NovoEight

NovoEight 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 250 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

Po rekonstytucji produkt NovoEight zawiera około 62,5 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

NovoEight 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 500 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

Po rekonstytucji produkt NovoEight zawiera około 125 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

NovoEight 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 1000 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

Po rekonstytucji produkt NovoEight zawiera około 250 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

NovoEight 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 1500 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

Po rekonstytucji produkt NovoEight zawiera około 375 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

NovoEight 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 2000 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

Po rekonstytucji produkt NovoEight zawiera około 500 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

NovoEight 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 3000 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

Po rekonstytucji produkt NovoEight zawiera około 750 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), turoktokogu alfa.

Aktywność (j.m.) jest oznaczana metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską (Ph. Eur).

Swoista aktywność produktu NovoEight wynosi około 8300 j.m./mg białka.

Turoktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA)) jest oczyszczonym białkiem zawierającym 1445 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej 166 kDa. Jest otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. CHO) i przygotowywany bez dodatku jakichkolwiek białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórek, oczyszczania czy tworzenia produktu końcowego.

Turoktokog alfa jest rekombinowanym ludzkim czynnikiem krzepnięcia VIII ze skróconą domeną B (która składa się z 21 aminokwasów domeny B naturalnego czynnika VIII), bez jakichkolwiek innych modyfikacji sekwencji aminokwasowej.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka z produktem leczniczym po rekonstytucji zawiera 30,5 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Biały lub lekko żółty proszek, lub sypka masa.

Przejrzysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań.

Leczenie i profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII).

Produkt NovoEight może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii.

Monitorowanie leczenia

W trakcie leczenia zalecane jest oznaczanie aktywności czynnika VIII w celu określenia właściwej dawki i częstotliwości powtarzania wstrzyknięć. Odpowiedź na leczenie czynnikiem VIII może być różna u poszczególnych pacjentów w związku z różnymi okresami półtrwania produktu leczniczego i różnym stopniem odzysku przyrostowego. Dawka ustalona w oparciu o masę ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą.W badaniu farmakokinetycznym po podaniu pojedynczej dawki u pacjentów dorosłych, maksymalna ekspozycja (C max ) i całkowita ekspozycja (AUC) zwiększały się wraz ze wzrostem wskaźnika masy ciała (BMI), co wskazuje, że może być konieczne dostosowywanie dawki. Zwiększenie dawki może być konieczne u pacjentów z niedowagą (BMI <18,5 kg/m 2 ), a zmniejszenie dawki - u pacjentów otyłych (BMI ≥30 kg/m 2 ), ale nie ma wystarczających danych, aby wydać określone zalecenia, patrz punkt 5.2.

Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego za pomocą odpowiednich testów (oznaczanie aktywności czynnika VIII w osoczu).

W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do oznaczania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, na wyniki aktywności czynnika VIII może w dużym stopniu wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT, jak i stosowany w teście wzorzec odniesienia. Mogą również wystąpić znaczące

rozbieżności między wynikami uzyskanymi w jednostopniowym teście krzepnięcia opartym na aPTT a metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Ma to znaczenie szczególnie w przypadku zmiany laboratorium i (lub) stosowanego w teście odczynnika.

Dawkowanie

Dawka produktu i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta.

Ilość podawanego czynnika VIII wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla preparatów czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest w postaci procentowej (w odniesieniu do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do Wzorca Międzynarodowego dla czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII zawartej w jednym ml prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparte jest na obserwacji, z której wynika, że podanie 1 jednostki międzynarodowej (j.m.) czynnika VIII na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl. Potrzebną dawkę czynnika VIII ustala się za pomocą następującego wzoru:

wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl).

Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosowywać indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną leczenia.

W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień aktywność czynnika VIII w osoczu nie powinna zmniejszyć się poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela zawiera informacje, które mogą być przydatne w ustalaniu właściwych dawek w leczeniu pacjentów z krwawieniami i poddawanych zabiegom chirurgicznym.

Tabela 1 Wskazówki dotyczące ustalania dawek w leczeniu pacjentów z krwawieniami i poddawanych zabiegom chirurgicznym

Nasilenie krwawienia/ Rodzaj Wymagana aktywność Częstotliwość dawkowania czynnika VIII (%) (godziny)/Czas trwania leczenia zabiegu chirurgicznego

(j.m./dl) (dni) Krwawienie

Wczesne krwawienie do stawów, Powtarzać co 12 do 24 godzin 20–40

mięśni lub z jamy ustnej przez co najmniej 1 dzień do momentu ustąpienia krwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie rany.

Bardziej nasilone krwawienie do Powtarzać wlew co 12–24 godziny 30–60

stawów, mięśni lub krwiak przez 3–4 dni lub dłużej, do momentu ustąpienia bólu i powrotu sprawności.

Krwawienia zagrażające życiu 60–100 Powtarzać wlew co 8 do 24 godzin do momentu ustąpienia zagrożenia.

Zabiegi chirurgiczne

Nasilenie krwawienia/ Rodzaj Wymagana aktywność Częstotliwość dawkowania czynnika VIII (%) (godziny)/Czas trwania leczenia zabiegu chirurgicznego

(j.m./dl) (dni) Małe zabiegi chirurgiczne, Co 24 godziny przez co najmniej 30–60 włączając ekstrakcję zęba 1 dzień, do momentu zagojenia rany.

Profilaktyka

W przypadku długotrwałej profilaktyki krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A zazwyczaj stosowane dawki produktu wynoszą 20–40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała co drugi dzień lub 20–50 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała 3 razy w tygodniu. U dorosłych i młodzieży (> 12 lat) produkt można podawać rzadziej (40-60 j.m./kg co trzeci dzień lub dwa razy w tygodniu).

W niektórych przypadkach, zwłaszcza u pacjentów w młodszym wieku, konieczne może być skrócenie odstępów między dawkami lub zastosowanie większych dawek.

Zabiegi chirurgiczne

Doświadczenie w stosowaniu podczas zabiegów chirurgicznych u dzieci i młodzieży jest ograniczone.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma doświadczenia w stosowaniu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Dzieci i młodzież

W przypadku długotrwałej profilaktyki krwawień u pacjentów w wieku poniżej 12 lat zaleca się dawki 25–50 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała co drugi dzień lub 25–60 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała 3 razy w tygodniu. Zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży po ukończeniu 12 lat są takie same jak dla dorosłych.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Zalecana szybkość wlewu dożylnego produktu NovoEight wynosi 1–2 ml/min. Szybkość wlewu powinna być ustalona w taki sposób, aby zapewnić pacjentowi komfort stosowania.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stwierdzona reakcja alergiczna na białka chomika.

Identyfikowalność

W celu zapewnienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie

zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje nadwrażliwości

Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na produkt NovoEight. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika, które u nielicznych pacjentów mogą powodować reakcje alergiczne.

W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja.

W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Wytworzenie inhibitora

Znanym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię A jest tworzenie się przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitorów). Inhibitorami, oznaczanymi ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) na ml osocza przy zastosowaniu zmodyfikowanego testu Bethesda, są zazwyczaj immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko domenom decydującym o aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest największe w trakcie pierwszych 50 dni ekspozycji. Ryzyko to utrzymuje się przez całe życie, jednak występuje niezbyt często.

Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora zależy od miana inhibitora, przy czym inhibitory, które występują w niskim mianie, stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory w wysokim mianie.

Zasadniczo wszyscy pacjenci leczeni preparatami czynnika krzepnięcia VIII powinni być dokładnie monitorowani, przez odpowiednią obserwację kliniczną i badania laboratoryjne z uwagi na możliwość pojawiania się inhibitorów. W przypadku nieosiągnięcia oczekiwanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub nieuzyskania zatrzymania krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki należy wykonać badania na obecność inhibitora czynnika VIII. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora leczenie czynnikiem VIII może nie być skuteczne i należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Takimi pacjentami powinien zajmować się lekarz z doświadczeniem w opiece nad chorymi na hemofilię powikłaną inhibitorem czynnika VIII.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększać to ryzyko.

Powikłania związane z cewnikiem żylnym

Jeżeli wymagany jest centralny cewnik żylny (CVAD), należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu założenia cewnika.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu produktu NovoEight zapisywać nazwę i numer serii produktu, aby w razie potrzeby móc ustalić serię produktu leczniczego stosowanego u danego pacjenta.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci i młodzieży.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Każda fiolka z produktem leczniczym po rekonstytucji zawiera 30,5 mg sodu, co stanowi równowartość 1,5% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia dla osoby dorosłej, wynoszącego 2 g sodu.

Nie zgłoszono żadnych interakcji między produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) a innymi produktami leczniczymi.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu produktu NovoEight na reprodukcję. Brak danych dotyczących stosowania czynnika VIII u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią w związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet. Z tego względu czynnik VIII może być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie laktacji wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu produktu NovoEight na reprodukcję. Brak danych dotyczących stosowania czynnika VIII u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią w związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet. Z tego względu czynnik VIII może być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie laktacji wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań.

Produkt NovoEight nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie zgłoszono objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

Mechanizm działania

NovoEight zawiera turoktokog alfa, ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA), ze skróconą domeną B.

Ta glikoproteina ma budowę taką samą jak ludzki czynnik VIII po aktywacji, a jej modyfikacje potranslacyjne są podobne do występujących w cząsteczce osoczopochodnej. Stwierdzono, że w cząsteczce turoktokogu alfa występuje całkowite przyłączenie grup siarczanowych do reszty tyrozynowej obecnej w Tyr1680 (naturalna pełnołańcuchowa), która ma istotne znaczenie dla wiązania czynnika von Willebranda. Po podaniu leku choremu na hemofilię, czynnik VIII wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda krążącym we krwi pacjenta. Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) pełniących różne funkcje fizjologiczne. Aktywowany czynnik VIII pełni rolę kofaktora aktywowanego czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X do aktywowanego czynnika X.

Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu. Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżona aktywność czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do nasilonych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych.

Krwawienia mogą pojawiać się samoistnie lub w wyniku urazów po wypadkach lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne pozwala na zwiększenie aktywności czynnika VIII w osoczu, wskutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i zmniejszenia skłonności do krwawień.

Należy zauważyć, że wartość rocznego wskaźnika krwawień (ABR) nie może być porównywana między różnymi koncentratami czynników krzepnięcia ani między różnymi badaniami klinicznymi.

Proszek:

Sodu chlorek

L-histydyna

Sacharoza

Polisorbat 80

L-metionina

Wapnia chlorek dwuwodny

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas solny (do ustalenia pH)

Rozpuszczalnik:

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Przed otwarciem fiolki

30 miesięcy, jeśli produkt jest przechowywany w lodówce (2°C – 8°C).

W okresie ważności produkt może być przechowywany:

w temperaturze pokojowej (≤ 30°C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 9 miesięcy

lub

powyżej temperatury pokojowej (30°C do 40°C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż

3 miesiące.

Po wyjęciu produktu z lodówki, nie należy go do niej ponownie wkładać.

Należy wpisać datę rozpoczęcia przechowywania leku oraz temperaturę przechowywania na opakowaniu zewnętrznym produktu.

Po rekonstytucji:

Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez:

24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C;

4 godziny w temperaturze 30°C, dla produktu, który był przechowywany jednorazowo przez

okres nie dłuższy niż 9 miesięcy w temperaturze pokojowej (≤ 30°C);

4 godziny w temperaturze poniżej 40°C, dla produktu, który był przechowywany jednorazowo

przez okres nie dłuższy niż 3 miesięce powyżej temperatury pokojowej (30°C do 40°C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po rozpuszczeniu.

Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik odpowiada za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem. Czas ten nie powinien przekroczyć wartości podanych powyżej, jeżeli roztwór został przygotowany w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych.

Wszelkie niezużyte pozostałości produktu po rekonstytucji, przechowywanego w temperaturze pokojowej (≤ 30°C) lub w temperaturze poniżej 40°C przez dłużej niż 4 godziny należy wyrzucić.

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

W celu ochrony przed światłem fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej (≤ 30°C) lub w temperaturze poniżej 40°C oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.