Myqorzo

MYQORZO 5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg afikamtenu.

MYQORZO 10 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg afikamtenu.

MYQORZO 15 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg afikamtenu.

MYQORZO 20 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg afikamtenu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

MYQORZO 5 mg tabletki powlekane

Fioletowa, okrągła tabletka z wytłoczonym napisem „5” po jednej stronie i „CK” po drugiej stronie.

Tabletka o średnicy około 4,84 mm.

MYQORZO 10 mg tabletki powlekane

Fioletowa, trójkątna tabletka z wytłoczonym napisem „10” po jednej stronie i „CK” po drugiej stronie.

Tabletka ma wymiary około 6,73 mm na 6,99 mm.

MYQORZO 15 mg tabletki powlekane

Fioletowa, pięciokątna tabletka z wytłoczonym napisem „15” po jednej stronie i „CK” po drugiej stronie. Tabletka ma wymiary około 7,33 mm na 7,37 mm.

MYQORZO 20 mg tabletki powlekane

Fioletowa, owalna tabletka z wytłoczonym napisem „20” po jednej stronie i „CK” po drugiej stronie.

Tabletka ma wymiary około 5,46 mm na 10,29 mm.

Produkt MYQORZO jest wskazany w leczeniu objawowej (klasa II-III klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]) kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu (obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM) u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z kardiomiopatią.

Przed rozpoczęciem leczenia należy echokardiograficznie ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia ani zwiększania dawki MYQORZO u pacjentów z LVEF < 55%. W fazie dostosowywania dawki należy regularnie przeprowadzać ocenę LVEF i gradientu w drodze odpływu lewej komory po próbie Valsalvy (Valsalva left ventricular outflow tract gradient, LVOT-G) w celu osiągnięcia odpowiedniego docelowego LVOT-G po próbie Valsalvy, utrzymując jednocześnie LVEF ≥ 50%.

Dawkowanie

Zakres dawek wynosi od 5 mg do 20 mg (5 mg, 10 mg, 15 mg lub 20 mg). Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg doustnie raz na dobę. U pacjentów z LVOT-G ≥ 100 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej wynoszącej 10 mg. Co 2 do 8 tygodni dawkę należy zwiększać o 5 mg do osiągnięcia dawki podtrzymującej lub maksymalnej 20 mg. Dawka podtrzymująca jest zindywidualizowana na podstawie LVEF pacjenta i LVOT-G. Zalecenia dotyczące dawkowania na podstawie kryteriów LVEF i LVOT-G przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1. Dostosowanie dawki afikamtenu

1 Dawkę należy zmniejszać w następujący sposób: z 20 mg do 15 mg; z 15 mg do 10 mg; z 10 mg do 5 mg

Badanie echokardiograficzne należy przeprowadzić w okresie 2 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, dostosowaniu dawki lub przerwaniu leczenia. Po przerwaniu leczenia, gdy wartość LVEF wynosi < 40%, leczenie należy wznowić od dawki obniżonej o 5 mg, gdy wartość LVEF ≥ 55%. Przy dawce 5 mg i LVEF < 50%, leczenie należy przerwać na 7 dni, i można je wznowić z dawką 5 mg, gdy LVEF ≥ 55% (patrz Tabela 1).

Po ustaleniu dawki podtrzymującej oceny LVEF i LVOT-G po próbie Valsalvy należy przeprowadzać co 6 miesięcy lub co 3 miesiące u pacjentów z wartością LVEF ≥ 50% do < 55%. Należy rozważyć monitorowanie LVEF i w razie potrzeby dostosować dawkę zgodnie z Tabelą 1 u pacjentów z chorobą wikłającą (np. ciężkim zakażeniem lub COVID-19), nową arytmią (np. nowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia) lub innymi schorzeniami, które mogą upośledzać funkcję skurczową. Nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się choroby wikłającej lub nowej arytmii.

Przerwanie stosowania afikamtenu może spowodować nawrót objawów HCM. Stopniowe zmniejszanie dawki może zmniejszyć częstość występowania nawrotów objawów po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawki z uwzględnieniem jednocześnie stosowanych produktów leczniczych

Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitoraówCYP2C9, które są również umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP2D6 lub CYP3A, np. więcej niż pojedyncza dawka flukonazolu lub silnych induktorów np. ryfampicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy unikać jednoczesnego stosowania afikamtenu z silnymi inhibitorami CYP2C9. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, dawkę afikamtenu należy zmniejszyć do 5 mg, a LVEF i LVOT‐G należy oceniać co 4 do 8 tygodni do momentu osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej afikamtenu w obecności inhibitora (patrz punkt 4.5).

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych terapii stabilną dawką słabego inhibitora CYP2C9, który jest również umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP2D6 lub CYP3A (np. worykonazolem, fluwoksaminą). Dawka podtrzymująca afikamtenu nie powinna przekraczać 15 mg.

U pacjentów, którzy rozpoczną przyjmowanie słabego inhibitora CYP2C9, który jest również umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP2D6 lub CYP3A, dawkę produktu leczniczego MYQORZO należy zmniejszyć do 5 mg, jeśli obecnie przyjmują oni dawkę 15 mg lub 20 mg. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów, jeśli pacjenci przyjmują obecnie produkt leczniczy MYQORZO w dawce 5 mg lub 10 mg. Dawka podtrzymująca afikamtenu nie powinna przekraczać 15 mg. Wartości LVEF i LVOT-G należy oceniać co 4 do 8 tygodni do momentu osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej afikamtenu w obecności inhibitora (patrz punkt 4.5).

W przypadku pacjentów, którzy zamierzają odstawić induktor CYP2C9 lub CYP3A (np. karbamazepinę), dawkę należy zmniejszyć (z 20 mg do 10 mg; z 15 mg do 5 mg; z 10 mg do 5 mg) zgodnie z Tabelą 2 (patrz również punkt 4.5). W przypadku pacjentów otrzymujących obecnie 5 mg, należy utrzymać dawkę 5 mg. LVEF i LVOT-G należy ocenić po przerwaniu leczenia induktorami.

Zaleca się przeprowadzenie oceny LVEF i LVOT-G i dostosowanie dawki zgodnie z Tabelą 1.

Tabela 2. Modyfikacja dawki afikamtenu z uwzględnieniem jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Jednocześnie Rozpoczęcie leczenia Rozpoczęcie Przerwanie stosowania stosowany produkt afikamtenem podczas stosowania produktu produktu leczniczego leczniczy stabilnego leczenia leczniczego podczas podczas stabilnego produktem leczniczym stabilnego leczenia leczenia afikamtenem afikamtenem Inhibitory

inhibitor CYP2D6 lub CYP3A (np. flukonazol, Jednoczesne stosowanie adagrazybu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi (szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego [eGFR] od 60 do 89 ml/min) do umiarkowanych (eGFR od 30 do 59 ml/min) zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki względem standardowego zalecanego schematu dawkowania i stopniowego zwiększania dawki. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano stosowania afikamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi (klasa A klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki względem standardowego zalecanego schematu dawkowania i stopniowego zwiększania dawki. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi (klasa C klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie badano stosowania afikamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności afikamtenu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletkę należy połykać w całości, popijając wodą. Nie wolno jej dzielić, kruszyć ani rozgryzać, ponieważ nie badano tych metod podawania leku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Umiarkowane inhibitory CYP2C9, które są również umiarkowanym do silnych inhibitorami CYP2D6 lub CYP32: np. adagrazyb i więcej niż jedna dawka flukonazowlu (patrz punkt 4.5).
• Silne induktory CYP3A4, które są również umiarkowanymi induktorami: ryfampicyna i dziurawiec zwyczajny (patrz punkt 4.5).

Dysfunkcja skurczowa definiowana jako LVEF < 50%

Afikamten zmniejsza kurczliwość serca i obniża wartość LVEF. U pacjentów przyjmujących inhibitory miozyny sercowej może wystąpić niewydolność serca wywołana dysfunkcją skurczową (patrz punkt 4.8).

Pacjenci, u których wystąpi ciężka choroba wikłająca (np. ciężkie zakażenie) lub zaburzenia rytmu serca (np. nowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków) mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia dysfunkcji skurczowej i niewydolności serca. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie w przypadku bezobjawowego obniżenia LVEF przy chorobach wikłających i zaburzeniach rytmu serca (patrz punkt 4.2).

Stan kliniczny pacjenta i LVEF należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie należy regularnie prowadzić oceny w jego trakcie, odpowiednio dostosowując dawkę. Nowe lub pogarszające się zaburzenia rytmu serca, duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, obrzęk nóg lub podwyższenie stężenia N-końcowego peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) mogą być objawami przedmiotowymi i podmiotowymi niewydolności serca i przy ich wystąpieniu również należy przeprowadzić ocenę czynności serca.

Niewydolność serca lub utrata odpowiedzi na leczenie z powodu interakcji

Afikamten jest metabolizowany przez enzymy CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A. Rozpoczęcie stosowania niektórych produktów leczniczych, które hamują wiele szlaków eliminacji afikamtenu zależnych od układu cytochromu P450 (np. flukonazol, worykonazol, fluwoksamina) i silnych inhibitorów CYP2C9 może prowadzić do zwiększenia stężenia afikamtenu we krwi i podnosić ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.5).

Odstawienie umiarkowanych do silnych induktorów CYP3A i umiarkowanych do silnych induktorów CYP2C9 może prowadzić do zwiększenia stężenia afikamtenu we krwi i podniesienia ryzyka niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej. Z drugiej strony rozpoczęcie stosowania niektórych produktów leczniczych, które indukują enzymy zależne od układu cytochromu P450 (np. ryfampicyna, umiarkowane lub silne induktory CYP3A lub CYP2C9) może prowadzić do zmniejszenia stężenia afikamtenu we krwi i potencjalnej utraty skuteczności (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia interakcji z lekami i poinformować lekarza o wszystkich towarzyszących produktach leczniczych stosowanych przed i w trakcie leczenia produktem leczniczym MYQORZO.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania afikamtenu u kobiet w ciąży, a badania przeprowadzone na zwierzętach nie zapewniają wystarczających danych dotyczących ryzyka dla matki lub zarodka i płodu u ludzi. Nie można wykluczyć uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.6 i 5.3).

Nawrót objawów HCM po przerwaniu leczenia

Przerwanie stosowania afikamtenu może spowodować nawrót objawów HCM. W badaniu SEQUOIA-HCM zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zgłaszano częściej w grupie przyjmującej afikamten w porównaniu z grupą przyjmującą placebo, z początkiem zdarzenia w okresie wypłukiwania (n=23 [16,2%] w porównaniu z n=9 [6,5%]), u 3 uczestników wystąpiły poważne zdarzenia pogorszenia HCM po zaprzestaniu podawania afikamtenu. Zaleca się dokładne monitorowanie podczas odstawiania leku. Stopniowe zmniejszanie dawki może zmniejszyć częstość występowania nawrotów objawów po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.2).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne

W przypadku rozpoczęcia leczenia produktami o ujemnym działaniu inotropowym, takim jak niedihydropirydynowe blokery kanału wapniowego lub dizopiramid, albo w przypadku zwiększenia dawki produktu leczniczego o ujemnym działaniu inotropowym u pacjentów otrzymujących afikamten, należy zapewnić ścisły nadzór medyczny i monitorować LVEF do momentu osiągnięcia stabilnej dawki i odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 4.2).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie afikamtenu

Afikamten jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP2D6 i CYP3A, przy minimalnym udziale CYP2C19. Jednoczesne podawanie niektórych produktów leczniczych hamujących wiele szlaków eliminacji afikamtenu zależnych od układu cytochromu P450, silnych inhibitorów CYP2C9 i umiarkowanych do silnych induktorów CYP2C9 lub CYP3A może wpływać na ekspozycję na afikamten (patrz Tabela 3).

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania

Jednoczesne podawanie afikamtenu z więcej niż jedną dawką flukonazolu i adagrazybem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Flukonazol (400 mg raz na dobę), który jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9, silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A), zwiększał AUC afikamenu o 278%. Oczekuje się, że adagrazyb, umiarkowany inhibitor CYP2C9, silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor CYP2D6, spowoduje porównywalne lub wyższe narażenie na afikamten niż flukonazol.

Jednoczesne podawanie afikamtenu z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami CYP3A i induktorami CYP2C9, takimi jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może spowodować zmniejszenie stężenia afikamtenu w osoczu prowadzące do utraty efektu terapeutycznego (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Zaleca się unikanie stosowania silnych inhibitorów CYP2C9 (np. sulfafenazol) (patrz punkt 4.2).

Inne interakcje

Interakcje afikamtenu z potencjalnymi produktami leczniczymi podawanymi w skojarzeniu wymieniono w Tabeli 3 poniżej (wzrost jest wskazany jako „↑”, spadek jako „↓”). Interakcje te oparte są na badaniach interakcji leków lub przewidywanych interakcjach farmakokinetycznych na podstawie parametrów fizjologicznych ze względu na spodziewaną wielkość interakcji.

Tabela 3. Interakcje między afikamtenem a innymi produktami leczniczymi Produkt leczniczy według Wpływ na poziomy Zalecenia dotyczące mechanizmu działania afikamtenu Średnia zmiana jednoczesnego podawania z procentowa AUC afikamtenem

stacjonarny afikamtenu zostanie osiągnięty 4 do 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia inhibitorem.

Wpływ afikamtenu na działanie innych produktów leczniczych

Nie oczekuje się, aby podawanie afikamtenu w skojarzeniu z wrażliwymi substratami enzymów CYP lub transporterów leków powodowało istotne klinicznie interakcje między lekami.

Afikamten zwiększał całkowitą ekspozycję na dabigatran o 26%, dlatego też afikamten nie jest klinicznie istotnym inhibitorem glikoproteiny P.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia.

Ciąża

Brak dowodów dotyczących stosowania afikamtenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Przed zastosowaniem w okresie ciąży konieczne jest przeprowadzenie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a produkt leczniczy MYQORZO nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania afikamtenu.

Biorąc pod uwagę sposób działania afikamtenu, nie można wykluczyć negatywnego wpływu na serce płodu. Jeśli kobieta jest leczona afikamtenem w okresie ciąży, zaleca się regularne wykonywanie badania echokardiograficznego płodu (np. co 2 tygodnie). W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek objawów zaburzeń czynności serca płodu należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie afikamtenu, biorąc również pod uwagę okres półtrwania afikamtenu u matki (około 3,3 dnia, patrz punkt 5.2). Monitorowanie kobiety powinno uwzględniać zmiany krążenia związane z ciążą.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy afikamten/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania afikamtenu/metabolitów do mleka zwierząt i nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu MYQORZO, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Afikamten wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podczas stosowania afikamtenu mogą wystąpić zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn w przypadku wystąpienia zawrotów głowy.

Najwyższą pojedynczą dawkę afikamtenu 75 mg podano 1 zdrowemu uczestnikowi i uzyskano wartość LVEF wynoszącą 35% po 1,5 godziny od podania dawki bez objawów, a po 4 godzinach nastąpił powrót do wartości LVEF na poziomie 52%. Leczenie przedawkowania polega na odstawieniu afikamtenu i zastosowaniu leczenia wspomagającego w celu utrzymania stabilności hemodynamicznej, w tym ścisłego monitorowania parametrów życiowych i LVEF oraz leczenia stanu klinicznego pacjenta. Przedawkowanie u ludzi może zagrażać życiu i prowadzić do rozwoju asystolii opornej na jakąkolwiek interwencję medyczną.

Mechanizm działania

Afikamten jest odwracalnym allosterycznym inhibitorem miozyny sercowej, który wiąże się bezpośrednio z domeną motoryczną miozyny sercowej i zapobiega wejściu przez nią w stan wywierania siły. Dane niekliniczne wskazują, że afikamten wykazuje selektywne działanie w stosunku do izoformy sercowej miozyny w porównaniu z szybką miozyną mięśni szkieletowych. W szczególności, afikamten hamował ATPazę miofibrylarną w sercu wołowym z około 5-krotnie większą siłą działania niż szybką ATPazę miofibrylarną w mięśniach szkieletowych królika. Ma on na celu zmniejszenie hiperkurczliwości sarkomeru w mięśniu sercowym, która ma fundamentalne znaczenie dla patofizjologii HCM. W konsekwencji zmniejszenie kurczliwości serca zmniejsza zwężenie LVOT u pacjentów z HCM.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460(i))

Mannitol (E 421)

Kroskarmeloza sodowa (E 468)

Hydroksypropyloceluloza (E 463)

Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka

Kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poliwinylowego (E 1209)

Talk (E 553b)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Glicerolu mono i dikaprylokapronian (E 471)

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Indygokarmin, lak glinowy (E 132)

Karmina (E 120)

Nie dotyczy.

30 miesięcy

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.