitoksantron jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Mitoksantronu nie wolno stosować w leczeniu stwardnienia rozsianego u kobiet w ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Mitoksantron powinien być powoli dodawany do grawitacyjnej infuzji dożylnej. Nie wolno podawać mitoksantronu podskórnie, domięśniowo ani dotętniczo. Istnieją doniesienia o miejscowej/regionalnej neuropatii, niekiedy nieodwracalnej, występującej po podaniu dotętniczym. W razie wynaczynienia podczas podawania może dość do ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek. Do tej pory opisano tylko kilka pojedynczych przypadków ciężkich miejscowych reakcji (martwicy) spowodowanych wynaczynieniem.

Mitoksantronu nie wolno podawać we wstrzyknięciu dokanałowym. Podanie dokanałowe może spowodować ciężkie powikłania z trwałymi następstwami. Istnieją doniesienia o neuropatii i działaniu neurotoksycznym (zarówno ośrodkowym, jak i obwodowym) po wstrzyknięciu dokanałowym.

Doniesienia te opisują napady padaczkowe prowadzące do śpiączki i ciężkich następstw neurologicznych oraz porażenie obejmujące dysfunkcję jelit i pęcherza moczowego.

Czynność serca

Toksyczne działanie na mięsień sercowy, objawiające się w najcięższej postaci jako potencjalnie nieodwracalna i prowadząca do zgonu zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF), może wystąpić podczas leczenia mitoksantronem, jak również miesiące, a nawet lata po zakończeniu leczenia. Ryzyko to zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Pacjenci onkologiczni, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m 2 pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, mają skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. W porównawczych badaniach pacjentów onkologicznych ogólny skumulowany wskaźnik prawdopodobieństwa umiarkowanego lub ciężkiego zmniejszenia lewokomorowej frakcji wyrzutowej (ang. left-ventricular ejection fraction, LVEF) po tej dawce wynosił 13%.

Czynna lub utajona choroba układu krążenia, uprzednia lub jednoczesna radioterapia obszaru śródpiersia/osierdzia, uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami albo jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce. Przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu pacjentom onkologicznym zaleca się ocenę LVEF w badaniu echokardiograficznym lub wykonanie wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA). U pacjentów onkologicznych należy regularnie kontrolować czynność serca podczas leczenia. Zaleca się ocenę LVEF w regularnych odstępach czasu i (lub) w razie pojawienia się objawów zastoinowej niewydolności serca. Działanie kardiotoksyczne może wystąpić w dowolnym momencie leczenia mitoksantronem, a jego ryzyko zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Kardiotoksyczne działanie mitoksantronu może wystąpić po mniejszej dawce skumulowanej, niezależnie od obecności lub braku czynników ryzyka.

Z uwagi na ryzyko działań niepożądanych ze strony serca u pacjentów leczonych uprzednio daunorubicyną lub doksorubicyną, przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem należy u takich pacjentów ocenić ryzyko i korzyści.

U pacjentów leczonych mitoksantronem z powodu ostrej białaczki szpikowej może w rzadkich przypadkach wystąpić ostra zastoinowa niewydolność serca.

Działanie takie zgłoszono także w przypadku pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem mogą wystąpić zaburzenia czynności serca. W przypadku pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zaleca się ocenę lewokomorowej frakcji wyrzutowej (LVEF) w badaniu echokardiograficznym lub wykonanie wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA) przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu i przed każdą kolejną dawką oraz raz na rok przez okres do 5 lat od zakończenia leczenia. Działanie kardiotoksyczne może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia

mitoksantronem, a jego ryzyko zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Kardiotoksyczne działanie mitoksantronu może wystąpić po mniejszej dawce skumulowanej, niezależnie od obecności lub braku czynników ryzyka. Zasadniczo pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać skumulowanej dawki życiowej większej niż 72 mg/m 2 pc. Mitoksantron nie powinien zasadniczo podawany pacjentom ze stwardnieniem rozsianym i wartością LVEF <50% lub klinicznie znaczącym zmniejszeniem LVEF.

Supresja szpiku kostnego

Leczenie mitoksantronem powinno być związane z dokładnym i częstym sprawdzaniem hematologicznych i biochemicznych parametrów laboratoryjnych, jak również częstą obserwacją pacjenta. Pełna morfologia krwi z liczbą płytek powinna być oznaczona przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu, 10 dni po podaniu oraz przed każdą kolejną infuzją, jak również w razie wystąpienia objawów zakażenia. Należy pouczyć pacjentów o zagrożeniach, objawach przedmiotowych i podmiotowych ostrej białaczki i przypomnieć o konieczności zwrócenia się o pomoc lekarską w razie wystąpienia jakichkolwiek tego typu objawów, nawet po upływie pięciu lat.

Supresja szpiku kostnego może być ciężka i długotrwała u pacjentów w złym stanie ogólnym lub leczonych uprzednio chemioterapią i (lub) radioterapią.

Z wyjątkiem leczenia ostrej białaczki limfatycznej mitoksantronu nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofilów mniejszą niż 1500 komórek/mm 3 . Zaleca się częste oznaczanie morfologii krwi obwodowej u wszystkich pacjentów otrzymujących mitoksantron w celu monitorowania supresji szpiku kostnego, w szczególności neutropenii, która może być ciężka i prowadzić do wystąpienia zakażeń.

W razie stosowania dużych dawek mitoksantronu (>14 mg/m 2 pc./dobę przez 3 dni), takich jak wskazane w leczeniu białaczki, może wystąpić ciężka mielosupresja.

Należy zachować szczególną ostrożność w celu zapewnienia całkowitej remisji hematologicznej przed rozpoczęciem leczenia konsolidacyjnego (jeśli jest stosowane), a stan pacjentów należy ściśle monitorować w tej fazie. Mitoksantron może spowodować mielosupresję niezależnie od stosowanej dawki.

Wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny

Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II (w tym mitoksantronu) w monoterapii, a zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiążę się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Z uwagi na ryzyko powstania wtórnych nowotworów złośliwych, należy ocenić korzyści i ryzyko leczenia mitoksantronem przed jego rozpoczęciem.

Stosowanie po innych metodach leczenia SM

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mitoksantronu po leczeniu natalizumabem, fingolimodem, alemtuzumabem, fumaranem dimetylu ani teriflunomidem.

Rak piersi bez przerzutów

Z uwagi na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności w adjuwantowym leczeniu raka piersi i biorąc pod uwagę ryzyko białaczki, mitoksantron powinien być stosowany tylko w leczeniu raka piersi z przerzutami.

Zakażenia

Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, takie jak mitoksantron, mają osłabioną odpowiedź immunologiczną na zakażenia. Zakażenia ogólnoustrojowe należy leczyć jednocześnie z leczeniem mitoksantronem lub tuż przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem.

Szczepienie

Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np. przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z upośledzeniem odporności, spowodowanym na przykład przez leczenie

mitoksantronem. W związku z tym podczas leczenia nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy. Zaleca się stosowane szczepionek zawierających żywe wirusy z ostrożnością po zakończeniu chemioterapii i nie wcześniej niż 3 miesiące od podania ostatniej dawki chemioterapii (patrz punkt 4.5).

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Mitoksantron ma działanie genotoksyczne i uważany jest za potencjalny czynnik teratogenny dla człowieka. W związku tym należy zalecić leczonym mężczyznom, aby nie dopuścili do spłodzenia dziecka oraz stosowali środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki i stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 8 miesięcy po jego zakończeniu.

Karmienie piersią

Mitoksantron jest wykrywalny w mleku ludzkim przez okres do jednego miesiąca od podania ostatniej dawki. Z uwagi na ryzyko ciężkich działań niepożądanych mitoksantronu u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) i musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia.

Płodność

Należy poinformować kobiety zdolne do zajścia w ciążę o zwiększonym ryzyku przemijającego lub przetrwałego zaniku krwawień miesiączkowych (patrz punkt 4.6).

Mutagenność i działanie rakotwórcze

Wykazano mutagenne działanie mitoksantronu w testach na bakteria oraz komórkach ssaków, jak również in vivo u szczurów. Wykazano rakotwórcze działanie substancji czynnej u zwierząt laboratoryjnych w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. W związku z tym mitoksantron może mieć działanie rakotwórcze u ludzi.

Zespół rozpadu guza nowotworowego

Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza podczas leczenia mitoksantronem. Należy monitorować stężenie kwasu moczowego, mocznika i elektrolitów.

Przebarwienie moczu i tkanek

Mitoksantron może powodować niebiesko-zielone zabarwienie moczu przez 24 godziny po podaniu, o czym należy poinformować pacjentów. Może też wystąpić niebieskawe przebarwienie twardówki, skóry i paznokci.

Mitoxantron Sandoz zawiera sód

Fiolka 10 mg/5 ml:

Ten produkt leczniczy zawiera 0,739 mmol (17,10 mg) sodu w fiolce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Fiolka 20 mg/10 ml:

Ten produkt leczniczy zawiera 1,478 mmol (34,14 mg) sodu w fiolce, co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Łączenie mitoksantronu z substancjami czynnymi o działaniu kardiotoksycznym (np. antracyklinami) zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce.

Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym mitoksantronu, jednocześnie z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiązało się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukaemia, AML) lub zespołu mielodysplastycznego (ang. Myelodysplastic Syndrome, MDS), patrz punkty 4.4 i 4.8.

Mitoksantron na skutek swojego mechanizmu działania powoduje supresję szpiku kostnego.

Jednoczesne stosowanie w chemioterapii z innym środkiem mielosupresyjnym, na przykład

w leczeniu raka piersi, może nasilić supresję szpiku kostnego.

Skojarzenie mitoksantronu z innymi środkami immunosupresyjnymi zwiększa ryzyko nadmiernego zahamowania układu odpornościowego i wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego.

Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np. przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z upośledzeniem odporności, spowodowanym na przykład przez leczenie mitoksantronem. W związku z tym podczas leczenia nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy. Zaleca się stosowane szczepionek zawierających żywe wirusy z ostrożnością po zakończeniu chemioterapii i nie wcześniej niż 3 miesiące od podania ostatniej dawki chemioterapii (patrz punkt 4.4).

Skojarzenie antagonistów witaminy K ze środkami cytotoksycznymi może zwiększyć ryzyko krwawień. W przypadku pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy lub wartość INR w momencie włączenia i odstawienia leczenia mitoksantronem, należy też je oznaczać częściej podczas leczenia skojarzonego. Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego w celu utrzymania pożądanego poziomu działania przeciwzakrzepowego.

W badaniach in vitro wykazano, że mitoksantron jest substratem białka transportującego BCRP.

Inhibitory nośnika BCRP (np. eltrombopag, gefitynib) mogą spowodować zwiększoną dostępność biologiczną mitoksantronu. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym dzieci z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową podawanie jednocześnie z cyklosporyną spowodowało 42% zmniejszenie klirensu mitoksantronu. Induktory BCRP mogą teoretycznie zmniejszyć ekspozycję na mitoksantron.

Mitoksantron i jego metabolity są wydalane z żółcią i moczem, jednakże nie wiadomo, czy szlaki jego metabolizmu lub wydalania ulegają nasyceniu, hamowaniu czy indukcji, ani czy mitoksantron i jego metabolity przenikają do krążenia jelitowo-wątrobowego (patrz punkt 5.2).

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Mitoksantron ma działanie genotoksyczne i uważany jest za potencjalny czynnik teratogenny dla człowieka. W związku z tym należy zalecić leczonym mężczyznom, aby nie dopuścili do spłodzenia dziecka i stosowali środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu.

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą zostać pouczone o konieczności unikania zajścia w ciążę, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki i stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 8 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania mitoksantronu u kobiet w ciąży.

Nie wykazano teratogennego działania mitoksantronu w badaniach na zwierzętach w dawkach mniejszych od poziomu ekspozycji osiąganego u ludzi, jednakże stwierdzono jego szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Mitoksantron jest uważany za potencjalnie teratogenny dla człowieka z uwagi na swój mechanizm działania oraz działanie na rozwój wykazane dla związków pokrewnych. Z tego względu przeciwwskazane jest stosowanie mitoksantronu w leczeniu SM u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). W przypadku stosowania w leczeniu innych wskazań nie należy podawać mitoksantronu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia matki wobec zagrożenia dla płodu. Jeżeli ten produkt leczniczy będzie stosowany podczas ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia mitoksantronem, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu i zapewnić poradę genetyczną.

Karmienie piersią

Mitoksantron przenika do mleka kobiecego i jest wykrywalny w nim przez okres do jednego miesiąca od podania ostatniej dawki. Z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych mitoksantronu u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) i musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia.

Mitoksantron wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu mitoksantronu może wystąpić splątanie i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

Nie ma znanej swoistej odtrutki na mitoksantron. Zgłoszono przypadki przypadkowego przedawkowania. Czterech pacjentów, którzy otrzymali dawkę 140 do 180 mg/m 2 pc. w jednym bolusie dożylnym zmarło z powodu ciężkiej leukopenii i zakażenia. W razie dłuższych okresów ciężkiej mielosupresji konieczne może być wspomaganie układu krwiotwórczego i leczenie przeciwdrobnoustrojowe.

Nie oceniano pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, jednakże mitoksantron silnie wiąże się z tkankami jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa otrzewnowa lub hemodializa mogła osłabić działanie lecznicze lub toksyczne.

W zależności od zastosowanego dawkowania i stanu fizycznego pacjenta może wystąpić toksyczne działanie wobec układu krwiotwórczego, przewodu pokarmowego, wątroby lub nerek. W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta. Należy wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące.

Mechanizm działania

Mitoksantron jest lekiem działającym na DNA, który wbudowuje się w łańcuch kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) za pośrednictwem wiązań wodorowych, powodując powstawanie wiązań krzyżowych i pękanie nici. Mitoksantron zakłóca także działanie kwasu rybonukleinowego (RNA) i jest silnym inhibitorem topoizomerazy II, enzymu odpowiedzialnego za rozplatanie i naprawę uszkodzonych nici DNA. Ma działanie komórkobójcze zarówno na proliferujące, jak i nieproliferujące hodowle komórek ludzkich, co wskazuje, że nie działa specyficznie na fazy cyklu komórkowego; jest aktywny wobec szybko proliferujących i wolnorosnących nowotworów. Mitoksantron blokuje cykl komórkowy w fazie G2, co prowadzi do wzrostu ilości komórkowego RNA i poliploidalności.

W badaniach in vitro wykazano, że mitoksantron hamuje proliferację limfocytów B, limfocytów T i makrofagów oraz upośledza prezentację antygenów, jak również uwalnianie interferonu gamma, czynnika martwicy nowotworu alfa i interleukiny-2.

Sodu chlorek

Sodu octan

Kwas octowy lodowaty

Sodu siarczan bezwodny

Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać mitoksantronu w tej samej infuzji z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka: 2 lata

Po pierwszym otwarciu fiolki koncentrat należy natychmiast rozcieńczyć.

Wykazano, że przygotowany do użycia produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze pokojowej oraz maksymalnie przez 3 dni w temperaturze 2°C-8°C.

Ze względu na czystość mikrobiologiczną rozcieńczony produkt leczniczy należy wykorzystać natychmiast. W przeciwnym razie za okres i warunki przechowywania roztworu do chwili podania pacjentowi odpowiedzialność ponosi użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, chyba że rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak szczególnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.