Ojemda

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg toworafenibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Jedna butelka produktu leczniczego Ojemda zawiera 300 mg toworafenibu. Po rekonstytucji jedna butelka zawiesiny doustnej zawiera 12 ml o stężeniu toworafenibu 25 mg/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Pomarańczowe, owalne tabletki powlekane (o długości 16 mm i szerokości 9 mm) z wytłoczonym napisem „100” po jednej stronie i „D101” po przeciwnej stronie.

Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej

Proszek o barwie białej lub zbliżonej do białej.

Produkt leczniczy Ojemda jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych z glejakiem wieku dziecięcego o niskim stopniu złośliwości (ang. low-grade glioma, LGG) z fuzją lub rearanżacją genu BRAF bądź z mutacją BRAF V600, u których doszło do progresji choroby po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej (w celu uzyskania informacji na temat doboru pacjentów na podstawie biomarkerów, patrz punkt 4.2) .

Leczenie toworafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dobór pacjentów

Przed rozpoczęciem przyjmowania toworafenibu u pacjentów konieczne jest potwierdzenie obecności fuzji lub rearanżacji genu BRAF bądź mutacji BRAF V600 z wykorzystaniem wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE, którego przeznaczenie odpowiada temu zastosowaniu. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, obecność fuzji lub rearanżacji w genie BRAF bądź mutacji BRAF V600 należy potwierdzić za pomocą alternatywnego zwalidowanego testu.

Dawkowanie

Zalecana dawka toworafenibu ustalona na podstawie powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynosi 380 mg/m 2 raz w tygodniu. Maksymalna zalecana dawka to 600 mg raz w tygodniu (patrz tabela 1).

Produkt leczniczy Ojemda może być podawany w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (patrz tabela 1) lub w postaci zawiesiny doustnej (patrz ChPL dla toworafenibu 25 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).

Nie ustalono zalecanej dawki dla pacjentów z BSA mniejszym niż 0,3 m 2 .

Zalecana dawka na podstawie powierzchni ciała Tabela 1:

Czas trwania leczenia

Leczenie toworafenibem podawanym raz w tygodniu należy kontynuować do momentu progresji choroby, utraty korzyści klinicznych lub wystąpienia nieakceptowalnych działań toksycznych.

Pominięcie lub opóźnienie dawki

Jeśli od pominięcia dawki nie upłynęły więcej niż 3 dni, pominiętą dawkę należy podać możliwie jak najszybciej, a następną dawkę podać w kolejnym zaplanowanym dniu.

Jeśli od pominięcia dawki leku upłynęły więcej niż 3 dni, nie należy jej podawać, a następną dawkę podać w kolejnym zaplanowanym dniu.

Odstęp pomiędzy dawkami powinien wynosić co najmniej 4 dni.

Wymioty

Jeśli bezpośrednio po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, dawkę należy podać ponownie.

Modyfikacje dawki

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania lub zaprzestania leczenia.

Zalecane zmniejszenie dawki toworafenibu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2.

Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Tabela 2:

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas stosowania toworafenibu przedstawiono w tabeli 3.

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Tabela 3:

a Kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) w wersji 5.0.

b Zalecane zmniejszenie dawki można znaleźć w tabeli 2.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników badań czynnościowych wątroby (definiowanymi jako stężenie bilirubiny ≤ górnej granicy normy [GGN] i aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] > GGN lub stężenie bilirubiny > 1- do 1,5- krotności GGN i dowolna aktywność AspAT). Stosowanie toworafenibu nie było oceniane u pacjentów z umiarkowanymi (definiowanymi jako stężenie bilirubiny > 1,5- do 3-krotności GGN i dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi (definiowanymi jako stężenie bilirubiny > 3- krotności GGN i dowolna aktywność AspAT) nieprawidłowościami wyników badań czynnościowych wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi nieprawidłowościami wyników badań czynnościowych wątroby należy uważnie monitorować podczas leczenia toworafenibem.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 obliczony z wykorzystaniem równania Schwartza lub MDRD). Stosowanie toworafenibu nie było oceniane u pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania toworafenibu u dzieci i młodzieży, w szczególności u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat, jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności toworafenibu u dzieci poniżej 6. miesiąca życia. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ojemda jest przeznaczony do podawania doustnego.

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie wolno ich rozgryzać, przecinać ani kruszyć.

Produkt leczniczy Ojemda można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). Należy go przyjmować regularnie, o zaplanowanej porze raz w tygodniu.

Produkt leczniczy Ojemda powinien być podawany dzieciom i młodzieży pod nadzorem osoby dorosłej.

Tabletki powlekane i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej mogą być stosowane zamiennie (należy zapoznać się z ChPL dla toworafenibu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).

U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek lub których BSA jest mniejsza niż 0,9 m 2 , należy stosować zawiesinę doustną (należy zapoznać się z ChPL dla toworafenibu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).

Leczenie toworafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dobór pacjentów

Przed rozpoczęciem przyjmowania toworafenibu u pacjentów konieczne jest potwierdzenie obecności fuzji lub rearanżacji genu BRAF bądź mutacji BRAF V600 z wykorzystaniem wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE, którego przeznaczenie odpowiada temu zastosowaniu. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, obecność fuzji lub rearanżacji w genie BRAF bądź mutacji BRAF V600 należy potwierdzić za pomocą alternatywnego zwalidowanego testu.

Dawkowanie

Zalecana dawka toworafenibu ustalona na podstawie powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynosi 380 mg/m 2 raz w tygodniu. Maksymalna zalecana dawka to 600 mg raz w tygodniu (patrz tabela 1).

Produkt leczniczy Ojemda może być podawany w postaci zawiesiny doustnej (patrz tabela 1) lub w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (patrz ChPL dla toworafenibu 100 mg, tabletki powlekane).

Nie ustalono zalecanej dawki dla pacjentów z BSA mniejszym niż 0,3 m 2 .

Zalecana dawka na podstawie powierzchni ciała:

Tabela 1:

• Maksymalna dawka na butelkę wynosi 300 mg (12 ml).

Czas trwania leczenia

Leczenie toworafenibem podawanym raz w tygodniu należy kontynuować do momentu progresji choroby, utraty korzyści klinicznych lub wystąpienia nieakceptowalnych działań toksycznych.

Pominięcie lub opóźnienie dawki

Jeśli od pominięcia dawki nie upłynęły więcej niż 3 dni, pominiętą dawkę należy podać możliwie jak najszybciej, a następną dawkę podać w kolejnym zaplanowanym dniu.

Jeśli od pominięcia dawki leku upłynęły więcej niż 3 dni, nie należy jej podawać, a następną dawkę podać w kolejnym zaplanowanym dniu.

Odstęp pomiędzy dawkami powinien wynosić co najmniej 4 dni.

Wymioty

Jeśli bezpośrednio po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, dawkę należy podać ponownie.

Modyfikacje dawki

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania lub zaprzestania leczenia.

Zalecane zmniejszenie dawki toworafenibu w postaci zawiesiny doustnej w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2.

Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Tabela 2:

0,30–0,35 m 2 4 ml 100 mg 3 ml 75 mg 0,36–0,42 m 2 5 ml 125 mg 4 ml 100 mg 0,43–0,48 m 2 6 ml 150 mg 5 ml 125 mg 0,49–0,54 m 2 7 ml 175 mg 6 ml 150 mg 0,55–0,63 m 2 8 ml 200 mg 6 ml 150 mg 0,64–0,77 m 2 9 ml 225 mg 8 ml 200 mg 0,78–0,83 m 2 10 ml 250 mg 8 ml 200 mg 0,84–0,89 m 2 12 ml 300 mg 10 ml 250 mg 0,90–1,05 m 2 13 ml 325 mg 11 ml 275 mg 1,06–1,25 m 2 15 ml 375 mg 13 ml 325 mg 1,26–1,39 m 2 18 ml 450 mg 15 ml 375 mg ≥ 1,40 m 2 20 ml 500 mg 16 ml 400 mg Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas stosowania toworafenibu przedstawiono w tabeli 3.

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań Tabela 3:

niepożądanych

Inne działania niepożądane

a Kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) w wersji 5.0.

b Zalecane zmniejszenie dawki można znaleźć w tabeli 2.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników badań czynnościowych wątroby (definiowanymi jako stężenie bilirubiny ≤ górnej granicy normy [GGN] i aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] > GGN lub stężenie bilirubiny > 1- do 1,5- krotności GGN i dowolna aktywność AspAT). Stosowanie toworafenibu nie było oceniane u pacjentów z umiarkowanymi (definiowanymi jako stężenie bilirubiny > 1,5- do 3-krotności GGN i dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi (definiowanymi jako stężenie bilirubiny > 3- krotności GGN i dowolna aktywność AspAT) nieprawidłowościami wyników badań czynnościowych wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi nieprawidłowościami wyników badań czynnościowych wątroby należy uważnie monitorować podczas leczenia toworafenibem.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek(eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² obliczony z wykorzystaniem równania Schwartza lub MDRD). Stosowanie toworafenibu nie było oceniane u pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania toworafenibu u dzieci i młodzieży, w szczególności u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat, jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności toworafenibu u dzieci poniżej 6. miesiąca życia. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ojemda jest przeznaczony do podawania doustnego.

Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać i ma założony zgłębnik nosowo-żołądkowy, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej można podawać przez zgłębnik (patrz punkt 6.6).

Produkt leczniczy Ojemda można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). Należy go przyjmować regularnie, o zaplanowanej porze raz w tygodniu.

Produkt leczniczy Ojemda powinien być podawany dzieciom i młodzieży pod nadzorem osoby dorosłej.

Produkt leczniczy Ojemda w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej wymaga rekonstytucji przed podaniem (patrz punkt 6.6). Przed pierwszym zastosowaniem zawiesiny doustnej

należy poinstruować opiekunów (i w razie potrzeby pacjentów) w zakresie prawidłowego przygotowywania, dawkowania i podawania produktu leczniczego Ojemda.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowywania i podawania proszku do sporządzania zawiesiny doustnej znajdują się w punkcie 6.6 i na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletki powlekane mogą być stosowane zamiennie (należy zapoznać się z ChPL dla toworafenibu 100 mg, tabletki powlekane). U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek lub których BSA jest mniejsza niż 0,9 m 2 , należy stosować zawiesinę doustną.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Krwotok do guza nowotworowego

U pacjentów leczonych toworafenibem bardzo często zgłaszano występowanie krwotoku do guza nowotworowego (co obejmowało następujące terminy: krwotok z guza nowotworowego, wewnątrzczaszkowy krwotok z guza nowotworowego) (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów i opiekunów o ryzyku wystąpienia krwotoku do guza nowotworowego podczas leczenia toworafenibem. Ryzyko krwotoku do guza nowotworowego może być zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Należy rutynowo prowadzić obserwację, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe krwotoku, a także dokonywać oceny na podstawie wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia zdarzeń w postaci krwotoku należy przerwać podawanie produktu leczniczego lub zakończyć leczenie (patrz punkt 4.2).

Inne zdarzenia w postaci krwotoku

U pacjentów leczonych toworafenibem bardzo często zgłaszano występowanie krwotoków.

W przypadku wystąpienia krwotoku pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów i opiekunów o ryzyku wystąpienia krwotoku podczas leczenia toworafenibem. Ryzyko krwotoku może być zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Należy rutynowo prowadzić obserwację, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe krwotoku, a także dokonywać oceny na podstawie wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia krwotoku należy przerwać podawanie produktu leczniczego, zmniejszyć dawkę lub zakończyć leczenie (patrz punkt 4.2).

Wpływ na wzrost

U pacjentów leczonych toworafenibem bardzo często zgłaszano spowolnienie wzrastania (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów i opiekunów o ryzyku wystąpienia wpływu na wzrost podczas leczenia toworafenibem. Przed rozpoczęciem leczenia toworafenibem należy przeprowadzić ocenę wzrostu i rozwoju, którą należy wykonywać regularnie w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu.

Zdarzenia związane z wątrobą

U pacjentów leczonych toworafenibem bardzo często zgłaszano zdarzenia związane z wątrobą, w szczególności zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8).

Należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia, 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia oraz rutynowo w trakcie leczenia toworafenibem. Leczenie należy wstrzymać i wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce po ustąpieniu zdarzenia lub definitywnie zakończyć w zależności od stopnia nasilenia (patrz punkt 4.2).

Toksyczność dla skóry, w tym nadwrażliwość na światło

U pacjentów leczonych toworafenibem bardzo często zgłaszano wysypkę, w tym nadwrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących reakcji skórnych. Należy rozważyć konsultację u dermatologa i rozpoczęcie leczenia wspomagającego zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o ryzyku wystąpienia wysypki i nadwrażliwości na światło podczas leczenia toworafenibem.

W trakcie leczenia toworafenibem zaleca się stosowanie środków zapobiegających ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe, takich jak stosowanie kremów z filtrem przeciwsłonecznym (SPF ≥ 50), okularów przeciwsłonecznych i (lub) odzieży ochronnej. Leczenie należy wstrzymać, wznowić w zmniejszonej dawce lub definitywnie zakończyć w zależności od nasilenia działania niepożądanego (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy udzielić odpowiedniej porady dotyczącej skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji niehormonalnej, takie jak metoda mechaniczna, podczas leczenia oraz przez 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki toworafenibu (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy i skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia toworafenibem oraz przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Guzy nowotworowe związane z nerwiakowłókniakowatością typu 1 (NF1)

Na podstawie danych z badań nieklinicznych z wykorzystaniem modeli NF1 bez zmian w genie BRAF ustalono, że toworafenib może stymulować wzrost guzów nowotworowych u pacjentów z guzami związanymi z NF1 (patrz punkt 5.3). Należy potwierdzić obecność zmiany w genie BRAF przed rozpoczęciem leczenia toworafenibem.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną 100 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Krwotok do guza nowotworowego

U pacjentów leczonych toworafenibem bardzo często zgłaszano występowanie krwotoku do guza nowotworowego (co obejmowało następujące terminy: krwotok z guza nowotworowego, wewnątrzczaszkowy krwotok z guza nowotworowego) (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów i opiekunów o ryzyku wystąpienia krwotoku do guza nowotworowego podczas leczenia toworafenibem. Ryzyko krwotoku do guza nowotworowego może być zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Należy rutynowo prowadzić obserwację, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe krwotoku, a także dokonywać oceny na podstawie wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia zdarzeń w postaci krwotoku należy przerwać podawanie produktu leczniczego lub zakończyć leczenie (patrz punkt 4.2).

Inne zdarzenia w postaci krwotoku

U pacjentów leczonych toworafenibem bardzo często zgłaszano występowanie krwotoków.

W przypadku wystąpienia krwotoku pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów i opiekunów o ryzyku wystąpienia krwotoku podczas leczenia toworafenibem. Ryzyko krwotoku może być zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Należy rutynowo prowadzić obserwację, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe krwotoku, a także dokonywać oceny na podstawie wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia krwotoku należy przerwać podawanie produktu leczniczego, zmniejszyć dawkę lub zakończyć leczenie (patrz punkt 4.2).

Wpływ na wzrost

U pacjentów leczonych toworafenibem bardzo często zgłaszano spowolnienie wzrastania (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów i opiekunów o ryzyku wystąpienia wpływu na wzrost podczas leczenia toworafenibem . Przed rozpoczęciem leczenia toworafenibem należy przeprowadzić ocenę wzrostu i rozwoju, którą należy wykonywać regularnie w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu.

Zdarzenia związane z wątrobą

U pacjentów leczonych toworafenibem bardzo często zgłaszano zdarzenia związane z wątrobą, w szczególności zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8).

Należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia, 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia oraz rutynowo w trakcie

leczenia toworafenibem. Leczenie należy wstrzymać i wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce po ustąpieniu zdarzenia lub definitywnie zakończyć w zależności od stopnia nasilenia (patrz punkt 4.2).

Działania toksyczne w odniesieniu do skóry, w tym nadwrażliwość na światło

U pacjentów leczonych toworafenibem bardzo często zgłaszano wysypkę, w tym nadwrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących reakcji skórnych. Należy rozważyć konsultację u dermatologa i rozpoczęcie leczenia wspomagającego zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o ryzyku wystąpienia wysypki i nadwrażliwości na światło podczas leczenia toworafenibem.

W trakcie leczenia toworafenibem zaleca się stosowanie środków zapobiegających ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe, takich jak stosowanie kremów z filtrem przeciwsłonecznym (SPF ≥ 50), okularów przeciwsłonecznych i (lub) odzieży ochronnej. Leczenie należy wstrzymać, wznowić w zmniejszonej dawce lub definitywnie zakończyć w zależności od nasilenia działania niepożądanego (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja ukobiet i mężczyzn

Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy udzielić odpowiedniej porady dotyczącej skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji niehormonalnej, takie jak metoda mechaniczna, podczas leczenia oraz przez 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki toworafenibu (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy i skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia toworafenibem oraz przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Guzy nowotworowe związane z nerwiakowłókniakowatością typu 1 (NF1)

Na podstawie danych z badań nieklinicznych z wykorzystaniem modeli NF1 bez zmian w genie BRAF ustalono, że toworafenib może stymulować wzrost guzów nowotworowych u pacjentów z guzami związanymi z NF1 (patrz punkt 5.3). Należy potwierdzić obecność zmiany w genie BRAF przed rozpoczęciem leczenia toworafenibem.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na butelkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na toworafenib

Toworafenib jest substratem enzymu metabolizującego CYP2C8.

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8

Na podstawie mechanistycznego zrozumienia mechanizmu eliminacji toworafenibu przewiduje się, że silne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8 doprowadzą do zwiększenia narażenia na toworafenib, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych toworafenibu (patrz punkt 5.2). Należy unikać jednoczesnego podawania toworafenibu z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 (np. gemfibrozylem).

Silne lub umiarkowane induktory CYP2C8

Na podstawie mechanistycznego zrozumienia mechanizmu eliminacji toworafenibu przewiduje się, że silne lub umiarkowane induktory CYP2C8 doprowadzą do zmniejszenia narażenia na toworafenib, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności toworafenibu (patrz punkt 5.2). Należy unikać jednoczesnego podawania toworafenibu z silnym lub umiarkowanym induktorem CYP2C8 (np. karbamazepiną).

Wpływ toworafenibu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A

Toworafenib jest induktorem CYP3A. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie toworafenibu doprowadzi do zmniejszenia narażenia na niektóre substraty CYP3A, co może zmniejszyć skuteczność tych substratów (patrz punkt 5.2). Należy unikać jednoczesnego podawania toworafenibu z niektórymi substratami CYP3A (np. takrolimusem), w przypadku których minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich niepowodzeń terapeutycznych. Jeśli uniknięcie jednoczesnego podawania nie jest możliwe, należy monitorować pacjentów pod kątem utraty skuteczności, chyba że w ChPL dla substratów CYP3A zalecono inaczej.

Jednoczesne podawanie toworafenibu z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi (substratami CYP3A) może powodować brak skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Należy unikać jednoczesnego podawania hormonalnych środków antykoncepcyjnych z toworafenibem. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego podawania, należy stosować dodatkową skuteczną metodę antykoncepcji niehormonalnej podczas równoczesnego podawania i przez 28 dni po zakończeniu podawania toworafenibu.

Substraty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

Na podstawie danych z badań w warunkach in vitro wykazano, że toworafenib może indukować aktywność CYP1A2 i CYP2B6 oraz hamować aktywność CYP2C8, CYP2C9. Kliniczne znaczenie tych ustaleń nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania toworafenibu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane przez te enzymy, zaleca się odpowiednie monitorowanie.

Substraty transporterów

Na podstawie danych z badań w warunkach in vitro wykazano, że toworafenib może hamować aktywność BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i MATE1. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania toworafenibu z produktami leczniczymi, które są substratami tych transporterów, zaleca się odpowiednie monitorowanie.

Wpływ innych produktów leczniczych na toworafenib

Toworafenib jest substratem enzymu metabolizującego CYP2C8.

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8

Na podstawie mechanistycznego zrozumienia mechanizmu eliminacji toworafenibu przewiduje się, że silne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8 doprowadzą do zwiększenia narażenia na toworafenib, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych toworafenibu (patrz punkt 5.2). Należy unikać jednoczesnego podawania toworafenibu z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 (np. gemfibrozylem).

Silne lub umiarkowane induktory CYP2C8

Na podstawie mechanistycznego zrozumienia mechanizmu eliminacji toworafenibu przewiduje się, że silne lub umiarkowane induktory CYP2C8 doprowadzą do zmniejszenia narażenia na toworafenib, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności toworafenibu (patrz punkt 5.2). Należy unikać jednoczesnego podawania toworafenibu z silnym lub umiarkowanym induktorem CYP2C8 (np. karbamazepiną).

Wpływ toworafenibu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A

Toworafenib jest induktorem CYP3A. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie toworafenibu doprowadzi do zmniejszenia narażenia na niektóre substraty CYP3A, co może zmniejszyć skuteczność tych substratów (patrz punkt 5.2). Należy unikać jednoczesnego podawania toworafenibu z niektórymi substratami CYP3A (np. takrolimusem), w przypadku których minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich niepowodzeń terapeutycznych. Jeśli uniknięcie jednoczesnego podawania nie jest możliwe, należy monitorować pacjentów pod kątem utraty skuteczności, chyba że w ChPL dla substratów CYP3A zalecono inaczej.

Jednoczesne podawanie toworafenibu z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi (substratami CYP3A) może powodować brak skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Należy unikać jednoczesnego podawania hormonalnych środków antykoncepcyjnych z toworafenibem. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego podawania, należy stosować dodatkową skuteczną metodę antykoncepcji niehormonalnej podczas równoczesnego podawania i przez 28 dni po zakończeniu podawania toworafenibu.

Substraty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

Na podstawie danych z badań w warunkach in vitro wykazano, że toworafenib może indukować aktywność CYP1A2 i CYP2B6 oraz hamować aktywność CYP2C8, CYP2C9. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania toworafenibu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane przez te enzymy, zaleca się odpowiednie monitorowanie.

Substraty transporterów

Na podstawie danych z badań w warunkach in vitro wykazano, że toworafenib może hamować aktywność BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i MATE1. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania toworafenibu z produktami leczniczymi, które są substratami tych transporterów, zaleca się odpowiednie monitorowanie.

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia toworafenibem.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 28 dni po zakończeniu podawania toworafenibu. Toworafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego należy stosować skuteczną antykoncepcję niehormonalną, taką jak antykoncepcja mechaniczna (patrz punkt 4.5). Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy i skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia toworafenibem oraz przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania toworafenibu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Toworafenibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania toworafenibu, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja ukobiet i mężczyzn

U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia toworafenibem.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 28 dni po zakończeniu podawania toworafenibu. Toworafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego należy stosować skuteczną antykoncepcję niehormonalną, taką jak antykoncepcja mechaniczna (patrz punkt 4.5). Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy i skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia toworafenibem oraz przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania toworafenibu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Toworafenibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania toworafenibu, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy toworafenib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia toworafenibem i w okresie 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki.

Toworafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podczas oceny zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających uwagi, zdolności motorycznych lub poznawczych należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych toworafenibu. Pacjentów należy poinformować, że toworafenib może powodować zmęczenie, które może wpływać na zdolność wykonywania tych czynności.

Nie ma informacji dotyczących przedawkowania toworafenibu. W przypadku przedawkowania należy wstrzymać podawanie toworafenibu i wdrożyć u pacjenta leczenie objawowe wraz z odpowiednim monitorowaniem, jeśli to konieczne. Ponieważ toworafenib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, hemodializa prawdopodobnie będzie nieskuteczna w leczeniu przedawkowania toworafenibu.

Mechanizm działania

Toworafenib jest penetrującym do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), selektywnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy RAF typu II, działającym na zmutowane kinazy BRAF V600E, BRAF typu dzikiego i CRAF typu dzikiego, w tym monomery i dimery RAF oraz białka fuzyjnego BRAF, hamującym aktywację szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) (patrz punkt 5.3).

Rdzeń tabletki

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kopowidon

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Makrogol

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Kopowidon

Celuloza mikrokrystaliczna

Mannitol (E421)

Sodu laurylosiarczan

Symetykon

Maltodekstryna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Sukraloza

Sztuczny aromat truskawkowy (zawierający maltodekstrynę, triacetynę, sztuczny aromat)

Nie dotyczy.

3 lata.

Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej:

3 lata.

Rekonstytuowana zawiesina doustna:

15 minut

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.