Pavblu

1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg afliberceptu*.

Jedna ampułko-strzykawka zawiera ekstrahowalną objętość wynoszącą co najmniej 0,09 ml, co odpowiada co najmniej 3,6 mg afliberceptu. Taka objętość jest wystarczająca do podania pojedynczej dawki o objętości 0,05 ml, zawierającej 2 mg afliberceptu.

• Białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1, produkowanych w liniach komórkowych jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera 0,005 mg polisorbatu 80 w każdej dawce 0,05 ml, co odpowiada 0,1 mg/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg afliberceptu*.

Jedna fiolka zawiera ekstrahowalną objętość wynoszącą co najmniej 0,1 ml, co odpowiada co najmniej 4 mg afliberceptu. Taka objętość jest wystarczająca do podania pojedynczej dawki o objętości 0,05 ml, zawierającej 2 mg afliberceptu.

• Białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1, produkowanych w liniach komórkowych jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Lek zawiera 0,005 mg polisorbatu 80 w każdej dawce 0,05 ml, co odpowiada 0,1 mg/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań

Roztwór jest przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego, izoosmotyczny.

Produkt PAVBLU jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu leczenia:

• neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (ang. Age-related Macular Degeneration, AMD) (patrz punkt 5.1),
• zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki żółtej wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (jej gałęzi BRVO, ang. Branch Retinal Vein Occlusion lub żyły środkowej CRVO, ang. Central Retinal Vein Occlusion); (patrz punkt 5.1),
• zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej (DME, ang. Diabetic Macular Oedema) (patrz punkt 5.1),
• zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation, CNV) wtórną do krótkowzroczności (CNV wtórna do krótkowzroczności) (patrz punkt 5.1).

Produkt PAVBLU jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięcia do ciała szklistego.

Produkt PAVBLU musi być podawany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego.

Dawkowanie

Wysiękowa postać AMD

Zalecana dawka produktu PAVBLU wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu.

Leczenie produktem PAVBLU rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach. Następnie odstęp pomiędzy dawkami wydłuża się do dwóch miesięcy.

Na podstawie oceny przez lekarza parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub może zostać bardziej wydłużony według zasady dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami wydłuża się o 2 lub 4 tygodnie, na tyle, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych.

W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami.

Nie ma wymogu monitorowania pomiędzy wstrzyknięciami. Na podstawie opinii lekarza harmonogram monitorowania może być częstszy niż harmonogram wstrzyknięć.

Nie przeprowadzono badań dotyczących odstępów czasu między wstrzyknięciami dłuższych niż cztery miesiące lub krótszych niż 4 tygodnie (patrz punkt 5.1).

Obrzęk plamki żółtej wtórny do niedrożności naczyń żylnych siatkówki RVO (jej gałęzi BRVO lub żyły środkowej CRVO)

Zalecana dawka produktu PAVBLU wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu.

Po pierwszej iniekcji, kolejne iniekcje podawane są co miesiąc. Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc.

Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt PAVBLU należy odstawić.

Wstrzyknięcia co miesiąc kontynuuje się do uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i/lub ustąpienia wszystkich objawów aktywności procesu chorobowego. Może być potrzebne wykonanie trzech lub więcej kolejnych, comiesięcznych iniekcji.

Leczenie można wówczas kontynuować według schematu „treat-and-extend” stopniowo wydłużając odstępy między kolejnymi dawkami, przy utrzymującej się odpowiedzi w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych; brak jest jednak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami.

Harmonogram wizyt kontrolnych i iniekcyjnych powinien być określony przez lekarza prowadzącego na podstawie indywidualnej reakcji pacjenta.

Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badania przeprowadzone przez lekarza, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową).

Cukrzycowy obrzęk plamki żółtej

Zalecana dawka produktu PAVBLU wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu.

Leczenie produktem PAVBLU rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w pięciu kolejnych dawkach, a następnie podaje się jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące.

W oparciu o ocenę parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych dokonaną przez lekarza, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub podlegać indywidualizacji, na przykład stosując schemat dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami zwiększa się zazwyczaj o 2 tygodnie, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych. Dostępne są ograniczone dane dotyczące odstępów pomiędzy dawkami dłuższych niż 4 miesiące. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Nie badano odstępów pomiędzy dawkami krótszych niż 4 tygodnie (patrz punkt 5.1).

Harmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego.

Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt PAVBLU należy odstawić.

Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności

Zalecana dawka produktu PAVBLU obejmuje pojedyncze wstrzyknięcie do ciała szklistego i wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu.

Jeśli parametry wzrokowe i/lub anatomiczne wskazują na utrzymywanie się choroby, można podać dodatkowe dawki. Nawroty należy traktować jako nowy przejaw choroby.

Harmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego.

Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek

Nie przeprowadzono specyficznych badań z zastosowaniem afliberceptu u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek.

Dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki produktu PAVBLU w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak specjalnych wymagań. Istnieje ograniczone doświadczenie u pacjentów z DME w wieku powyżej 75 lat.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego PAVBLU u dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu PAVBLU u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach:

wysiękowa postać AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórna do krótkowzroczności.

Sposób podawania

Zabiegi wstrzyknięcia do ciała szklistego muszą być wykonywane przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w podawaniu iniekcji do ciała szklistego, zgodnie z medycznymi standardami i obowiązującymi wytycznymi. Należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i jałowość, m.in. stosując miejscowo substancje bakteriobójcze o szerokim spektrum działania (np. powidon jodowany na skórę w okolicy oka, powieki i powierzchnię gałki ocznej). Zalecana jest chirurgiczna dezynfekcja rąk oraz użycie jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub odpowiednika).

Bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może polegać na kontroli ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub mierzeniu ciśnienia śródgałkowego. W razie potrzeby powinien być dostępny sterylny sprzęt do paracentezy.

Po zabiegu wstrzyknięcia do ciała szklistego należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej (np. ból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, niewyraźne widzenie).

Każdą ampułko-strzykawkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka. Pobieranie wielu dawek z ampułko-strzykawki może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia, a następnie zakażenia.

Ampułko-strzykawka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu do wstrzykiwań). Ekstrahowalna objętość strzykawki to ilość, która może zostać podana ze strzykawki, ale nie należy jej podawać w całości. Dla produktu PAVBLU w ampułko- strzykawce, ekstrahowalna objętość wynosi co najmniej 0,09 ml. Nadmiar objętości musi zostać usunięty przed iniekcją zalecanej dawki (patrz punkt 6.6).

Podanie całej objętości ampułko-strzykawki może doprowadzić do przedawkowania. Aby usunąć pęcherzyki powietrza razem z nadmiarem produktu leczniczego, należy powoli naciskać tłok tak, aby

podstawa kopulastego tłoka (nie szczyt kopułki) zrównała się z linią dawkowania na strzykawce

(co odpowiada 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu) (patrz punkty 4.9 oraz 6.6).

Igłę iniekcyjną należy wprowadzić do jamy ciała szklistego 3,5-4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując się w stronę środka gałki ocznej. Następnie podaje się objętość iniekcji 0,05 ml. Kolejne wstrzyknięcie należy podawać w inne miejsca twardówki.

Po wykonaniu iniekcji należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Produkt PAVBLU jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięcia do ciała szklistego.

Produkt PAVBLU musi być podawany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego.

Dawkowanie

Wysiękowa postać AMD

Zalecana dawka produktu PAVBLU wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu.

Leczenie produktem PAVBLU rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach. Następnie odstęp pomiędzy dawkami wydłuża się do dwóch miesięcy.

Na podstawie oceny przez lekarza parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub może zostać bardziej wydłużony według zasady dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami wydłuża się o 2 lub 4 tygodnie na tyle, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych.

W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami.

Nie ma wymogu monitorowania pomiędzy wstrzyknięciami. Na podstawie opinii lekarza harmonogram monitorowania może być częstszy niż harmonogram wstrzyknięć.

Nie przeprowadzono badań dotyczących odstępów czasu między wstrzyknięciami dłuższych niż cztery miesiące lub krótszych niż 4 tygodnie (patrz punkt 5.1).

Obrzęk plamki żółtej wtórny do niedrożności naczyń żylnych siatkówki RVO (jej gałęzi BRVO lub żyły środkowej CRVO)

Zalecana dawka produktu PAVBLU wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu.

Po pierwszej iniekcji, kolejne iniekcje podawane są co miesiąc. Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc.

Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt PAVBLU należy odstawić.

Wstrzyknięcia co miesiąc kontynuuje się do uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i/lub ustąpienia wszystkich objawów aktywności procesu chorobowego. Może być potrzebne wykonanie trzech lub więcej kolejnych, comiesięcznych iniekcji.

Leczenie można wówczas kontynuować według schematu „treat-and-extend” stopniowo wydłużając odstępy między kolejnymi dawkami, przy utrzymującej się odpowiedzi w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych; brak jest jednak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami.

Harmonogram wizyt kontrolnych i iniekcyjnych powinien być określony przez lekarza prowadzącego na podstawie indywidualnej reakcji pacjenta.

Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badania przeprowadzone przez lekarza, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową).

Cukrzycowy obrzęk plamki żółtej

Zalecana dawka produktu PAVBLU wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu.

Leczenie produktem PAVBLU rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w pięciu kolejnych dawkach, a następnie podaje się jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące.

W oparciu o ocenę parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych dokonaną przez lekarza, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub podlegać indywidualizacji, na przykład stosując schemat dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami zwiększa się zazwyczaj o 2 tygodnie, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych. Dostępne są ograniczone dane dotyczące odstępów pomiędzy dawkami dłuższych niż 4 miesiące. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Nie badano odstępów pomiędzy dawkami krótszych niż 4 tygodnie (patrz punkt 5.1).

Harmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego.

Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt PAVBLU należy odstawić.

Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności

Zalecana dawka produktu PAVBLU obejmuje pojedyncze wstrzyknięcie do ciała szklistego i wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu.

Jeśli parametry wzrokowe i/lub anatomiczne wskazują na utrzymywanie się choroby, można podać dodatkowe dawki. Nawroty należy traktować jako nowy przejaw choroby.

Harmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego.

Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek

Nie przeprowadzono specyficznych badań z zastosowaniem afliberceptu u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek.

Dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki produktu PAVBLU w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak specjalnych wymagań. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu PAVBLU u pacjentów z DME w wieku powyżej 75 lat.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego PAVBLU u dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu PAVBLU u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach:

wysiękowa postać AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórna do krótkowzroczności.

Sposób podawania

Zabiegi wstrzyknięcia do ciała szklistego muszą być wykonywane przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w podawaniu iniekcji do ciała szklistego, zgodnie z medycznymi standardami i obowiązującymi wytycznymi. Należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i jałowość, m.in. stosując miejscowo substancje bakteriobójcze o szerokim spektrum działania (np. powidon jodowany na skórę w okolicy oka, powieki i powierzchnię gałki ocznej). Zalecana jest chirurgiczna dezynfekcja rąk oraz użycie jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub odpowiednika).

Igłę iniekcyjną należy wprowadzić do jamy ciała szklistego 3,5-4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując się w stronę środka gałki ocznej. Następnie podaje się objętość iniekcji 0,05 ml. Kolejne iniekcje należy podawać w inne miejsca twardówki.

Bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może polegać na kontroli ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub mierzeniu ciśnienia śródgałkowego. W razie potrzeby powinien być dostępny sterylny sprzęt do paracentezy.

Po zabiegu wstrzyknięcia do ciała szklistego należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej (np. ból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, niewyraźne widzenie).

Każdą fiolkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka. Pobieranie wielu dawek z jednej fiolki może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia, a następnie zakażenia.

Fiolka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu do wstrzykiwań). Ekstrahowalna objętość fiolki to ilość, którą można pobrać z fiolki, ale nie należy jej podawać w całości. Dla produktu PAVBLU w fiolce, ekstrahowalna objętość wynosi co najmniej 0,1 ml. Nadmiar objętości musi zostać usunięty przed iniekcją zalecanej dawki (patrz punkt 6.6).

Podanie całej objętości fiolki może doprowadzić do przedawkowania. Aby usunąć pęcherzyki powietrza razem z nadmiarem produktu leczniczego, należy powoli naciskać tłok tak, aby płaska krawędź tłoka zrównała się z linią oznaczającą 0,05 ml na strzykawce (co odpowiada 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu) (patrz punkty 4.9 oraz 6.6).

Po wykonaniu iniekcji należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną aflibercept lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Czynne lub podejrzewane zakażenie gałki ocznej lub jej okolicy.

Czynne, ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje związane z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego

Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia afliberceptu, miały związek z występowaniem zapalenia wnętrza gałki ocznej, stanu zapalnego wewnątrz oka, przedarciowego odwarstwienia siatkówki, przedarcia siatkówki oraz jatrogennej zaćmy urazowej (patrz punkt 4.8). Podczas podawania produktu PAVBLU należy zawsze stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Ponadto, należy monitorować pacjentów przez tydzień po wstrzyknięciu, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia ewentualnego zakażenia. Pacjentów należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłaszania jakichkolwiek objawów, które mogłyby sugerować zapalenie wnętrza gałki ocznej lub którekolwiek z innych zdarzeń wymienionych powyżej.

Ampułko-strzykawka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu). Nadmiar objętości należy usunąć przed podaniem (patrz punkty 4.2 oraz 6.6).

Obserwowano wzrost ciśnienia śródgałkowego w ciągu 60 minut od wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także afliberceptu (patrz punkt 4.8). Należy zastosować specjalne środki ostrożności u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną jaskrą (nie należy wstrzykiwać produktu PAVBLU, gdy ciśnienie śródgałkowe wynosi ≥ 30 mmHg). We wszystkich przypadkach należy w odpowiedni sposób monitorować zarówno ciśnienie śródgałkowe jak i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego i w razie potrzeby zastosować odpowiednie postępowanie.

Immunogenność

Ponieważ PAVBLU jest produktem białkowym, może wywoływać odczyny immunologiczne (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia śródgałkowego, tzn. ból, światłowstręt lub zaczerwienienie, gdyż mogą to być objawy świadczące o nadwrażliwości.

Działania ogólnoustrojowe

Po wstrzyknięciu doszklistkowym inhibitorów VEGF zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane, m.in. krwotoki i zdarzenia zakrzepowo–zatorowe; istnieje teoretyczne ryzyko, że może mieć to związek z hamowaniem VEGF. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu PAVBLU w leczeniu pacjentów z CRVO, BRVO, DME lub CNV wtórną do krótkowzroczności, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny mózgu lub zawał mięśnia sercowego. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w okresie stosowania tego produktu leczniczego.

Inne

Podobnie jak w przypadku leczenia doszklistkowego AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności innymi preparatami anty-VEGF, znajdują zastosowanie następujące informacje:

• Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności leczenia afliberceptem podawanym jednocześnie do obu oczu na poziomie ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.1). Jeśli jednocześnie wykonywane jest leczenie obu oczu, może to spowodować zwiększone narażenie ogólnoustrojowe, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych.
• Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń). Brak danych na temat jednoczesnego stosowania afliberceptu z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (ogólnoustrojowego lub miejscowego – do oka).
• Do czynników ryzyka mogących prowadzić do przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po leczeniu lekami anty-VEGF wysiękowej postaci AMD należy rozległe i (lub) daleko posunięte odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Rozpoczynając leczenie produktem PAVBLU, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki.
• Należy odstąpić od leczenia pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami plamki w stadium 3 lub 4.
• W razie pęknięcia siatkówki należy wstrzymać się z podaniem dawki i nie wznawiać leczenia do całkowitego wygojenia się pęknięcia.
• Podawanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi:

o pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o ≥ 30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;

o wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu obejmuje ≥ 50% całkowitej powierzchni zmiany;

• Podawanie leku należy wstrzymać na 28 dni przed lub po wykonanych lub planowanych operacjach śródgałkowych.
• Produktu PAVBLU nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu (patrz punkt 4.6).
• Istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedokrwiennym CRVO i BRVO.

Leczenie nie jest zalecane u pacjentów, u których występują kliniczne objawy nieodwracalnej utraty wzroku spowodowanej niedokrwienną postacią CRVO/BRVO.

Populacje pacjentów, u których uzyskano ograniczone dane

Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME w przebiegu cukrzycy typu I oraz u chorych na cukrzycę z odsetkiem HbA1c przekraczającym 12% bądź z proliferacyjną retinopatią cukrzycową.

Afliberceptu nie badano u pacjentów z aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki czy obecność otworu plamki.

Nie ma także doświadczenia ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu chorych na cukrzycę z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym. Opisane powyżej braki informacji powinny być brane pod uwagę przez lekarza podczas stosowania afliberceptu u tych pacjentów.

W odniesieniu do CNV wtórnej do krótkowzroczności brak jest doświadczeń ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego, pacjentów, których wcześniej poddano leczeniu CNV wtórnej do krótkowzroczności, oraz pacjentów ze zmianami pozaplamkowymi.

Ważne informacje o niektórych składnikach

Produkt leczniczy zawiera:

• - mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”,
• - 0,005 mg polisorbatu 80 w każdej dawce 0,05 ml, co odpowiada 0,1 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje związane z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego

Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia afliberceptu, miały związek z występowaniem zapalenia wnętrza gałki ocznej, stanu zapalnego wewnątrz oka, przedarciowego odwarstwienia siatkówki, przedarcia siatkówki oraz jatrogennej zaćmy urazowej (patrz punkt 4.8). Podczas podawania produktu PAVBLU należy zawsze stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Ponadto, należy monitorować pacjentów przez tydzień po wstrzyknięciu, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia ewentualnego zakażenia. Pacjenta należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłaszania jakichkolwiek objawów, które mogłyby sugerować zapalenie wnętrza gałki ocznej lub którekolwiek z innych zdarzeń wymienionych powyżej.

Fiolka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu).

Nadmiar objętości należy usunąć przed podaniem (patrz punkty 4.2 oraz 6.6).

Obserwowano wzrost ciśnienia śródgałkowego w ciągu 60 minut od wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także afliberceptu (patrz punkt 4.8). Należy zastosować specjalne środki ostrożności u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną jaskrą (nie należy wstrzykiwać produktu PAVBLU, gdy ciśnienie śródgałkowe wynosi ≥ 30 mmHg). We wszystkich przypadkach należy w odpowiedni sposób monitorować zarówno ciśnienie śródgałkowe jak i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego i w razie potrzeby zastosować odpowiednie postępowanie.

Immunogenność

Ponieważ PAVBLU jest produktem białkowym, może wywoływać odczyny immunologiczne (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia śródgałkowego, tzn. ból, światłowstręt lub zaczerwienienie, gdyż mogą to być objawy świadczące o nadwrażliwości.

Działania ogólnoustrojowe

Po wstrzyknięciu doszklistkowym inhibitorów VEGF zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane, m.in. krwotoki i zdarzenia zakrzepowo–zatorowe; istnieje teoretyczne ryzyko, że może mieć to związek z hamowaniem VEGF. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu PAVBLU w leczeniu pacjentów z CRVO, BRVO, DME lub CNV wtórną do krótkowzroczności, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny mózgu lub zawał mięśnia sercowego. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w okresie stosowania tego produktu leczniczego.

Inne

Podobnie jak w przypadku leczenia doszklistkowego AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności innymi preparatami anty-VEGF, znajdują zastosowanie następujące informacje:

• Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności leczenia afliberceptem podawanym jednocześnie do obu oczu na poziomie ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.1). Jeśli jednocześnie wykonywane jest leczenie obu oczu, może to spowodować zwiększone narażenie ogólnoustrojowe, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych.
• Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń).

Brak danych na temat jednoczesnego stosowania afliberceptu z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (ogólnoustrojowego lub miejscowego – do oka).

• Do czynników ryzyka mogących prowadzić do przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po leczeniu lekami anty-VEGF wysiękowej postaci AMD należy rozległe i (lub) daleko posunięte odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Rozpoczynając leczenie produktem PAVBLU, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki.
• Należy odstąpić od leczenia pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami plamki w stadium 3 lub 4.
• W razie pęknięcia siatkówki należy wstrzymać się z podaniem dawki i nie wznawiać leczenia do całkowitego wygojenia się pęknięcia.
• Podawanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi:

o pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o ≥ 30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;

o wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu obejmuje ≥ 50% całkowitej powierzchni zmiany;

• Podawanie leku należy wstrzymać na 28 dni przed lub po wykonanych lub planowanych operacjach śródgałkowych.
• Produktu PAVBLU nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu (patrz punkt 4.6).
• Istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedokrwiennym CRVO i BRVO.

Leczenie nie jest zalecane u pacjentów, u których występują kliniczne objawy nieodwracalnej utraty wzroku spowodowanej niedokrwienną postacią CRVO/BRVO.

Populacje pacjentów, u których uzyskano ograniczone dane

Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME w przebiegu cukrzycy typu I oraz u chorych na cukrzycę z odsetkiem HbA1c przekraczającym 12% bądź z proliferacyjną retinopatią cukrzycową.

Afliberceptu nie badano u pacjentów z aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki czy obecność otworu plamki.

Nie ma także doświadczenia ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu chorych na cukrzycę z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym. Opisane powyżej braki informacji powinny być brane pod uwagę przez lekarza podczas stosowania produktu PAVBLU u tych pacjentów.

W odniesieniu do CNV wtórnej do krótkowzroczności brak jest doświadczeń ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego, pacjentów, których wcześniej poddano leczeniu CNV wtórnej do krótkowzroczności, oraz pacjentów ze zmianami pozaplamkowymi.

Ważne informacje o niektórych składnikach

Produkt leczniczy zawiera:

• - mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”,
• - 0,005 mg polisorbatu 80 w każdej dawce 0,05 ml, co odpowiada 0,1 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nie badano wspomagającego zastosowania terapii fotodynamicznej (ang. photodynamic therapy, PDT) z użyciem werteporfiny i afliberceptu, nie ustalono więc profilu bezpieczeństwa takiego leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania afliberceptu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód (patrz punkt 5.3).

Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu śródgałkowym jest bardzo niska, nie należy stosować produktu PAVBLU w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

W oparciu o bardzo ograniczone dane dotyczące ludzi, aflibercept może nieznacznie przenikać do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Aflibercept jest dużą cząsteczką białka i oczekuje się, że ilość leku wchłoniętego przez niemowlę będzie minimalna. Wpływ afliberceptu na noworodka/niemowlę karmione piersią jest nieznany.

Jako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania produktu PAVBLU.

Wstrzyknięcie produktu PAVBLU wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić przejściowe zaburzenia widzenia związane z zabiegiem wstrzyknięcia lub badaniem oczu. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu odzyskania prawidłowych funkcji wzrokowych.

W badaniach klinicznych stosowano dawki do 4 mg w odstępach miesięcznych, miały również miejsce pojedyncze przypadki przedawkowania w dawce 8 mg.

Przedawkowanie zwiększoną objętością wstrzyknięcia może zwiększyć ciśnienie śródgałkowe.

Dlatego też w razie przedawkowania należy monitorować ciśnienie śródgałkowe, a jeżeli lekarz prowadzący uzna to za niezbędne, należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 6.6).

Mechanizm działania

Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A) i łożyskowy czynnik wzrostu (ang. Placental Growth Factor, PlGF) należą do rodziny VEGF czynników angiogennych. Mogą one działać jako silne czynniki mitogenne i chemotaktyczne oraz czynniki zwiększające przepuszczalność

naczyń określonych komórek śródbłonka. VEGF działa za pośrednictwem dwóch receptorów kinaz tyrozynowych, VEGFR-1 i VEGFR-2, znajdujących się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się tylko z VEGFR-1, który jest także obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może powodować patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną przepuszczalność naczyń. W tych procesach, PlGF może współdziałać z VEGF-A i jest również znany jako promotor infiltracji leukocytów oraz stanu zapalnego naczyń krwionośnych.

Polisorbat 80

Sacharoza

α,α-trehaloza dwuwodna

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

3 lata

Przechowywać w lodówce (2°C do 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Nieotwarty blister w zewnętrznym pudełku można przechowywać poza lodówką, do 30°C, do 3 dni. Po otwarciu blistra należy zachować warunki aseptyczne.

Przechowywać w lodówce (2°C do 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Nieotwartą fiolkę można przechowywać poza lodówką do 30°C do 3 dni. Po otwarciu fiolki należy zachować warunki aseptyczne.

(litery) stała dawka miesięcznymi rozszerzonymi miesięczna odstępami odstępami 5 monitorowania monitorowania

+1,5

-4,0

-5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Tygodnie

GALILEO

20 +18,0

wzroku ostrości zmiana Średnia 15

+13,7 PRN z PRN z rozszerzonymi 10 stała dawka

(litery) miesięcznymi odstępami miesięczna odstępami

monitorowania monitorowania +6,2 5 +3,3

-5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 Tygodnie

Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna

X wskazuje przestawienie leczenia grupy kontrolnej na PRN z zastosowaniem 2 mg afliberceptu

GRH2582 v1

W badaniu GALILEO u 86,4% (n = 89) pacjentów z grupy leczonej afliberceptem oraz u 79,4% (n = 54) pacjentów z grupy z pozorowanym leczeniem stwierdzono CRVO z zachowaną perfuzją podczas oceny wyjściowej. W tygodniu 24. odsetek ten wynosił 91,8% (n = 89) w grupie leczonej afliberceptem oraz 85,5% (n = 47) w grupie z pozorowanym leczeniem. Odsetki te utrzymywały się w tygodniu 76. na poziomie 84,3% (n = 75) w grupie leczonej afliberceptem oraz 84,0% (n = 42) w grupie z pozorowanym leczeniem.

W badaniu COPERNICUS u 67,5% (n = 77) pacjentów z grupy leczonej afliberceptem oraz u 68,5% (n = 50) pacjentów z grupy z pozorowanym leczeniem stwierdzono CRVO z zachowaną perfuzją podczas oceny wyjściowej. W tygodniu 24. odsetek ten wynosił 87,4% (n = 90) w grupie leczonej afliberceptem oraz 58,6% (n = 34) w grupie z pozorowanym leczeniem. Odsetki te utrzymywały się w tygodniu 100. na poziomie 76,8% (n = 76) w grupie leczonej afliberceptem oraz 78% (n = 39) w grupie z pozorowanym leczeniem. Pacjenci w grupie pozorowanego leczenia byli uprawnieni do otrzymywania afliberceptu od tygodnia 24.

Korzystny wpływ leczenia afliberceptem na wzrok był podobny w wyjściowych podgrupach pacjentów z perfuzją i bez perfuzji. Wyniki dotyczące leczenia w innych ocenianych podgrupach (np. wieku, płci, rasy, wyjściowej ostrości wzroku, czasu trwania CRVO) w każdym badaniu były ogólnie zgodne z wynikami uzyskanymi w całych populacjach.

W połączonej analizie danych z GALILEO i COPERNICUS, aflibercept wykazał klinicznie istotne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych we wcześniej określonym drugorzędowym punkcie końcowym skuteczności, Kwestionariuszu Funkcji Wzroku Narodowego Instytutu Oka (NEI VFQ- 25). Wielkość tych zmian była podobna do tej opisanej w opublikowanych badaniach i odpowiadała 15-literowej poprawie ostrości wzroku w porównaniu z początkową ostrością wzroku w najlepszej korekcji (BCVA).

Obrzęk plamki w przebiegu BRVO

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania afliberceptu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym badaniu klinicznym (VIBRANT), z zastosowaniem grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonym z udziałem pacjentów z obrzękiem plamki wtórnym do BRVO (w tym z niedrożnością żyły połowy siatkówki). Łącznie 181 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (91 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 42 do 94 lat (średnio 65 lat). W badaniu dotyczącym BRVO około 58% (53/91) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 23% (21/91) było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniu tym pacjenci zostali losowo przydzieleni, w stosunku 1 : 1, do grupy otrzymującej aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni (po podaniu pierwszych sześciu dawek w odstępach comiesięcznych) i grupy poddawanej fotokoagulacji laserowej na początku badania (grupa kontrolna poddawana laseroterapii). Począwszy od 12. tygodnia badania pacjenci w grupie kontrolnej poddawanej laseroterapii, w razie konieczności mogli być poddawani dodatkowej fotokoagulacji laserowej (określanej mianem laseroterapii ratunkowej) z minimalnym odstępem czasu 12 tygodni między kolejnymi fotokoagulacjami laserowymi. Na podstawie z góry określonych kryteriów, począwszy od 24. tygodnia badania pacjenci w grupie poddawanej laseroterapii mogli otrzymać aflibercept w dawce 2 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co 8 tygodni.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu VIBRANT był odsetek pacjentów z poprawą początkowej wartości BCVA o co najmniej 15 liter w 24. tygodniu badania. W 24. tygodniu badania grupa leczona afliberceptem miała lepsze wyniki w zakresie głównego punktu końcowego niż grupa kontrolna poddawana laseroterapii.

Drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana ostrości wzroku w tygodniu 24. w porównaniu z oceną wyjściową, która w badaniu VIBRANT była statystycznie istotna na korzyść afliberceptu. Poprawa wzroku następowała szybko i osiągała maksymalny poziom po 3 miesiącach z utrzymywaniem się efektu do 12. miesiąca.

W grupie poddawanej laseroterapii 67 pacjentów otrzymało leczenie ratunkowe za pomocą afliberceptu począwszy od 24. tygodnia badania (grupa kontrolna poddawana leczeniu aktywnemu /2 mg afliberceptu) co skutkowało poprawą ostrości wzroku o około 5 liter w okresie od 24. do

• 52. tygodnia badania.

Szczegółowe wyniki analizy danych uzyskanych w badaniu VIBRANT przedstawiono w tabeli 4 i rycinie 3 poniżej.

Tabela 4. Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24 i 52 (pełen zestaw analiz z LOCF) uzyskane w badaniu VIBRANT

Odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 15 liter 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% względem wartości wyjściowych (%) Ważona różnica A,B) (%) 26,6% 16,2% (95% CI) (13,0, 40,1) (2,0, 30,5) Wartość p p = 0,0003 p = 0,0296 Średnia zmiana BCVA mierzona przy pomocy skali liter ETDRS w 17,0 6,9 17,1 12,2 porównaniu z (11,9) (12,9) (13,1) (11,9) wartościami wyjściowymi (SD) Różnica średniej LS A,C) 10,5 5,2 (95% CI) (7,1, 14,0) (1,7, 8,7) Wartość p p < 0,0001 p = 0,0035 F) A) Różnica — wynik odjęcia wartości stwierdzonych w grupie kontrolnej poddawanej laseroterapii od wartości stwierdzonych w grupie otrzymującej aflibercept 2 mg Q4 B) Różnica wraz z 95% CI wyliczone ze schematu wag Mantela-Haenszela z poprawką ze względu na region (Ameryka Północna vs Japonia) i kategorię wyjściowej wartości BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200) C) Różnica średniej wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) i 95% CI zostały wyliczone w oparciu o model ANCOVA, za efekty stałe przyjąwszy badaną grupę, kategorię wyjściowej wartości BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200) i region (Ameryka Północna vs Japonia), a za współzmienną — wyjściową BCVA.

D) Począwszy od 24. tygodnia odstęp pomiędzy kolejnymi wstrzyknięciami u wszystkich pacjentów w grupie otrzymującej aflibercept był wydłużany z 4 do 8 tygodni, i ten schemat dawkowania stosowano do 48. tygodnia badania.

E) Począwszy od 24. tygodnia badania pacjenci w grupie poddawanej laseroterapii mogli otrzymać, w razie potrzeby, aflibercept, jeśli spełnione było co najmniej jedno kryterium określone w protokole badania do zastosowania takiego leczenia. Łącznie 67 pacjentów w tej grupie otrzymało aflibercept w ramach leczenia ratunkowego. Sztywny schemat dawkowania afliberceptu w ramach leczenia ratunkowego polegał na podaniu pierwszych 3 dawek wynoszących 2 mg w odstępach comiesięcznych i podawaniu następnych dawek w odstępach 8-tygodniowych.

F) Nominalna wartość p

Rycina 3. Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS w okresie od punktu początkowego badania do

• 52. tygodnia badania VIBRANT.

VIBRANT

+17,0

+17,1 wzroku ostrości zmiana Średnia 15

+12,2 (litery) 10

+6,9

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Tygodnie

Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna (laser)

GRH2583 v1

W punkcie początkowym odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki w grupie otrzymującej aflibercept i w grupie poddawanej laseroterapii wynosił odpowiednio 60% i 68%. W 24. tygodniu badania proporcje były odpowiednio 80% i 67%. W grupie otrzymującej aflibercept odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki utrzymał się do 52. tygodnia badania. W grupie pacjentów poddawanych laseroterapii, którzy począwszy od 24. tygodnia badania kwalifikowali się do leczenia ratunkowego za pomocą afliberceptu, odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki wzrósł do 78% w 52. tygodniu badania.

Cukrzycowy obrzęk plamki

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania afliberceptu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych (VIVID DME i VISTA DME ) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonych z udziałem pacjentów z DME. Łącznie 862 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności, w tym 576 leczonych afliberceptem. Wiek pacjentów wynosił od 23 do 87 lat (średnio 63 lata). W badaniach dotyczących DME około 47% (268/576) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 9% (52/576) było w wieku 75 lat lub starszych. Większość pacjentów w obu badaniach stanowili chorzy na cukrzycę typu 2.

W obu badaniach pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1 : 1 : 1 do 1 z 3 grup różniących się stosowanym leczeniem:

• 1) aflibercept w dawce 2 mg podawanej co 8 tygodni po początkowym podaniu 5 comiesięcznych wstrzyknięć (aflibercept 2Q8),
• 2) aflibercept w dawce 2 mg podawanej co 4 tygodnie (aflibercept 2Q4),
• 3) grupy leczonej fotokoagulacją laserową (aktywna kontrola).

Począwszy od 24. tygodnia, pacjenci, u których ostrość wzroku uległa pogorszeniu o ustaloną w protokole badania wartość progową, kwalifikowali się do dodatkowego leczenia. Pacjenci z grup leczonych afliberceptem mogli od tego momentu być dodatkowo poddawani laseroterapii, a pacjenci z grupy kontrolnej mogli od tego momentu otrzymywać dodatkowo aflibercept.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności była w obu badaniach średnia zmiana BCVA w

• 52. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowej i w obu grupach: aflibercept 2Q8 i aflibercept

2Q4 stwierdzono statystyczną znamienność i przewagę afliberceptu nad grupą kontrolną. Korzyść ta utrzymywała się do 100. tygodnia.

Szczegółowe wyniki uzyskane z analizy badań VIVID DME i VISTA DME zestawiono w tabeli 5 i rycinie 4 poniżej.

Tabela 5. Wyniki w zakresie skuteczności w 52. tygodniu i 100. tygodniu badania VIVID DME i badania VISTA DME (pełen zestaw analiz z LOCF)

Kryteria VIVID DME VISTA DME skuteczności 52. tydzień badania 100. tydzień badania 52. tydzień badania 100. tydzień badania Aflibercept Aflibercept Aktywna Aflibercept Aflibercept Aktywna Aflibercept Aflibercept Aktywna Aflibercept Aflibercept Aktywna 2 mg Q8 A) 2 mg Q4 kontrola 2 mg Q8 A) 2 mg Q4 kontrola 2 mg Q8 A) 2 mg Q4 kontrola 2 mg Q8 A) 2 mg Q4 kontrola (N = 135) (N = 136) (laser) (N = 135) (N = 136) (laser) (N = 151) (N = 154) (laser) (N = 151) (N = 154) (laser) (N = 132) (N = 132) (N = 154) (N = 154)

Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS E) Różnica średniej 9,1 9,3 8,2 10,7 10,45 12,19 10,1 10,6 LS B,C,E) (6,3, 11,8) (6,5, 12,0) (5,2, 11,3) (7,6, 13,8) (7,7, 13,2) (9,4, 15,0) (7,0, 13,3) (7,1, 14,2) (97,5% CI) Odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 15 liter 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% względem wartości wyjściowych Skorygowana 24% 23% 19,0% 26,1% 23% 34% 20,1% 25,8% różnica D,C,E) (13,5, 34,9) (12,6, 33,9) (8,0, 29,9) (14,8, 37,5) (13,5, 33,1) (24,1, 44,4) (9,6, 30,6) (15,1, 36,6) (97,5% CI) A) Po początkowym podaniu 5 comiesięcznych dawek B) Wartości średniej wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) oraz granice przedziałów ufności wyliczono w oparciu o model ANCOVA, przyjmując wynik pomiaru BCVA za współzmienną, a badaną grupę za czynnik. Dodatkowo jako czynnik w badaniu VIVID DME uwzględniono region (Europa/Australia vs Japonia), a jako czynnik w badaniu VISTA DME uwzględniono przebycie zawału mięśnia sercowego lub incydentu mózgowonaczyniowego.

C) Różnica - wyniki uzyskane w grupie leczonej afliberceptem minus wyniki uzyskane w grupie aktywnie kontrolowanej (laser) D) Różnica wraz z przedziałem ufności (CI) i poziomem istotności statystycznej testu wyliczone ze schematu wag Mantela-Haenszela z poprawką ze względu na region (Europa/Australia vs Japonia) w badaniu VIVID DME i przebycie w przeszłości zawału mięśnia sercowego lub incydentu mózgowonaczyniowego w badaniu VISTA DME E) BCVA — najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best corrected visual acuity).

ETDRS — Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF — metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. last observation carried forward)

LS — Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA

CI — przedział ufności

Rycina 4. Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS w okresie od punktu początkowego badania do 100. tygodnia badania w badaniu VIVID DME i badaniu VISTA DME

VIVID

wzroku ostrości zmiana Średnia +10,7 +11,4 10 +9,4 +10,5 (litery)

+1,2 +0,7 4 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 100 Tygodnie

VISTA

+12,5 wzroku ostrości zmiana Średnia +11,5 +11,1 10 +10,7 (litery)

+0,2 +0,9 4 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 100

Tygodnie

Aflibercept 2 mg Q8 tygodni Aflibercept 2 mg Q4 tygodnie

Aktywna kontrola (laser)

GRH2584 v1

Efekty leczenia w podgrupach kwalifikujących się do oceny (np. w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, rasę, początkową wartość odsetka HbA1c, początkową wartość ostrości wzroku, uprzednie leczenie inhibitorami VEGF) w każdym z badań z osobna oraz w analizie danych połączonych generalnie pokrywały się z wynikami uzyskanymi w populacjach ogólnych.

W badaniach VIVID DME i VISTA DME , odpowiednio, 36 (9%) i 197 (43%) pacjentów poddawanych było uprzednio leczeniu inhibitorami VEGF z co najmniej 3-miesięcznym okresem wypłukania. Efekty lecznicze w podgrupie pacjentów poddawanych leczeniu inhibitorami VEGF były podobne do stwierdzanych u pacjentów niepoddawanych leczeniu inhibitorami VEGF.

Pacjenci ze zmianami obustronnymi kwalifikowali się do leczenia za pomocą inhibitora VEGF również w drugim oku, jeśli lekarz uznał to za konieczne. W badaniu VISTA DME 217 (70,7%) pacjentów poddawanych leczeniu afliberceptem otrzymywało obustronne wstrzyknięcia afliberceptu do 100. tygodnia, natomiast w badaniu VIVID DME 97 (35,8%) pacjentów poddawanych leczeniu afliberceptem otrzymywało inny inhibitor VEGF do oka drugiego.

W niezależnym badaniu porównawczym (DRCR.net Protocol T) zastosowano elastyczny schemat dawkowania oparty na ścisłych kryteriach ponownego leczenia na podstawie OCT i wzroku. W grupie leczonej afliberceptem (n = 224) w tygodniu 52. pacjenci, którym przydzielono ten schemat leczenia, otrzymali średnio 9,2 wstrzyknięcia, co stanowi liczbę zbliżoną do liczby dawek podanych w grupie afliberceptu 2Q8 w badaniach VIVID DME i VISTA DME , podczas gdy ogólna skuteczność w grupie leczonej afliberceptem w badaniu Protocol T była porównywalna do tej w grupie afliberceptu 2Q8 w

badaniach VIVID DME i VISTA DME . W badaniu Protocol T zaobserwowano średnią poprawę o 13,3 litery, przy czym 42% pacjentów uzyskało poprawę wzroku o co najmniej 15 liter w porównaniu z oceną wyjściową. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały, że ogólna częstość występowania okulistycznych i nieokulistycznych zdarzeń niepożądanych (w tym ATE) była porównywalna we wszystkich grupach leczenia w każdym z badań oraz pomiędzy badaniami.

W badaniu VIOLET, 100-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniu, prowadzonym w grupie pacjentów z DME, porównywano trzy różne schematy dawkowania afliberceptu w dawce 2 mg w leczeniu DME, po co najmniej jednym roku leczenia ze stałymi odstępami między dawkami, w którym to roku leczenie rozpoczynano od pięciu kolejnych comiesięcznych dawek, a następnie podawano lek co 2 miesiące. Celem badania była ocena równoważności (non-inferiority) afliberceptu w dawce 2 mg podawanego według schematu „treat- and-extend” (2T&E, w którym utrzymywano co najmniej 8-tygodniowe odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami i stopniowo wydłużano je w zależności od wyników klinicznych i anatomicznych) oraz afliberceptu w dawce 2 mg podawanego w zależności od potrzeby (2PRN, w którym pacjentów obserwowano co 4 tygodnie i w razie potrzeby podawano iniekcję produktu leczniczego, w zależności od wyników klinicznych i anatomicznych), w porównaniu z afliberceptem w dawce 2 mg podawanym co 8 tygodni (2Q8) w drugim i trzecim roku leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (zmiana BCVA pomiędzy oceną wyjściową i 52. tygodniem) wynosił 0,5 ± 6,7 liter w grupie 2T&E oraz 1,7 ± 6,8 liter w grupie 2PRN, w porównaniu z 0,4 ± 6,7 liter w grupie 2Q8, osiągając statystycznie co najmniej równoważność (non- inferiority) (p < 0,0001 dla obu porównań; margines równoważności: 4 litery). Zmiany BCVA pomiędzy oceną wyjściową i 100. tygodniem były zgodne z wynikami uzyskanymi po 52. tygodniach:

-0,1 ± 9,1 liter w grupie 2T&E oraz 1,8 ± 9,0 liter w grupie 2PRN, w porównaniu z 0,1 ± 7,2 liter w grupie 2Q8. Średnia liczba iniekcji podanych w okresie 100. tygodni wyniosła 12,3, 10,0 i 11,5 odpowiednio w grupach 2Q8, 2T&E i 2PRN.

Profil bezpieczeństwa okulistycznego i ogólnoustrojowego we wszystkich trzech grupach terapeutycznych był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w kluczowych badaniach VIVID i VISTA.

W grupie otrzymującej leczenie zgodnie ze schematem 2T&E, zwiększanie i zmniejszanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami było zależne od decyzji badacza; w badaniu zalecano wydłużanie odstępów o 2 tygodnie.

Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność afliberceptu poddano ocenie w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym badaniu kontrolowanym pozorowanym podawaniem produktu, z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów pochodzenia azjatyckiego z CNV wtórną do krótkowzroczności. Łącznie 121 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (90 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 27 do 83 lat (średnio 58 lat). W badaniu dotyczącym CNV wtórnej do krótkowzroczności około 36% (33/91) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 10% (9/91) było w wieku 75 lat lub starszych.

Pacjentów losowo przydzielono w proporcji 3:1 do grupy otrzymującej 2 mg afliberceptu do ciała szklistego lub do grupy otrzymującej pozorowane iniekcje na początku badania z dodatkowymi wstrzyknięciami podawanymi co miesiąc w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby do

• 24. tygodnia, w którym dokonywano oceny głównego punktu końcowego. W 24. tygodniu, pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pozorowane iniekcje kwalifikowali się do otrzymania pierwszej dawki afliberceptu. Następnie pacjenci w obu grupach nadal mieli możliwość otrzymywania dodatkowych iniekcji w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby.

Różnica pomiędzy badanymi grupami była statystycznie istotna i wskazywała na przewagę afliberceptu w zakresie głównego punktu końcowego (zmiana BCVA) i drugorzędowego punktu

końcowego potwierdzającego skuteczność (odsetek pacjentów z poprawą BCVA o 15 liter) w

• 24. tygodniu w odniesieniu do wartości początkowej. Różnice dotyczące obu punktów końcowych utrzymywały się do 48. tygodnia.

Szczegółowe wyniki analizy danych uzyskanych w badaniu MYRROR przedstawiono w tabeli 6 i rycinie 5 poniżej.

Tabela 6. Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24 (pierwotna analiza) i tygodniu 48 (pełen zestaw analiz z LOCF A) ) uzyskane w badaniu MYRROR

Średnia zmiana BCVA B) mierzona przy pomocy skali liter ETDRS w 12,1 -2,0 13,5 3,9 porównaniu z wartościami (8,3) (9,7) (8,8) (14,3) wyjściowymi (SD) B) Różnica średniej LS C,D,E) 14,1 9,5 (95% CI) (10,8; 17,4) (5,4; 13,7) Odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 15 liter względem wartości 38,9% 9,7% 50,0% 29,0% wyjściowych Ważona różnica D,F) 29,2% 21,0% (95% CI) (14,4; 44,0) (1,9; 40,1) A) LOCF: metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward) B) BCVA: najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best corrected visual acuity)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation)

C) Średnia LS: Średnie najmniejszych kwadratów w modelu ANCOVA

D) CI: przedział ufności

E) Różnica średniej LS i 95% CI na podstawie modelu ANCOVA z grupą leczoną i krajem (oznaczenia kraju) jako stałe efekty, a początkową wartością BCVA jako kowariantną F) Różnicę i 95% CI obliczono przy użyciu testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dostosowanego do kraju (oznaczenia kraju)

Rycina 5. Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 48. tygodnia w zależności od leczonej grupy w badaniu MYRROR (pełen zestaw analiz, LOCF)

MYRROR

+13,5 wzroku ostrości zmiana Średnia +12,1

(litery)

+3,9

4 8 12 16 20 24 32 36 40 44 48

-2,0 -5 Tygodnie

Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna

GRH2585 v1

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu

leczniczego zawierającego aflibercept we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wysiękowej postaci AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

(litery) stała dawka miesięcznymi rozszerzonymi miesięczna odstępami odstępami 5 monitorowania monitorowania

+1,5

-4,0

-5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Tygodnie

GALILEO

20 +18,0

wzroku ostrości zmiana Średnia 15

+13,7 PRN z PRN z rozszerzonymi 10 stała dawka

(litery) miesięcznymi odstępami miesięczna odstępami

monitorowania monitorowania +6,2 5 +3,3

-5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 Tygodnie

Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna

X wskazuje przestawienie leczenia grupy kontrolnej na PRN z zastosowaniem 2 mg afliberceptu

GRH2582 v1

W badaniu GALILEO u 86,4% (n = 89) pacjentów z grupy leczonej afliberceptem oraz u 79,4% (n = 54) pacjentów z grupy z pozorowanym leczeniem stwierdzono CRVO z zachowaną perfuzją podczas oceny wyjściowej. W tygodniu 24. odsetek ten wynosił 91,8% (n = 89) w grupie leczonej afliberceptem oraz 85,5% (n = 47) w grupie z pozorowanym leczeniem. Odsetki te utrzymywały się w tygodniu 76. na poziomie 84,3% (n = 75) w grupie leczonej afliberceptem oraz 84,0% (n = 42) w grupie z pozorowanym leczeniem.

W badaniu COPERNICUS u 67,5% (n = 77) pacjentów z grupy leczonej afliberceptem oraz u 68,5% (n = 50) pacjentów z grupy z pozorowanym leczeniem stwierdzono CRVO z zachowaną perfuzją podczas oceny wyjściowej. W tygodniu 24. odsetek ten wynosił 87,4% (n = 90) w grupie leczonej afliberceptem oraz 58,6% (n = 34) w grupie z pozorowanym leczeniem. Odsetki te utrzymywały się w tygodniu 100. na poziomie 76,8% (n = 76) w grupie leczonej afliberceptem oraz 78% (n = 39) w grupie z pozorowanym leczeniem. Pacjenci w grupie pozorowanego leczenia byli uprawnieni do otrzymywania afliberceptu od tygodnia 24.

Korzystny wpływ leczenia afliberceptem na wzrok był podobny w wyjściowych podgrupach pacjentów z perfuzją i bez perfuzji. Wyniki dotyczące leczenia w innych ocenianych podgrupach (np. wieku, płci, rasy, wyjściowej ostrości wzroku, czasu trwania CRVO) w każdym badaniu były ogólnie zgodne z wynikami uzyskanymi w całych populacjach.

W połączonej analizie danych z GALILEO i COPERNICUS, aflibercept wykazał klinicznie istotne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych we wcześniej określonym drugorzędowym punkcie końcowym skuteczności, Kwestionariuszu Funkcji Wzroku Narodowego Instytutu Oka (NEI VFQ- 25). Wielkość tych zmian była podobna do tej opisanej w opublikowanych badaniach i odpowiadała 15-literowej poprawie ostrości wzroku w porównaniu z początkową ostrością wzroku w najlepszej korekcji (BCVA).

Obrzęk plamki w przebiegu BRVO

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania afliberceptu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym badaniu klinicznym (VIBRANT), z zastosowaniem grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonym z udziałem pacjentów z obrzękiem plamki wtórnym do BRVO (w tym z niedrożnością żyły połowy siatkówki). Łącznie 181 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (91 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 42 do 94 lat (średnio 65 lat). W badaniu dotyczącym BRVO około 58% (53/91) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 23% (21/91) było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniu tym pacjenci zostali losowo przydzieleni, w stosunku 1 : 1, do grupy otrzymującej aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni (po podaniu pierwszych sześciu dawek w odstępach comiesięcznych) i grupy poddawanej fotokoagulacji laserowej na początku badania (grupa kontrolna poddawana laseroterapii). Począwszy od 12. tygodnia badania pacjenci w grupie kontrolnej poddawanej laseroterapii, w razie konieczności mogli być poddawani dodatkowej fotokoagulacji laserowej (określanej mianem laseroterapii ratunkowej) z minimalnym odstępem czasu 12 tygodni między kolejnymi fotokoagulacjami laserowymi. Na podstawie z góry określonych kryteriów, począwszy od 24. tygodnia badania pacjenci w grupie poddawanej laseroterapii mogli otrzymać aflibercept w dawce 2 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co 8 tygodni.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu VIBRANT był odsetek pacjentów z poprawą początkowej wartości BCVA o co najmniej 15 liter w 24. tygodniu badania. W 24. tygodniu badania grupa leczona afliberceptem miała lepsze wyniki w zakresie głównego punktu końcowego niż grupa kontrolna poddawana laseroterapii.

Drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana ostrości wzroku w tygodniu 24. w porównaniu z oceną wyjściową, która w badaniu VIBRANT była statystycznie istotna na korzyść afliberceptu. Poprawa wzroku następowała szybko i osiągała maksymalny poziom po 3 miesiącach z utrzymywaniem się efektu do 12. miesiąca.

W grupie poddawanej laseroterapii 67 pacjentów otrzymało leczenie ratunkowe za pomocą afliberceptu począwszy od 24. tygodnia badania (grupa kontrolna poddawana leczeniu aktywnemu /2 mg afliberceptu) co skutkowało poprawą ostrości wzroku o około 5 liter w okresie od 24. do

• 52. tygodnia badania.

Szczegółowe wyniki analizy danych uzyskanych w badaniu VIBRANT przedstawiono w tabeli 4 i rycinie 3 poniżej.

Tabela 4. Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24 i 52 (pełen zestaw analiz z LOCF) uzyskane w badaniu VIBRANT

Odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 15 liter 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% względem wartości wyjściowych (%) Ważona różnica A,B) (%) 26,6% 16,2% (95% CI) (13,0, 40,1) (2,0, 30,5) Wartość p p = 0,0003 p = 0,0296 Średnia zmiana BCVA mierzona przy pomocy skali liter ETDRS w 17,0 6,9 17,1 12,2 porównaniu z (11,9) (12,9) (13,1) (11,9) wartościami wyjściowymi (SD) Różnica średniej LS A,C) 10,5 5,2 (95% CI) (7,1, 14,0) (1,7, 8,7) Wartość p p < 0,0001 p = 0,0035 F) A) Różnica — wynik odjęcia wartości stwierdzonych w grupie kontrolnej poddawanej laseroterapii od wartości stwierdzonych w grupie otrzymującej aflibercept 2 mg Q4 B) Różnica wraz z 95% CI wyliczone ze schematu wag Mantela-Haenszela z poprawką ze względu na region (Ameryka Północna vs Japonia) i kategorię wyjściowej wartości BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200) C) Różnica średniej wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) i 95% CI zostały wyliczone w oparciu o model ANCOVA, za efekty stałe przyjąwszy badaną grupę, kategorię wyjściowej wartości BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200) i region (Ameryka Północna vs Japonia), a za współzmienną — wyjściową BCVA.

D) Począwszy od 24. tygodnia odstęp pomiędzy kolejnymi wstrzyknięciami u wszystkich pacjentów w grupie otrzymującej aflibercept był wydłużany z 4 do 8 tygodni, i ten schemat dawkowania stosowano do 48. tygodnia badania.

E) Począwszy od 24. tygodnia badania pacjenci w grupie poddawanej laseroterapii mogli otrzymać, w razie potrzeby, aflibercept, jeśli spełnione było co najmniej jedno kryterium określone w protokole badania do zastosowania takiego leczenia. Łącznie 67 pacjentów w tej grupie otrzymało aflibercept w ramach leczenia ratunkowego. Sztywny schemat dawkowania afliberceptu w ramach leczenia ratunkowego polegał na podaniu pierwszych 3 dawek wynoszących 2 mg w odstępach comiesięcznych i podawaniu następnych dawek w odstępach 8-tygodniowych.

F) Nominalna wartość p

Rycina 3. Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS w okresie od punktu początkowego badania do

• 52. tygodnia badania VIBRANT.

VIBRANT

+17,0

+17,1 wzroku ostrości zmiana Średnia 15

+12,2 (litery) 10

+6,9

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Tygodnie

Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna (laser)

GRH2583 v1

W punkcie początkowym odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki w grupie otrzymującej aflibercept i w grupie poddawanej laseroterapii wynosił odpowiednio 60% i 68%. W 24. tygodniu badania proporcje były odpowiednio 80% i 67%. W grupie otrzymującej aflibercept odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki utrzymał się do 52. tygodnia badania. W grupie pacjentów poddawanych laseroterapii, którzy począwszy od 24. tygodnia badania kwalifikowali się do leczenia ratunkowego za pomocą afliberceptu, odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki wzrósł do 78% w 52. tygodniu badania.

Cukrzycowy obrzęk plamki

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania afliberceptu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych (VIVID DME i VISTA DME ) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonych z udziałem pacjentów z DME. Łącznie 862 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności, w tym 576 leczonych afliberceptem. Wiek pacjentów wynosił od 23 do 87 lat (średnio 63 lata). W badaniach dotyczących DME około 47% (268/576) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 9% (52/576) było w wieku 75 lat lub starszych. Większość pacjentów w obu badaniach stanowili chorzy na cukrzycę typu 2.

W obu badaniach pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1 : 1 : 1 do 1 z 3 grup różniących się stosowanym leczeniem:

• 1) aflibercept w dawce 2 mg podawanej co 8 tygodni po początkowym podaniu 5 comiesięcznych wstrzyknięć (aflibercept 2Q8),
• 2) aflibercept w dawce 2 mg podawanej co 4 tygodnie (aflibercept 2Q4),
• 3) grupy leczonej fotokoagulacją laserową (aktywna kontrola).

Począwszy od 24. tygodnia, pacjenci, u których ostrość wzroku uległa pogorszeniu o ustaloną w protokole badania wartość progową, kwalifikowali się do dodatkowego leczenia. Pacjenci z grup leczonych afliberceptem mogli od tego momentu być dodatkowo poddawani laseroterapii, a pacjenci z grupy kontrolnej mogli od tego momentu otrzymywać dodatkowo aflibercept.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności była w obu badaniach średnia zmiana BCVA w

• 52. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowej i w obu grupach: aflibercept 2Q8 i aflibercept 2Q4

stwierdzono statystyczną znamienność i przewagę afliberceptu nad grupą kontrolną. Korzyść ta utrzymywała się do 100. tygodnia.

Szczegółowe wyniki uzyskane z analizy badań VIVID DME i VISTA DME zestawiono w tabeli 5 i rycinie 4 poniżej.

Tabela 5. Wyniki w zakresie skuteczności w 52. tygodniu i 100. tygodniu badania VIVID DME i badania VISTA DME (pełen zestaw analiz z LOCF)

Kryteria VIVID DME VISTA DME skuteczności 52. tydzień badania 100. tydzień badania 52. tydzień badania 100. tydzień badania Aflibercept Aflibercept Aktywna Aflibercept Aflibercept Aktywna Aflibercept Aflibercept Aktywna Aflibercept Aflibercept Aktywna 2 mg Q8 A) 2 mg Q4 kontrola 2 mg Q8 A) 2 mg Q4 kontrola 2 mg Q8 A) 2 mg Q4 kontrola 2 mg Q8 A) 2 mg Q4 kontrola (N = 135) (N = 136) (laser) (N = 135) (N = 136) (laser) (N = 151) (N = 154) (laser) (N = 151) (N = 154) (laser) (N = 132) (N = 132) (N = 154) (N = 154)

Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS E) Różnica średniej 9,1 9,3 8,2 10,7 10,45 12,19 10,1 10,6 LS B,C,E) (6,3, 11,8) (6,5, 12,0) (5,2, 11,3) (7,6, 13,8) (7,7, 13,2) (9,4, 15,0) (7,0, 13,3) (7,1, 14,2) (97,5% CI) Odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 15 liter 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% względem wartości wyjściowych Skorygowana 24% 23% 19,0% 26,1% 23% 34% 20,1% 25,8% różnica D,C,E) (13,5, 34,9) (12,6, 33,9) (8,0, 29,9) (14,8, 37,5) (13,5, 33,1) (24,1, 44,4) (9,6, 30,6) (15,1, 36,6) (97,5% CI) A) Po początkowym podaniu 5 comiesięcznych dawek B) Wartości średniej wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) oraz granice przedziałów ufności wyliczono w oparciu o model ANCOVA, przyjmując wynik pomiaru BCVA za współzmienną, a badaną grupę za czynnik. Dodatkowo jako czynnik w badaniu VIVID DME uwzględniono region (Europa/Australia vs Japonia), a jako czynnik w badaniu VISTA DME uwzględniono przebycie zawału mięśnia sercowego lub incydentu mózgowonaczyniowego.

C) Różnica - wyniki uzyskane w grupie leczonej afliberceptem minus wyniki uzyskane w grupie aktywnie kontrolowanej (laser) D) Różnica wraz z przedziałem ufności (CI) i poziomem istotności statystycznej testu wyliczone ze schematu wag Mantela-Haenszela z poprawką ze względu na region (Europa/Australia vs Japonia) w badaniu VIVID DME i przebycie w przeszłości zawału mięśnia sercowego lub incydentu mózgowonaczyniowego w badaniu VISTA DME E) BCVA — najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best corrected visual acuity).

ETDRS — Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF — metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. last observation carried forward)

LS — Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA

CI — przedział ufności

Rycina 4. Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS w okresie od punktu początkowego badania do 100. tygodnia badania w badaniu VIVID DME i badaniu VISTA DME

VIVID

wzroku ostrości zmiana Średnia +10,7 +11,4 10 +9,4 +10,5 (litery)

+1,2 +0,7 4 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 100 Tygodnie

VISTA

+12,5 wzroku ostrości zmiana Średnia +11,5 +11,1 10 +10,7 (litery)

+0,2 +0,9 4 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 100

Tygodnie

Aflibercept 2 mg Q8 tygodni Aflibercept 2 mg Q4 tygodnie

Aktywna kontrola (laser) GRH2584 v1

Efekty leczenia w podgrupach kwalifikujących się do oceny (np. w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, rasę, początkową wartość odsetka HbA1c, początkową wartość ostrości wzroku, uprzednie leczenie inhibitorami VEGF) w każdym z badań z osobna oraz w analizie danych połączonych generalnie pokrywały się z wynikami uzyskanymi w populacjach ogólnych.

W badaniach VIVID DME i VISTA DME , odpowiednio, 36 (9%) i 197 (43%) pacjentów poddawanych było uprzednio leczeniu inhibitorami VEGF z co najmniej 3-miesięcznym okresem wypłukania.

Efekty lecznicze w podgrupie pacjentów poddawanych leczeniu inhibitorami VEGF były podobne do stwierdzanych u pacjentów niepoddawanych leczeniu inhibitorami VEGF.

Pacjenci ze zmianami obustronnymi kwalifikowali się do leczenia za pomocą inhibitora VEGF również w drugim oku, jeśli lekarz uznał to za konieczne. W badaniu VISTA DME 217 (70,7%) pacjentów poddawanych leczeniu afliberceptem otrzymywało obustronne wstrzyknięcia tego produktu do 100. tygodnia, natomiast w badaniu VIVID DME 97 (35,8%) pacjentów poddawanych leczeniu afliberceptem otrzymywało inny inhibitor VEGF do oka drugiego.

W niezależnym badaniu porównawczym (DRCR.net Protocol T) zastosowano elastyczny schemat dawkowania oparty na ścisłych kryteriach ponownego leczenia na podstawie OCT wzroku. W grupie leczonej afliberceptem (n = 224) w tygodniu 52. pacjenci, którym przydzielono ten schemat leczenia, otrzymali średnio 9,2 wstrzyknięcia, co stanowi liczbę zbliżoną do liczby dawek podanych w grupie afliberceptu 2Q8 w badaniach VIVID DME i VISTA DME , podczas gdy ogólna skuteczność w grupie leczonej afliberceptem w badaniu Protocol T była porównywalna do tej w grupie afliberceptu 2Q8 w

badaniach VIVID DME i VISTA DME . W badaniu Protocol T zaobserwowano średnią poprawę o 13,3 litery, przy czym 42% pacjentów uzyskało poprawę wzroku o co najmniej 15 liter w porównaniu z oceną wyjściową. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały, że ogólna częstość występowania okulistycznych i nieokulistycznych zdarzeń niepożądanych (w tym ATE) była porównywalna we wszystkich grupach leczenia w każdym z badań oraz pomiędzy badaniami.

W badaniu VIOLET, 100-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniu, prowadzonym w grupie pacjentów z DME, porównywano trzy różne schematy dawkowania afliberceptu w dawce 2 mg w leczeniu DME, po co najmniej jednym roku leczenia ze stałymi odstępami między dawkami, w którym to roku leczenie rozpoczynano od pięciu kolejnych comiesięcznych dawek, a następnie podawano lek co 2 miesiące. Celem badania była ocena równoważności (non-inferiority) afliberceptu w dawce 2 mg podawanego według schematu „treat- and-extend” (2T&E, w którym utrzymywano co najmniej 8-tygodniowe odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami i stopniowo wydłużano je w zależności od wyników klinicznych i anatomicznych) oraz afliberceptu w dawce 2 mg podawanego w zależności od potrzeby (2PRN, w którym pacjentów obserwowano co 4 tygodnie i w razie potrzeby podawano iniekcję produktu leczniczego, w zależności od wyników klinicznych i anatomicznych), w porównaniu z afliberceptem w dawce 2 mg podawanym co 8 tygodni (2Q8) w drugim i trzecim roku leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (zmiana BCVA pomiędzy oceną wyjściową i 52. tygodniem) wynosił 0,5 ± 6,7 liter w grupie 2T&E oraz 1,7 ± 6,8 liter w grupie 2PRN, w porównaniu z 0,4 ± 6,7 liter w grupie 2Q8, osiągając statystycznie co najmniej równoważność (non- inferiority) (p < 0,0001 dla obu porównań; margines równoważności: 4 litery). Zmiany BCVA pomiędzy oceną wyjściową i 100. tygodniem były zgodne z wynikami uzyskanymi po 52. tygodniach:

-0,1 ± 9,1 liter w grupie 2T&E oraz 1,8 ± 9,0 liter w grupie 2PRN, w porównaniu z 0,1 ± 7,2 liter w grupie 2Q8. Średnia liczba iniekcji podanych w okresie 100. tygodni wyniosła 12,3, 10,0 i 11,5 odpowiednio w grupach 2Q8, 2T&E i 2PRN.

Profil bezpieczeństwa okulistycznego i ogólnoustrojowego we wszystkich trzech grupach terapeutycznych był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w kluczowych badaniach VIVID i VISTA.

W grupie otrzymującej leczenie zgodnie ze schematem 2T&E, zwiększanie i zmniejszanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami było zależne od decyzji badacza; w badaniu zalecano wydłużanie odstępów o 2 tygodnie.

Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność afliberceptu poddano ocenie w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym badaniu kontrolowanym pozorowanym podawaniem produktu, z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów pochodzenia azjatyckiego z CNV wtórną do krótkowzroczności. Łącznie 121 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (90 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 27 do 83 lat (średnio 58 lat). W badaniu dotyczącym CNV wtórnej do krótkowzroczności około 36% (33/91) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 10% (9/91) było w wieku 75 lat lub starszych.

Pacjentów losowo przydzielono w proporcji 3:1 do grupy otrzymującej 2 mg afliberceptu do ciała szklistego lub do grupy otrzymującej pozorowane iniekcje na początku badania z dodatkowymi wstrzyknięciami podawanymi co miesiąc w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby do

• 24. tygodnia, w którym dokonywano oceny głównego punktu końcowego. W 24. tygodniu, pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pozorowane iniekcje kwalifikowali się do otrzymania pierwszej dawki afliberceptu. Następnie pacjenci w obu grupach nadal mieli możliwość otrzymywania dodatkowych iniekcji w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby.

Różnica pomiędzy badanymi grupami była statystycznie istotna i wskazywała na przewagę afliberceptu w zakresie głównego punktu końcowego (zmiana BCVA) i drugorzędowego punktu

końcowego potwierdzającego skuteczność (odsetek pacjentów z poprawą BCVA o 15 liter) w

• 24. tygodniu w odniesieniu do wartości początkowej. Różnice dotyczące obu punktów końcowych utrzymywały się do 48. tygodnia.

Szczegółowe wyniki analizy danych uzyskanych w badaniu MYRROR przedstawiono w tabeli 6 i rycinie 5 poniżej.

Tabela 6. Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24 (pierwotna analiza) i tygodniu 48 (pełen zestaw analiz z LOCF A) ) uzyskane w badaniu MYRROR

Średnia zmiana BCVA B) mierzona przy pomocy skali liter ETDRS w 12,1 -2,0 13,5 3,9 porównaniu z wartościami (8,3) (9,7) (8,8) (14,3) wyjściowymi (SD) B) Różnica średniej LS C,D,E) 14,1 9,5 (95% CI) (10,8; 17,4) (5,4; 13,7) Odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 15 liter względem wartości 38,9% 9,7% 50,0% 29,0% wyjściowych Ważona różnica D,F) 29,2% 21,0% (95% CI) (14,4; 44,0) (1,9; 40,1) A) LOCF: metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward) B) BCVA: najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best corrected visual acuity)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation)

C) Średnia LS: Średnie najmniejszych kwadratów w modelu ANCOVA

D) CI: przedział ufności

E) Różnica średniej LS i 95% CI na podstawie modelu ANCOVA z grupą leczoną i krajem (oznaczenia kraju) jako stałe efekty, a początkową wartością BCVA jako kowariantną F) Różnicę i 95% CI obliczono przy użyciu testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dostosowanego do kraju (oznaczenia kraju)

Rycina 5. Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 48. tygodnia w zależności od leczonej grupy w badaniu MYRROR (pełen zestaw analiz, LOCF)

MYRROR

+13,5 wzroku ostrości zmiana Średnia +12,1

(litery)

+3,9

4 8 12 16 20 24 32 36 40 44 48

-2,0 -5 Tygodnie Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna GRH2585 v1

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego aflibercept we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wysiękowej postaci AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.