Pedmarqsi

Każda fiolka o objętości 100 mL zawiera 8 g tiosiarczanu sodu jako soli bezwodnej.

Każdy mL roztworu do infuzji zawiera 80 mg tiosiarczanu sodu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy mililitr roztworu do infuzji zawiera 0,25 mg kwasu borowego i 23 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji

Roztwór do infuzji jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem zasadniczo wolnym od widocznych cząstek stałych, o pH 7,7–9,0 i osmolalności 980–1200 mOsm/kg.

Produkt Pedmarqsi jest wskazany do stosowania w zapobieganiu ototoksyczności wywołanej chemioterapią cisplatyną u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat z miejscowymi, niedającymi przerzutów guzami litymi.

Produkt Pedmarqsi jest przeznaczony do stosowania wyłącznie w warunkach szpitalnych, pod nadzorem odpowiednio wykwalifikowanego lekarza.

Dawkowanie

Zalecana dawka tiosiarczanu sodu w zapobieganiu ototoksyczności wywołanej cisplatyną jest określana na podstawie masy ciała i korygowana względem powierzchni ciała zgodnie z poniższą tabelą:

Tabela 1. Zalecana dawka tiosiarczanu sodu do infuzji dożylnej

Tiosiarczan sodu należy podawać w postaci 15-minutowej infuzji dożylnej, 6 godzin po zakończeniu każdego podania cisplatyny, gdy cisplatyna jest podawana w infuzji nie dłużej niż przez 6 godzin (patrz Sposób podawania).

W celu zmniejszenia częstości występowania nudności i wymiotów zaleca się premedykację lekami przeciwwymiotnymi (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Wcześniaki i noworodki urodzone o czasie w wieku od urodzenia do poniżej 1. miesiąca życia

Tiosiarczan sodu jest przeciwwskazany u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie w wieku od urodzenia do poniżej 1. miesiąca życia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Ze względu na zawartość sodu w tiosiarczanie sodu istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Do stosowania dożylnego.

Ze względu na hipertoniczny skład zaleca się podawanie do żyły centralnej.

Tiosiarczan sodu podaje się we wlewie dożylnym trwającym 15 minut.

Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.

Czas podania w odniesieniu do cisplatyny

Kluczowe znaczenie ma czas podania tiosiarczanu sodu względem chemioterapii opartej na cisplatynie.

W przypadku podawania tiosiarczanu sodu:

• przed upływem 6 godzin po zakończeniu wlewu cisplatyny: może on zmniejszyć skuteczność cisplatyny w leczeniu nowotworu;
• po upływie ponad 6 godzin od zakończenia wlewu cisplatyny: może on nie być skuteczny w zapobieganiu ototoksyczności.

Tiosiarczan sodu należy stosować tylko po wlewie cisplatyny trwającym maksymalnie 6 godzin. Nie należy stosować tiosiarczanu sodu, jeżeli:

wlew cisplatyny trwa ponad 6 godzin lub

• zaplanowano kolejny wlew cisplatyny w ciągu 6 godzin.

Jeżeli cisplatyna jest podawana w kolejne dni, należy zapewnić co najmniej 6-godzinną przerwę po podaniu wlewu tiosiarczanu sodu i przed podaniem kolejnego wlewu cisplatyny.

Po zakończeniu infuzji cisplatyny:

• Zastosować wysoce skuteczne wielolekowe dożylne leczenie przeciwwymiotne 30 minut przed podaniem tiosiarczanu sodu, tj. 5,5 godziny po zakończeniu wlewu cisplatyny (patrz punkt 4.4).
• Ten produkt leczniczy jest gotowym do użycia roztworem do infuzji.
• Przed podaniem należy wzrokowo sprawdzić zawartość fiolki (fiolek) pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień.
• Przygotować wymaganą dawkę tiosiarczanu sodu z fiolki (fiolek), w strzykawce lub dodać do pustego, sterylnego worka do infuzji.
• Przerwać podawanie płynów nawadniających po infuzji cisplatyny i przepłukać linię dożylną 0,9% roztworem chlorku sodu.
• Podawać wlew tiosiarczanu sodu przez 15 minut (6 godzin po zakończeniu infuzji cisplatyny).
• Przepłukać linię dożylną 0,9% roztworem chlorku sodu i natychmiast wznowić podawanie płynów nawadniających wymaganych po infuzji cisplatyny.

Podanie premedykacji Przerwać nawadnianie po przeciwwymiotnej infuzji CIS i przepłukać Przepłukanie linii 0,9% 30 minut przed podaniem linię dożylną 0,9% roztworem chlorku sodu i Pedmarqsi (5,5 godziny po roztworem chlorku sodu wznowienie nawadniania zakończeniu infuzji CIS) po CIS

CIS = cisplatyna

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Noworodki w wieku poniżej 1. miesiąca życia z powodu ryzyka wystąpienia hipernatremii (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość

W badaniach klinicznych po podaniu tiosiarczanu sodu zgłaszano reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Objawami były wysypka, tachykardia, dreszcze i duszność.

Tiosiarczan sodu może zawierać śladowe ilości siarczynu sodu. W rzadkich przypadkach może on powodować kilka reakcji nadwrażliwości i skurcz oskrzeli. Nadwrażliwość na siarczyny jest częściej obserwowana u osób chorych na astmę niż u osób bez astmy.

Leki przeciwhistaminowe (np. difenhydramina) i steroidy powinny być natychmiast dostępne do podania w przypadku wystąpienia reakcji alergicznej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Jeśli reakcja nadwrażliwości jest tak nasilona, że pacjent ma kontynuować leczenie za pomocą tiosiarczanu sodu po kolejnym podaniu cisplatyny, należy zastosować premedykację lekami przeciwhistaminowymi i steroidami, i uważnie obserwować pacjenta.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Dawka 12,8 g/m 2 powoduje obciążenie sodem wynoszące 162 mmol/m 2 pc., dawka 9,6 g/m 2 pc.

• - obciążenie sodem wynoszące 121 mmol/m 2 pc., a dawka 6,4 g/m 2 pc. - obciążenie sodem wynoszące 81 mmol/m 2 pc. Należy ściśle monitorować równowagę elektrolitową i ciśnienie krwi; nie należy podawać tiosiarczanu sodu, jeśli stężenie sodu w surowicy krwi wynosi >145 mmol/litr wyjściowo przed podaniem tiosiarczanu sodu w danym cyklu leczenia.

U pacjentów w wieku <1. miesiąca życia homeostaza sodu jest mniej rozwinięta; z tego względu stosowanie tiosiarczanu sodu u noworodków jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy również kontrolować stężenie magnezu, potasu i fosforanów w surowicy, a w razie konieczności stosować suplementację, ponieważ podawanie tiosiarczanu sodu jednocześnie z nawadnianiem wymaganym w związku z chemioterapią opartą na cisplatynie może powodować przejściowe zaburzenia elektrolitowe.

Nudności i wymioty

Podczas wlewu tiosiarczanu sodu można zaobserwować przejściowy wzrost częstości występowania i nasilenia nudności i wymiotów z powodu wysokiego stężenia sodu podawanego w krótkim czasie (patrz punkt 4.8). Oprócz leków przeciwwymiotnych stosowanych profilaktycznie przed podaniem

cisplatyny, w ciągu 30 minut przed podaniem tiosiarczanu sodu należy podać dodatkowe wielolekowe leczenie przeciwwymiotne. Nudności i wymioty zazwyczaj ustępują wkrótce po zakończeniu wlewu tiosiarczanu sodu.

Zaburzenia czynności nerek

Wiadomo, że tiosiarczan sodu jest w znacznym stopniu wydalany przez nerki (patrz punkt 5.2), a ryzyko wystąpienia działań niepożądanych tiosiarczanu sodu może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ chemioterapia oparta na cisplatynie związana jest z działaniem toksycznym na nerki, należy monitorować czynność nerek i zachować ostrożność ściśle kontrolując stężenie elektrolitów, jeśli szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) spadnie poniżej 60 mL/min/1,73 m 2 .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 0,25 mg/mL kwasu borowego jako roztworu buforowego. Kwas borowy może mieć wpływ na płodność, gdy jest podawany długotrwale w dawkach większych niż 0,2 mg/kg/dobę. Ten produkt leczniczy jest podawany z przerwami 6-30 razy przez 6 miesięcy w skojarzeniu z chemioterapią na bazie cisplatyny. Wraz z kwasem borowym pochodzącym z wody pitnej, daje to stężenie wynoszące 0,17–0,22 mg/kg mc./dobę w zależności od wieku i wielkości dziecka.

Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu na mL, co odpowiada 1,15% zalecanej przez WHO, maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Odpowiada to również 1,15–2,1% bezpiecznego dobowego spożycia sodu wg Europejskiego Urzędu ds. Bezpieczeństwa Żywności (ang. European Food Safety Authority, EFSA) wynoszącego 1,1–2 g w przypadku dzieci w wieku od 1 do 17 lat oraz 11,5% bezpiecznego dobowego spożycia sodu wg EFSA wynoszącego 0,2 g w przypadku niemowląt w wieku od 7 do 11 miesięcy. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Tiosiarczan sodu należy podawać dopiero po upływie 6 godzin od zakończenia wlewu cisplatyny. Nie należy podawać tiosiarczanu sodu, jeśli cisplatyna jest podawana we wlewie trwającym ponad 6 godzin lub jeśli kolejny wlew cisplatyny jest planowany w ciągu 6 godzin (patrz punkt 4.2).

Opóźnione podanie leku zapobiega potencjalnemu zmniejszeniu skuteczności przeciwnowotworowej chemioterapii na bazie cisplatyny.

Nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji lekowych. Istotne interakcje farmakokinetyczne są mało prawdopodobne, ponieważ tiosiarczan sodu jest podawany rzadko, jedynie w skojarzeniu z cisplatyną, i jest szybko wydalany z organizmu w ciągu kilku godzin po podaniu.

Tiosiarczan sodu potencjalnie indukuje CYP2B6 (patrz punkt 5.2).

Ciąża

Brak danych lub dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tiosiarczanu sodu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozrodczość tiosiarczanu sodu podawanego we wlewie dożylnym są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się niestosowanie tiosiarczanu sodu w okresie ciąży.

Tiosiarczan sodu jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w skojarzeniu z chemioterapią opartą na cisplatynie. Cisplatyny nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że lekarz uzna, że ryzyko u danej pacjentki jest klinicznie uzasadnione. Pacjentów otrzymujących cisplatynę należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po leczeniu cisplatyną, ponieważ cisplatyna wykazuje działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tiosiarczan sodu lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Jako środek ostrożności zaleca się niestosowanie tiosiarczanu sodu w okresie karmienia piersią.

Tiosiarczan sodu jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w skojarzeniu z chemioterapią opartą na cisplatynie, podczas której przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety.

Tiosiarczan sodu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Można oczekiwać, że nadmierne dawki tiosiarczanu sodu wywołają bardzo nasilone nudności i wymioty, a także zaburzenia równowagi elektrolitowej, zmiany ciśnienia krwi i kwasicę. Leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólne postępowanie podtrzymujące, w tym podawanie płynów oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Nie ma specyficznego antidotum na przedawkowanie tiosiarczanu sodu.

Mechanizm działania

Mechanizm działania tiosiarczanu sodu chroniącego przed ototoksycznością nie jest w pełni zrozumiały, ale może obejmować zwiększenie poziomu endogennych przeciwutleniaczy, zahamowanie wewnątrzkomórkowego stresu oksydacyjnego oraz bezpośrednią interakcję między

cisplatyną a grupą tiolową wchodzącą w skład tiosiarczanu sodu w celu wytworzenia nieaktywnych form platyny.

Jednoczesna inkubacja tiosiarczanu sodu z cisplatyną powodowała zmniejszenie cytotoksyczności cisplatyny względem komórek nowotworowych w warunkach in vitro, a opóźnione dodanie tiosiarczanu sodu do tych hodowli uniemożliwiało osiągnięcie działania ochronnego.

Kwas borowy

Woda do wstrzykiwań

Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH)

Wodorotlenek sodu (do regulacji pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

3 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Jeśli nie zostanie on zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C.

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie użytkowania przez 24 godziny w kontrolowanej temperaturze pokojowej dla produktu przechowywanego w workach infuzyjnych z polichlorku winylu, kopolimeru etylenu i octanu winylu i poliolefiny.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ZAŁĄCZNIK II

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE

SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTU LECZNICZEGO

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Norgine B.V.

Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Holandia

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

• Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports, PSURs)

Podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć pierwszy okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania (PSUR) tego produktu w ciągu 6 miesięcy po dopuszczeniu do obrotu.

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.