Neparvis

Neparvis 24 mg/ 26 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 24,3 mg sakubitrylu i 25,7 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu).

Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 48,6 mg sakubitrylu i 51,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu).

Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 97,2 mg sakubitrylu i 102,8 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Neparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach

Każda kapsułka zawiera cztery granulki, co odpowiada 6,1 mg sakubitrylu i 6,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu).

Neparvis 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach

Każda kapsułka zawiera dziesięć granulek, co odpowiada 15,18 mg sakubitrylu i 16,07 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane

Fioletowo-biała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „LZ” po drugiej stronie tabletki.

Przybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane

Bladożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „L1” po drugiej stronie tabletki.

Przybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane

Jasnoróżowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i napisem „L11” po drugiej stronie tabletki. Przybliżone wymiary tabletki to 15,1 mm x 6,0 mm.

Granulat w otwieranych kapsułkach (granulki w kapsułce) Granulat to okrągłe, obustronnie wypukłe granulki o barwie białej do żółtawej i średnicy około 2 mm.

Granulki znajdują się w kapsułce twardej, którą należy otworzyć przed podaniem.

Neparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach

Kapsułka składa się z białego wieczka oznaczonego czerwonym napisem „04” i przezroczystego korpusu oznaczonego czerwonym napisem „NVR”. Na korpusie i wieczku kapsułki wydrukowano strzałkę.

Neparvis 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach

Kapsułka składa się z żółtego wieczka oznaczonego czerwonym napisem „10” i przezroczystego korpusu oznaczonego czerwonym napisem „NVR”. Na korpusie i wieczku kapsułki wydrukowano strzałkę.

Niewydolność serca u dorosłych

Produkt leczniczy Neparvis jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (patrz punkt 5.1).

Niewydolność serca u dzieci i młodzieży

Produkt leczniczy Neparvis jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1).

Niewydolność serca u dzieci i młodzieży

Produkt leczniczy Neparvis jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Uwagi ogólne

Nie należy podawać produktu leczniczego Neparvis jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Neparvis przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE.

Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Neparvis ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2).

W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze.

Niewydolność serca u dorosłych

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Neparvis to jedna tabletka 49 mg/51 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem opisanych niżej sytuacji. Po 2-4 tygodniach dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli jednej tabletki 97 mg/103 mg podawanej dwa razy na dobę, w zależności od tolerancji pacjenta (patrz punkt 5.1).

Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] ≤95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe obniżenie dawki lub przerwanie podawania produktu leczniczego Neparvis (patrz punkt 4.4).

W badaniu PARADIGM-HF produkt leczniczy Neparvis był podawany w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca, zamiast inhibitora ACE lub innego ARB (patrz punkt 5.1).

Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się dawkę początkową 24 mg/ 26 mg dwa razy na dobę i powolne zwiększanie dawki (podwajanie dawki co 3-4 tygodnie) (patrz „Badanie TITRATION” w punkcie 5.1).

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP <100 mmHg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z SBP ≥100 do 110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg/26 mg dwa razy na dobę.

Niewydolność serca u dzieci

W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta.

Produkt leczniczy Neparvis tabletki powlekane nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest produkt leczniczy Neparvis w postaci granulatu.

Tabela 1 Zalecany schemat zwiększania dawki

• Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne populacje pacjentów).

#Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu.

U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc.

dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie.

Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym dwa razy na dobę.

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub z SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Neparvis (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku dawka leku powinna być dostosowana do stanu czynnościowego nerek.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z

ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Neparvis należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie.

Brak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Neparvis u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Neparvis w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Neparvis jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh).

Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Neparvis u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie.

Produkt leczniczy Neparvis jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Neparvis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 1. roku życia. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Neparvis może być podawany z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie zaleca się dzielenia lub rozkruszania tabletek.

Dawkowanie

Uwagi ogólne

Nie należy podawać produktu leczniczego Neparvis jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker,

ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Neparvis przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE.

Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Neparvis ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2).

W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze.

Niewydolność serca u dzieci

W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta.

Najmniejsza zalecana dawka wynosi 6 mg/6 mg. Dawki można zaokrąglać w górę lub w dół do najbliższej kombinacji całych kapsułek 6 mg/6 mg i (lub) 15 mg/16 mg. Zaokrąglając dawkę w górę lub w dół w fazie stopniowego zwiększania dawki należy uwzględnić postępujące zwiększanie dawki aż do osiągnięcia dawki docelowej.

U pacjentów o masie ciała ponad 40 kg można zastosować produkt leczniczy Neparvis tabletki powlekane.

Tabela 1 Zalecany schemat zwiększania dawki

• Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne populacje pacjentów).

#Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu.

U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc.

dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie.

Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym dwa razy na dobę.

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub ze skurczowym ciśnieniem krwi (SBP) <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Neparvis (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Neparvis należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie.

Brak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Neparvis u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Neparvis w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Neparvis jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh).

Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Neparvis u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2- 4 tygodnie.

Produkt leczniczy Neparvis jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Neparvis u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Neparvis w postaci granulatu podaje się przez otwarcie kapsułki i rozsypanie jej zawartości na niewielkiej ilości miękkiego pokarmu (o objętości 1 do 2 łyżeczek). Pokarm z granulkami należy natychmiast spożyć. Aby przyjąć wymaganą dawkę pacjenci mogą otrzymać zawartość kapsułki 6 mg/6 mg (z białym wieczkiem) lub 15 mg/16 mg (z żółtym wieczkiem) lub obu kapsułek (patrz punkt 6.6). Kapsułki nie wolno połykać. Po przyjęciu granulatu pustą kapsułkę należy wyrzucić i nie należy jej połykać.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Neparvis nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE.

• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt 4.4).
• Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4).
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2).

Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE.

Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

• Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3 i 4.5).
• Produkt leczniczy Neparvis zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Niedociśnienie

Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie ≥100 mmHg. u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia.

Zaburzenia czynności nerek

Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). Brak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.

Pogorszenie czynności nerek

Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek.

Hiperkaliemia

Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy.

Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe.

Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów. Sakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3).

Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w tym walsartanem, notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej

Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek.

Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA)

Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji.

Peptyd natriuretyczny typu B (BNP)

BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia psychiczne

Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE.

Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu+walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

• Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3 i 4.5).
• Produkt leczniczy Neparvis zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Niedociśnienie

Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie ≥100 mmHg u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia.

Zaburzenia czynności nerek

Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek.

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). Brak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.

Pogorszenie czynności nerek

Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek.

Hiperkaliemia

Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy.

Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe.

Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów. Sakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3).

Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w tym walsartanem, notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból

brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej

Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek.

Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA)

Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji.

Peptyd natriuretyczny typu B (BNP)

BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia psychiczne

Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania

Inhibitory ACE

Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Aliskiren

Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane

Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4).

Interakcje wymagające środków ostrożności

Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny

Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Neparvis może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny.

Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Neparvis nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji.

Inhibitory PDE5, w tym syldenafil

Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem.

Potas

Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. spironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2)

U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4).

Lit

Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć.

Furosemid

Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%.

O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem.

Azotany, np. nitrogliceryna

Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki.

Transportery OATP i MRP2

Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. Należy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi.

Metformina

Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C max , jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów.

Brak istotnych interakcji

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu.

Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania

Inhibitory ACE

Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Aliskiren

Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane

Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4).

Interakcje wymagające środków ostrożności

Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny

Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Neparvis może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny.

Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Neparvis nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji.

Inhibitory PDE5, w tym syldenafil

Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem.

Potas

Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. spironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2)

U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4).

Lit

Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć.

Furosemid

Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%.

O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem.

Azotany, np. nitrogliceryna

Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki.

Transportery OATP i MRP2

Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. Należy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi.

Metformina

Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C max , jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów.

Brak istotnych interakcji

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu.

Ciąża

Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Walsartan

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. Wiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię).

W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3).

Sakubitryl

Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Sakubitryl/walsartan

Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu/walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl/walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Ograniczone dane pokazują, że sakubitryl i jego aktywny metabolit LBQ657 przenikają do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach powodując, że względna dawka u niemowląt wynosi 0,01% w przypadku sakubitrylu i 0,46% w przypadku aktywnego metabolitu LBQ657 po podaniu dawki 24 mg/26 mg sakubitrylu/walsartanu dwa razy na dobę kobietom karmiącym piersią. W tych samych danych stężenie walsartanu było poniżej granicy wykrywalności. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu sakubitrylu/walsartanu na organizm noworodków/dzieci. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Neparvis u kobiet karmiącychpiersią.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sakubitryl/walsartan przenika do mleka ludzkiego. Składniki produktu leczniczego Neparvis, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Neparvis podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania sakubitrylu/walsartanu dla matki.

Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia.

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu oraz dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane.

Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu/walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe.

Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami (patrz punkt 5.2).

Mechanizm działania

Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan.

Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. Działanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu.

Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona

Krospowidon, typ A

Magnezu stearynian

Talk

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka

Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane

Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol (4000)

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane

Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol (4000)

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane

Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol (4000)

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Rdzeń granulki

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Talk

Otoczka

Kopolimer metakrylanu butylu zasadowy

Talk

Kwas stearynowy

Sodu laurylosiarczan

Składniki kapsułki

Neparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Neparvis 5 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek, żółty (E172)

Tusz do nadruku

Szelak

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek, czerwony (E172)

Roztwór amoniaku (stężony)

Potasu wodorotlenek

Nie dotyczy.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.