NEXPOVIO

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg selineksoru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Niebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana (o grubości 4 mm i średnicy 7 mm) z wytłoczonym po jednej stronie kodem „K20”.

NEXPOVIO jest wskazany do stosowania:

• w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których zastosowano co najmniej jeden poprzedni rodzaj leczenia;
• w skojarzeniu z deksametazonem w leczeniu szpiczaka mnogiego u dorosłych, u których wcześniej zastosowano co najmniej cztery metody leczenia i u których choroba okazała się oporna na leczenie co najmniej dwoma inhibitorami proteasomu, dwoma środkami immunomodulującymi oraz przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD38 i którzy wykazywali progresję choroby na ostatniej terapii.

Leczenie powinno być wdrażane i monitorowane pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Dawkowanie

Selineksor w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (SVd)

Zalecane dawki selineksoru, bortezomibu i deksametazonu w oparciu o 35-dniowy cykl są następujące:

• Selineksor 100 mg przyjmowany doustnie raz w tygodniu w Dniu 1 każdego tygodnia. Dawka selineksoru nie powinna przekraczać 70 mg/m 2 w jednej dawce.
• Bortezomib 1,3 mg/m 2 podawany podskórnie raz w tygodniu w Dniu 1 każdego tygodnia przez 4 tygodnie, po których następuje 1 tydzień przerwy.
• Deksametazon 20 mg przyjmowany doustnie dwa razy w tygodniu w Dniu 1 i 2 każdego tygodnia.

Leczenie selineksorem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Selineksor w skojarzeniu z deksametazonem (Sd)

Zalecane dawki początkowe selineksoru i deksametazonu to:

• Selineksor 80 mg przyjmowany doustnie w dniach 1 i 3 każdego tygodnia.
• Deksametazon 20 mg przyjmowany doustnie w dniach 1 i 3 każdego tygodnia razem z selineksorem.

Leczenie selineksorem w skojarzeniu z deksametazonem należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Informacje na temat dawkowania produktów leczniczych podawanych z lekiem NEXPOVIO można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL) dotyczących tych produktów leczniczych.

Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki

W przypadku pominięcia lub opóźnienia dawki selineksoru lub wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki selineksoru nie należy przyjmować powtórnej dawki. Kolejną dawkę pacjent powinien przyjąć w kolejnym wyznaczonym dniu.

Modyfikacje dawki

Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego NEXPOVIO w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 1 i Tabeli 2.

Informacje na temat modyfikacji dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem NEXPOVIO można znaleźć w odpowiednich ChPL.

Tabela 1: Wstępnie określone etapy modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Odstawienie*

• Jeśli objawy nie ustąpią, produkt leczniczy należy odstawić

Tabela 2: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

a. Wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) w wersji 4.03.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki selineksoru (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki selineksoru (patrz punkt 5.2). Nie ma danych u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub poddawanych hemodializie, które wspierają zalecenia dotyczące dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki selineksoru (bilirubina całkowita (ang. total bilirubin, TB) ≤1 × górna granica normy (GGN) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) >1 × GGN lub TB >1 do 1,5 × GGN i dowolna wartość AST) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (TB >1,5 do 3 × GGN i dowolna wartość AST). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (TB >3 × GGN i dowolna wartość AST) należy zmniejszyć początkową dawkę selineksoru zgodnie z Tabelą 3 (patrz punkt 5.2).

Kolejne dawki można zwiększać lub zmniejszać w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji.

Tabela 3: Zalecenia dotyczące dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

NCI-ODWG = Grupa robocza ds. dysfunkcji narządów Narodowego Instytutu Raka (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group)

AST = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy

Zalecenia dotyczące dawkowania odnoszą się do dawki początkowej. Kolejne dawki można zwiększać lub zmniejszać w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego NEXPOVIO u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2).

Produktu leczniczego NEXPOVIO nie stosowano w wystarczającym zakresie w leczeniu szpiczaka mnogiego u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Produkt leczniczy NEXPOVIO jest przeznaczony do podania doustnego.

Produkt leczniczy NEXPOVIO w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (SVd) należy przyjmować doustnie raz na tydzień mniej więcej o tej samej porze w dniu 1 każdego tygodnia.

Produkt leczniczy NEXPOVIO w skojarzeniu z deksametazonem (Sd) należy przyjmować w dniach 1 i 3 każdego tygodnia mniej więcej o tej samej porze.

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Tabletek nie należy rozkruszać, rozgryzać, łamać ani dzielić, aby uniknąć ryzyka podrażnienia skóry przez substancję czynną. Produkt leczniczy można przyjmować w trakcie posiłku lub niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

W przypadku produktów leczniczych podawanych w skojarzeniu z selineksorem należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) tych produktów przed rozpoczęciem leczenia, w tym specjalnymi ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącymi stosowania i zalecanych leków towarzyszących.

Zalecane leki towarzyszące

Pacjentom należy zalecić konieczności przyjmowania odpowiedniej ilości płynów i spożywania odpowiedniej ilości kalorii przez cały czas trwania leczenia. U pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy rozważyć nawadnianie dożylne.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym NEXPOVIO należy wdrożyć towarzyszące leczenie profilaktyczne antagonistą 5-HT3 lub innymi lekami przeciwwymiotnymi (patrz punkt 4.8).

Parametry hematologiczne

U pacjentów należy wykonać badanie morfologiczne krwi w punkcie początkowym, a następnie powtarzać je w trakcie leczenia i w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. Przez pierwsze dwa miesiące leczenia monitorowanie powinno być częstsze.

Małopłytkowość

Często zgłaszano u pacjentów otrzymujących selineksor zdarzenia małopłytkowe (małopłytkowość i spadek liczby płytek krwi), które mogą mieć ciężki przebieg (stopień 3/4). Małopłytkowość stopnia 3/4 może czasami prowadzić do istotnego klinicznie krwawienia, a w rzadkich przypadkach do potencjalnie śmiertelnego krwotoku (patrz punkt 4.8).

W przypadku wystąpienia małopłytkowości można przerwać podawanie produktu leczniczego lub zmodyfikować dawkę, zastosować transfuzję płytek krwi lub inne leczenie według wskazań klinicznych. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia i bezzwłocznie poddawać ocenie. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki można znaleźć w Tabeli 1 i Tabeli 2 w punkcie 4.2.

Neutropenia

Podczas stosowania selineksoru zgłaszano neutropenię, w tym ciężką neutropenię (stopień 3/4).

W kilku przypadkach u pacjentów z neutropenią stopnia 3/4 wystąpiły zakażenia współwystępujące (patrz punkt 4.8).

Pacjentów z neutropenią należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia i bezzwłocznie poddawać ocenie. W przypadku wystąpienia neutropenii można przerwać podawanie produktu leczniczego, zmodyfikować dawkę lub zastosować czynniki stymulujące tworzenie kolonii według wskazań klinicznych. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki można znaleźć w Tabeli 1 i Tabeli 2 w punkcie 4.2.

Toksyczność dotycząca układu pokarmowego

Nudności, wymioty i biegunka, które czasami mogą mieć ciężki przebieg i wymagać zastosowania przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia selineksorem należy wdrożyć profilaktykę antagonistami 5HT3 lub innymi lekami przeciwwymiotnymi. Pacjentom obarczonym ryzykiem należy podawać płyny z elektrolitami, aby zapobiec odwodnieniu.

Nudności lub wymioty można leczyć przy zastosowaniu przerwania, modyfikacji dawki, i (lub) rozpoczęcie podawania innych przeciwwymiotnych produktów leczniczych zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia biegunki można przerwać, zmodyfikować dawkę i (lub) podać leki przeciwbiegunkowe. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki można znaleźć w Tabeli 1 i Tabeli 2 w punkcie 4.2.

Utrata masy ciała i jadłowstręt

Selineksor może powodować utratę masy ciała i jadłowstręt. Należy skontrolować masę ciała, stan odżywienia i objętość pacjenta w punkcie początkowym, następnie powtarzać kontrole w trakcie leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przez pierwsze dwa miesiące leczenia monitorowanie powinno być częstsze. U pacjentów, u których wystąpi lub zaostrzy się spadek apetytu i utrata masy ciała, może być konieczna modyfikacja dawki, zastosowanie środków pobudzających apetyt lub konsultacja dietetyczna. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki można znaleźć w Tabeli 1 i Tabeli 2 w punkcie 4.2.

Stan splątania i zawroty głowy

Selineksor może powodować stan splątania i zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, by unikali sytuacji, w których zawroty głowy lub stan splątania mogą stanowić zagrożenie, oraz nie przyjmowali innych produktów leczniczych mogących powodować stan splątania i zawroty głowy bez wcześniejszej konsultacji lekarskiej. Pacjentów należy poinformować, że do momentu ustąpienia objawów nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn (patrz punkt 4.7).

Hiponatremia

Selineksor może powodować hiponatremię. Należy skontrolować stężenie sodu we krwi pacjenta w punkcie początkowym, następnie powtarzać kontrole w trakcie leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przez pierwsze dwa miesiące leczenia monitorowanie powinno być częstsze. Prawidłowe stężenia sodu przy współistniejącej hiperglikemii (stężenie glukozy w surowicy >150 mg/dL) i wysokie stężenia paraprotein w surowicy. Hiponatremię należy leczyć zgodnie z wytycznymi medycznymi (dożylne podanie roztworu chlorku sodu lub zastosowanie tabletek zawierających sól), w tym poprzez modyfikację diety. Może okazać się konieczne przerwanie podawania selineksoru lub modyfikacja dawki. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki można znaleźć w Tabeli 1 i Tabeli 2 w punkcie 4.2.

Zaćma

Selineksor może powodować wystąpienie zaćmy lub pogorszenie jej stanu (patrz punkt 4.8).

W uzasadnionych klinicznie przypadkach można przeprowadzić badanie okulistyczne. Zaćmę należy leczyć zgodnie z wytycznymi medycznymi, w tym operacyjnie, jeśli jest to uzasadnione.

Zespół rozpadu guza

U pacjentów przyjmujących selineksor zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS). Pacjentów obarczonych dużym ryzykiem zespołu rozpadu guza należy ściśle monitorować. W przypadku wystąpienia zespołu rozpadu guza należy bezzwłocznie wdrożyć leczenie zgodnie z wytycznymi instytucji.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że powinny unikać zajścia w ciążę lub powstrzymać się od stosunków płciowych w trakcie leczenia selineksorem i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selineksoru.

Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyznzdolnych do reprodukcji również należy poinformować, że powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji lub powstrzymać się od stosunków płciowych, aby zapobiec zajściu partnerki w ciążę w trakcie leczenia selineksorem i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selineksoru (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę 20 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce selineksoru podczas jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A4 i z induktorem UGT, karbamazepiną (dawka karbamazepiny do 300 mg dwa razy na dobę).

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce selineksoru podczas jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4, klarytromycyną (500 mg doustnie dwa razy na dobę przez 7 dni).

Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic pod względem farmakokinetyki selineksoru w przypadku podawania w skojarzeniu z paracetamolem w dawce do 1 000 mg na dobę.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że powinny unikać zajścia w ciążę lub powstrzymać się od stosunków płciowych w trakcie leczenia selineksorem i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selineksoru. U kobiet zdolnych do posiadania potomstwa zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia selineksorem.

Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn zdolnych do reprodukcji również należy poinformować, że powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji lub powstrzymać się od stosunków płciowych, aby zapobiec zajściu partnerki w ciążę w trakcie leczenia selineksorem i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selineksoru.

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania selineksoru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że selineksor może powodować uszkodzenia płodu (patrz punkt 5.3). Selineksor nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia selineksorem, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy, a pacjentkę poddać ocenie pod kątem możliwego ryzyka dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy selineksor lub jego metabolity są wydalane z ludzkim mlekiem. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na okres leczenia selineksorem i co najmniej jednego tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki.

Selineksor może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Selineksor może powodować zmęczenie, stan splątania i zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, by unikali sytuacji, w których zawroty głowy lub stan splątania mogą stanowić zagrożenie, oraz nie przyjmowali innych produktów leczniczych mogących powodować stan splątania i zawroty głowy bez wcześniejszej konsultacji lekarskiej. Pacjentów należy poinformować, że nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli wystąpi u nich którykolwiek z tych objawów.

Co do zasady przedawkowanie wiązało się z występowaniem podobnych skutków ubocznych, jak te zgłaszane przy podawaniu standardowych dawek, przy czym zwykle ustępowały one w ciągu tygodnia.

Objawy

Możliwe ostre objawy podmiotowe obejmują nudności, wymioty, biegunkę, odwodnienie i splątanie.

Możliwe objawy przedmiotowe to obniżone stężenie sodu, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych i obniżone wartości parametrów w badaniu morfologicznym. Pacjentów należy ściśle monitorować i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające. Dotychczas nie zgłoszono żadnych przypadków zgonów spowodowanych przedawkowaniem.

Postępowanie

W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych, a w razie ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

Mechanizm działania

Selineksor jest odwracalnym, selektywnym inhibitorem eksportu jądrowego (SINE), który w sposób swoisty blokuje eksportynę 1 (XPO1). XPO1 jest głównym mediatorem eksportu jądrowego wielu białek cargo, w tym białek będących supresorami guza (ang. tumour suppressor protein, TSP), regulatorów wzrostu oraz mRNA białek sprzyjających wzrostowi nowotworu (onkogennych).

Zahamowanie XPO1 przez selineksor prowadzi do znaczącej kumulacji TSP w jądrze, zatrzymania cyklu komórkowego, obniżenia ilości niektórych onkobiałek, takich jak c-Myc i cyklina D1 oraz apoptozy komórek nowotworowych. Skojarzenie selineksoru i deksametazonu i (lub) bortezomibu wykazywało synergiczny cytotoksyczny wpływ na szpiczaka mnogiego in vitro oraz zwiększoną aktywność przeciwnowotworową u mysich modeli heteroprzeszczepu szpiczaka mnogiego in vivo, w tym tych opornych na inhibitory proteasomu.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (pH-101) (E 460i)

Kroskarmeloza sodowa (E 468)

Powidon K30 (E 1201)

Krzemionka koloidalna (E 551)

Magnezu stearynian (E 470b)

Celuloza mikrokrystaliczna (pH-102) (E 460i)

Sodu laurylosiarczan (E 514i)

Otoczka tabletki

Talk (E553b)

Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany (E 1203)

Glicerolu monostearynian (E 471)

Polisorbat 80 (E 433)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol (E 1521)

Indygotyny lak glinowy (E 132)

Błękitu brylantowego FCF lak glinowy (E 133)

Nie dotyczy.

5 lat.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.