Phesgo

Phesgo 600 mg/600 mg roztwór do wstrzykiwań

Jedna fiolka z 10 ml roztworu zawiera 600 mg pertuzumabu i 600 mg trastuzumabu.

Każdy ml roztworu zawiera 60 mg pertuzumabu i 60 mg trastuzumabu.

Phesgo 1200 mg/600 mg roztwór do wstrzykiwań

Jedna fiolka z 15 ml roztworu zawiera 1200 mg pertuzumabu i 600 mg trastuzumabu.

Każdy ml roztworu zawiera 80 mg pertuzumabu i 40 mg trastuzumabu.

Pertuzumab i trastuzumab są humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi o charakterze immunoglobulin (Ig)G1 wytwarzanymi w komórkach ssaczych (jajnika chomika chińskiego) w technologii rekombinacji kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka produktu leczniczego Phesgo o objętości 15 ml zawiera 6 mg polisorbatu 20.

Każda fiolka produktu leczniczego Phesgo o objętości 10 ml zawiera 4 mg polisorbatu 20.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Roztwór klarowny do opalizującego, w kolorze bezbarwnym do lekko brązowawego, o pH 5,2-5,8, osmolalności 270-370 i 275-375 mOsmol/kg odpowiednio w przypadku roztworu 1200 mg/600 mg i 600 mg/600 mg.

Rak piersi we wczesnym stadium (ang. early breast cancer, EBC)

Produkt leczniczy Phesgo jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z chemioterapią w:

• leczeniu neoadjuwantowym dorosłych pacjentów chorych na HER2-dodatniego raka piersi, miejscowo zaawansowanego, zapalnego lub we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem wznowy (patrz punkt 5.1)
• leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów chorych na HER2-dodatniego raka piersi we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem wznowy (patrz punkt 5.1)

Rak piersi z przerzutami (ang. metastatic breast cancer, MBC)

Produkt leczniczy Phesgo jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem u dorosłych pacjentów chorych na HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami lub z nieresekcyjną wznową miejscową, którzy nie byli leczeni wcześniej za pomocą terapii przeciw-HER2 lub chemioterapii choroby przerzutowej.

Leczenie produktem leczniczym Phesgo powinno być rozpoczynane wyłącznie pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Produkt leczniczy Phesgo powinien być podawany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego przygotowaną do leczenia anafilaksji oraz w warunkach pełnej i natychmiastowej dostępności urządzeń niezbędnych przy resuscytacji. Po ustaleniu bezpieczeństwa stosowania terapii opartej na pertuzumabie, lekarz może ocenić, czy podawanie produktu leczniczego Phesgo poza placówką medyczną (np. w warunkach domowych) przez fachowy personel medyczny jest możliwe (patrz punkt 4.4).

Aby zapobiec błędom w podawaniu leku ważne jest, by sprawdzić etykietę fiolki upewniając się, że produktem leczniczym przygotowanym i podawanym pacjentowi jest produkt leczniczy Phesgo.

Pacjenci obecnie przyjmujący dożylnie pertuzumab i trastuzumab mogą zmienić leczenie na produkt leczniczy Phesgo. Zmiana leczenia z dożylnego pertuzumabu i trastuzumabu na produkt leczniczy Phesgo (lub odwrotnie) była przedmiotem badania MO40628 (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Dawkowanie

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Phesgo muszą mieć guz wykazujący ekspresję HER2, definiowaną jako wynik 3+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) i (lub) współczynnik ≥ 2 w badaniu metodą hybrydyzacji in situ (ISH), oceniane za pomocą zwalidowanego testu.

Aby zapewnić dokładność i powtarzalność wyników, badanie musi zostać przeprowadzone w wyspecjalizowanym laboratorium, mogącym zapewnić walidację procedur badania. Pełna instrukcja przeprowadzenia badania i interpretacji wyników, patrz ulotki dołączone do opakowań ze zwalidowanymi testami HER2.

W Tabeli 1 zamieszczono zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Phesgo we wczesnym lub przerzutowym raku piersi.

Tabela 1: Zalecane dawkowanie i podawanie produktu leczniczego Phesgo

Dawka 600 mg pertuzumabu/ 5 minut 15 minut podtrzymująca (co 600 mg trastuzumabu 3 tygodnie) a Należy obserwować pacjentów pod kątem reakcji związanych z wstrzyknięciem leku i reakcji nadwrażliwości b Okres obserwacji powinien rozpocząć się po podaniu produktu leczniczego Phesgo i zakończyć się przed jakimkolwiek następnym podaniem chemioterapii

U pacjentów otrzymujących taksan podanie produktu leczniczego Phesgo powinno poprzedzać podanie taksanu.

Podczas stosowania docetakselu jednocześnie z produktem leczniczym Phesgo zalecana dawka początkowa docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., a następnie może zostać zwiększona do 100 mg/m 2 pc., w zależności od wybranego schematu dawkowania i tolerancji dawki początkowej. Docetaksel można także podawać w dawce 100 mg/m 2 pc. w 3-tygodniowym schemacie dawkowania od początku leczenia, także w zależności od wybranego schematu dawkowania. W przypadku stosowania schematu opartego na karboplatynie, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. przez cały czas leczenia (bez zwiększania dawki). W przypadku paklitakselu podawanego z produktem leczniczym Phesgo w leczeniu adjuwantowym, zalecana dawka paklitakselu wynosi 80 mg/m 2 pc. raz na tydzień przez 12 cotygodniowych cykli.

U pacjentów otrzymujących schematy oparte na antracyklinach, produkt leczniczy Phesgo należy podawać po ukończeniu całego schematu leczenia antracykliną (patrz punkt 4.4).

Rak piersi z przerzutami

Produkt leczniczy Phesgo należy podawać w skojarzeniu z docetakselem. Leczenie produktem leczniczym Phesgo można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niepoddającej się leczeniu toksyczności, nawet jeśli leczenie docetakselem zostało przerwane (patrz punkt 4.4).

Rak piersi we wczesnym stadium

W leczeniu neoadjuwantowym produkt leczniczy Phesgo należy podawać przez 3 do 6 cykli w skojarzeniu z chemioterapią, w ramach pełnego schematu leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1).

W leczeniu adjuwantowym produkt leczniczy Phesgo należy podawać łącznie przez jeden rok (maksymalnie przez 18 cykli bądź do wystąpienia nawrotu choroby lub niemożliwych do opanowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej), w ramach pełnego cyklu leczenia wczesnego raka piersi i niezależnie od czasu przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego. Leczenie powinno obejmować standardową chemioterapię opartą na antracyklinach i (lub) taksanach. Podawanie produktu leczniczego Phesgo powinno rozpoczynać się w 1. dniu pierwszego cyklu zawierającego podanie taksanu i powinno być kontynuowane nawet po zakończeniu chemioterapii.

Opóźnienie lub pominięcie dawki

Jeśli czas pomiędzy dwoma kolejnymi wstrzyknięciami wynosi:

• mniej niż 6 tygodni, należy jak najszybciej podać dawkę podtrzymującą produktu leczniczego Phesgo 600 mg/600 mg. Później należy kontynuować stosowanie schematu podawania co 3 tygodnie.
• 6 tygodni lub więcej, należy ponownie podać dawkę nasycającą produktu leczniczego Phesgo 1200 mg/600 mg, a następnie dawkę podtrzymującą produktu leczniczego Phesgo 600 mg/600 mg podawaną co 3 tygodnie.

Modyfikacje dawki

Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego Phesgo. Może zajść potrzeba zakończenia leczenia produktem leczniczym Phesgo, według uznania lekarza.

Pacjenci mogą kontynuować leczenie w okresach odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, jednak w tym czasie należy ich uważnie monitorować pod kątem powikłań neutropenii.

Modyfikacja dawki docetakselu i innych chemioterapeutyków, patrz właściwa Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL).

Zaburzenia czynności lewej komory

Podawanie produktu leczniczego Phesgo należy wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zastoinową niewydolność serca. Należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Phesgo po potwierdzeniu objawów niewydolności serca (więcej informacji, patrz punkt 4.4).

Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi

Przed leczeniem frakcja wyrzutowa lewej komory serca (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) powinna wynosić ≥ 50%. Podawanie produktu leczniczego Phesgo należy wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie w następujących przypadkach:

• zmniejszenie LVEF do wartości mniejszej niż 40%
• wartość LVEF wynosząca 40%-45% w wyniku zmniejszenia o ≥ 10 punktów procentowych poniżej wartości sprzed leczenia.

Podawanie produktu leczniczego Phesgo można wznowić, jeśli LVEF powróci do wartości > 45% lub do wartości 40-45% przy różnicy wynoszącej < 10 punktów procentowych poniżej wartości sprzed leczenia.

Pacjenci z wczesnym rakiem piersi

Przed leczeniem wartość LVEF u pacjentów powinna wynosić ≥ 55% (≥ 50% po zakończeniu leczenia antracykliną wchodzącą w skład schematu chemioterapii, jeśli jest podawana).

Podawanie produktu leczniczego Phesgo należy wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie w przypadku zmniejszenia LVEF do wartości mniejszej niż 50% w wyniku spadku o ≥ 10 punktów procentowych poniżej wartości sprzed leczenia.

Podawanie produktu leczniczego Phesgo można wznowić, jeśli LVEF powróciła do wartości ≥ 50% lub do wartości, dla której różnica pomiędzy stanem sprzed leczenia wynosi < 10 punktów procentowych.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego Phesgo u pacjentów w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Phesgo u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku > 75 lat są ograniczone.

Ocena bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w podeszłym wieku, patrz punkt 4.8.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma potrzeby dostosowania dawki produktu leczniczego Phesgo u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na ograniczone dane farmakokinetyczne (PK) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Phesgo nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jest mało prawdopodobne, by pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagali dostosowania dawki produktu leczniczego Phesgo. Specyficzne dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Phesgo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego Phesgo u dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi nie jest właściwe.

Zmiana z dożylnie podawanego pertuzumabu i trastuzumabu na produkt leczniczy Phesgo

• U pacjentów otrzymujących dożylnie pertuzumab i trastuzumab, u których od ostatniej dawki minęło mniej niż 6 tygodni, produkt leczniczy Phesgo należy podawać w dawce podtrzymującej wynoszącej 600 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu w kolejnych podaniach co 3 tygodnie.
• U pacjentów otrzymujących dożylnie pertuzumab i trastuzumab, u których od podania ostatniej dawki minęło co najmniej 6 tygodni, produkt leczniczy Phesgo należy podać w dawce nasycającej wynoszącej 1200 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu, a w kolejnych podaniach w dawce podtrzymującej wynoszącej 600 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu co 3 tygodnie.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Phesgo należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Produkt leczniczy Phesgo nie jest przeznaczony do podawania dożylnego.

Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia tylko z lewego uda na prawe i odwrotnie. Nowe wstrzyknięcie należy podawać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca podania, wstrzykując lek w zdrową skórę, nigdy zaś w miejsca, gdzie skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, tkliwa lub stwardniała. Dawki nie należy dzielić na dwie strzykawki lub dwa miejsca podania. Podczas leczenia produktem leczniczym Phesgo inne produkty lecznicze do podskórnego podawania należy w miarę możliwości wstrzykiwać w inne miejsca.

Dawkę nasycającą i dawkę podtrzymującą należy podawać odpowiednio przez 8 i 5 minut.

Zaleca się obserwację przez 30 minut po zakończeniu podawania dawki nasycającej produktu leczniczego Phesgo i przez 15 minut po zakończeniu podawania dawki podtrzymującej, pod kątem reakcji związanych z wstrzyknięciem leku (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Reakcje związane z wstrzyknięciem leku

Wstrzyknięcie leku można spowolnić lub przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z wstrzyknięciem (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). W łagodzeniu objawów ogólnoustrojowych pomocne może być także takie leczenie, jak podanie tlenu, agonistów receptorów beta, leków przeciwhistaminowych, szybkie dożylne podanie płynów oraz leki przeciwgorączkowe.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

Wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać i nie wznawiać, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja w 4.

stopniu nasilenia według NCI-CTCAE (anafilaksja), skurcz oskrzeli lub zespół ostrej niewydolności oddechowej (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8).

Instrukcja dotycząca stosowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zaburzenia czynności lewej komory (w tym zastoinowa niewydolność serca)

Po zastosowaniu produktów leczniczych hamujących aktywność HER2, w tym pertuzumabu i trastuzumabu zgłaszano zmniejszenie LVEF. Częstość występowania objawów zaburzeń funkcji skurczowej lewej komory (ang. left ventricular dysfunction, LVD [zastoinowa niewydolność serca]) była większa u pacjentów leczonych pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z pacjentami leczonymi trastuzumabem i chemioterapią. W leczeniu adjuwantowym większość zgłoszonych przypadków objawowej niewydolności serca dotyczyło pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię opartą na antracyklinach (patrz punkt 4.8). Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali antracykliny lub radioterapię klatki piersiowej mogą podlegać większemu ryzyku zmniejszenia LVEF na podstawie badań z dożylnym podaniem pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią.

Pacjenci z ciężką chorobą serca lub schorzeniami medycznymi dotyczącymi serca w wywiadzie, zaburzeniami komorowego rytmu serca w wywiadzie lub czynnikami ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca zostali wykluczeni z badania rejestracyjnego FEDERICA w (neo-)adjuwantowej terapii wczesnego raka piersi z zastosowaniem produktu leczniczego Phesgo.

Produkt leczniczy Phesgo nie był badany u pacjentów z: wartością LVEF < 55% przed rozpoczęciem leczenia (wczesny rak piersi) lub < 50% (przerzutowy rak piersi); występowaniem w wywiadzie zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure, CHF); stanami mogącymi zaburzać czynność lewej komory, takimi jak niewyrównane nadciśnienie, ostatnio przebyty zawał mięśnia sercowego, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub skumulowana wcześniejsza ekspozycja na antracykliny wynosząca >360 mg/m 2 pc. doksorubicyny lub jej równoważnika.

Ponadto, leczenie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią nie było badane u pacjentów ze zmniejszeniem LVEF < 50% podczas wcześniejszej terapii adjuwantowej trastuzumabem.

Należy oznaczyć wartość LVEF przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Phesgo, a następnie wykonywać oznaczenia w regularnych odstępach podczas leczenia (np. raz podczas terapii neoadjuwantowej i co 12 tygodni w leczeniu adjuwantowym i w leczeniu choroby przerzutowej), aby upewnić się, że wartość LVEF mieści się w granicach normy. Jeśli wartość LVEF zmniejszy się, jak opisano w punkcie 4.2 i nie nastąpi poprawa, lub jeśli dalej zmniejszy się w kolejnym oznaczeniu, należy poważnie rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym Phesgo, chyba, że uznaje się, iż korzyści dla danego pacjenta przeważają nad zagrożeniami.

Ryzyko kardiologiczne powinno być dokładnie rozważone i wyważone w stosunku do potrzeb medycznych danego pacjenta przed zastosowaniem produktu leczniczego Phesgo z antracykliną.

Działanie farmakologiczne leków ukierunkowanych na HER2 i antracyklin wskazuje, że można spodziewać się większego ryzyka toksycznych działań na serce podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Phesgo i antracyklin w porównaniu z ich sekwencyjnym stosowaniem.

Sekwencyjne stosowanie produktu leczniczego Phesgo (w skojarzeniu z taksanem) oceniano po podaniu doksorubicyny wchodzącej w skład dwóch schematów opartych na antracyklinach w badaniu FEDERICA, natomiast sekwencyjne stosowanie dożylnego pertuzumabu (w skojarzeniu z trastuzumabem i taksanem) oceniano po podaniu epirubicyny lub doksorubicyny jako elementów wielu schematów opartych na antracyklinach w badaniach APHINITY i BERENICE. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania dożylnego pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i antracykliną. W badaniu TRYPHAENA dożylny pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem podawano jednocześnie z epirubicyną w ramach schematu FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid) (patrz punkty 4.8 i 5.1). Leczenie zastosowano wyłącznie u pacjentów nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, którzy otrzymali małe skumulowane dawki epirubicyny (do 300 mg/m 2 pc.). W tym badaniu bezpieczeństwo kardiologiczne było podobne do bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów otrzymujących ten sam schemat, ale z pertuzumabem podawanym sekwencyjnie (po chemioterapii FEC).

Reakcje związane z wstrzyknięciem/reakcje związane z infuzją (ang. injection-related reactions/infusion-related reactions, IRR)

Stosowanie produktu leczniczego Phesgo wiązało się z występowaniem reakcji związanych z wstrzyknięciem (patrz punkt 4.8). Reakcje związane z wstrzyknięciem były definiowane jako każda reakcja ogólnoustrojowa przebiegająca z takimi objawami, jak gorączka, dreszcze, ból głowy, prawdopodobnie z powodu uwalniania cytokin występująca w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego Phesgo. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta podczas i przez 30 minut po podaniu dawki nasycającej oraz podczas i przez 15 minut po podaniu dawki podtrzymującej produktu leczniczego Phesgo. W przypadku wystąpienia istotnej reakcji związanej z wstrzyknięciem, należy zmniejszyć prędkość wstrzykiwania lub je przerwać oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy ocenić stan pacjentów i starannie ich monitorować aż do całkowitego ustąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Należy rozważyć trwałe zakończenie leczenia u pacjentów z ciężkimi reakcjami związanymi z wstrzyknięciem. Tę ocenę kliniczną należy oprzeć na nasileniu wcześniejszej reakcji oraz odpowiedzi na leczenie zastosowane z powodu wystąpienia działania niepożądanego (patrz punkt 4.2). Chociaż po zastosowaniu produktu leczniczego Phesgo nie obserwowano zgonów w wyniku reakcji związanych z wstrzyknięciem, należy zachować ostrożność, ponieważ śmiertelne reakcje związane z infuzją występowały w przebiegu leczenia dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z dożylnym trastuzumabem i chemioterapią.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem reakcji nadwrażliwości. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję i zdarzenia powodujące zgon były obserwowane po podaniu pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią (patrz punkt 4.8). Większość reakcji anafilaktycznych wystąpiła w ciągu pierwszych 6-8 cykli leczenia, gdy pertuzumab i trastuzumab były podawane w skojarzeniu z chemioterapią. Produkty lecznicze do leczenia takich reakcji, a także sprzęt stosowany w nagłych wypadkach, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia.

W przypadku podawania produktu leczniczego poza placówką medyczną, odpowiednie leki stosowane w zarządzaniu reakcjami nadwrażliwości zgodnie z lokalnymi standardami praktyki klinicznej (w zależności od ciężkości i rodzaju reakcji, np. epinefryna, agoniści receptorów beta, leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy) powinny być dostępne do natychmiastowego użycia.

Produkt leczniczy Phesgo należy trwale odstawić w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości stopnia 4. według NCI-CTCAE (anafilaksji), skurczu oskrzeli lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Phesgo jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną

nadwrażliwością na pertuzumab, trastuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 4.3).

Gorączka neutropeniczna

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Phesgo w skojarzeniu z taksanem podlegają większemu ryzyku wystąpienia gorączki neutropenicznej.

Pacjenci leczeni dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem podlegają zwiększonemu ryzyku gorączki neutropenicznej w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo, trastuzumabem i docetakselem, zwłaszcza podczas 3 pierwszych cykli leczenia (patrz punkt 4.8). W badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi nadir liczby granulocytów obojętnochłonnych był podobny u pacjentów leczonych pertuzumabem i u pacjentów otrzymujących placebo. Większa częstość występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów leczonych pertuzumabem wiązała się z większą częstością występowania zapalenia błony śluzowej i biegunki u tych pacjentów. Należy rozważyć leczenie objawowe zapalenia błony śluzowej i biegunki. Po zakończeniu podawania docetakselu nie zgłaszano żadnych zdarzeń gorączki neutropenicznej.

Biegunka

Phesgo może wywoływać ciężką biegunkę. Biegunka występuje najczęściej podczas jednoczesnego podawania z taksanami. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) podlegają większemu ryzyku biegunki w porównaniu z pacjentami młodszymi (< 65 lat). Biegunkę należy leczyć zgodnie ze standardowymi praktykami i wytycznymi. Należy rozważyć wczesną interwencję polegającą na podaniu loperamidu, płynów i uzupełnieniu elektrolitów, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku oraz w przypadku ciężkiej lub przedłużającej się biegunki. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Phesgo, jeśli nie uzyska się poprawy stanu pacjenta. Po opanowaniu biegunki leczenie produktem leczniczym Phesgo można wznowić.

Zdarzenia dotyczące płuc

Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu zgłaszano poważne zdarzenia dotyczące płuc. W sporadycznych przypadkach zdarzenia te były śmiertelne. Ponadto, zgłaszano także przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, zapalenie płuc spowodowane przez czynniki niezakaźne, wysięk opłucnowy, zespół zaburzeń oddechowych, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Czynniki ryzyka związane ze śródmiąższową chorobą płuc obejmują wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wywoływaniem śródmiąższowej choroby płuc, takimi jak taksany, gemcytabina, winorelbina i radioterapia. Zdarzenia te mogą wystąpić w ramach reakcji związanej z infuzją lub mieć odroczony początek. Pacjenci z dusznością spoczynkową z powodu powikłań zaawansowanej choroby nowotworowej i chorób współistniejących mogą podlegać zwiększonemu ryzyku zdarzeń dotyczących płuc. Z tego względu tych pacjentów nie należy leczyć produktem leczniczym Phesgo. Należy zachować ostrożność w odniesieniu do zapalenia płuc o etiologii niezakaźnej, szczególnie u pacjentów jednocześnie przyjmujących taksany.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 20. Każda fiolka o objętości 15 ml zawiera 6 mg polisorbatu

• 20. Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 4 mg polisorbatu 20. Polisorbat 20 może wywoływać reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między lekami.

Pertuzumab

Nie obserwowano interakcji PK pomiędzy pertuzumabem a trastuzumabem lub pomiędzy pertuzumabem a docetakselem w badaniu dodatkowym z udziałem 37 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi. Ponadto, w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie wykazano dowodów na występowanie interakcji lekowych pomiędzy pertuzumabem a trastuzumabem lub pomiędzy pertuzumabem a docetakselem. Ten brak interakcji lekowych został potwierdzony w danych PK z badań NEOSPHERE i APHINITY.

W pięciu badaniach oceniano wpływ pertuzumabu na PK podawanych jednocześnie leków cytotoksycznych, docetakselu, paklitakselu, gemcytabiny, kapecytabiny, karboplatyny i erlotynibu.

Nie stwierdzono dowodów na interakcje PK pomiędzy pertuzumabem a którymkolwiek z tych leków.

PK pertuzumabu w tych badaniach była porównywalna, jak w badaniach z pojedynczym lekiem.

Trastuzumab

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji lekowych. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy trastuzumabem a jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi stosowanymi w badaniach klinicznych.

Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Dane PK z badań BO15935 i M77004 z udziałem kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity 6-α- hydroksypaklitaksel, POH i doksorubicynol, DOL) nie ulegała zmianie w obecności trastuzumabu (8 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. dożylna dawka nasycająca, a następnie odpowiednio 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie lub 2 mg/kg co tydzień dożylnie). Jednak trastuzumab może zwiększać całkowitą ekspozycję na jeden z metabolitów doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicynon, D7D). Aktywność biologiczna D7D i wpływ kliniczny zwiększenia stężenia tego metabolitu były niejasne.

Dane z badania JP16003, będącego badaniem z jedną grupą terapeutyczną, w którym trastuzumab (4 mg/kg mc. dożylna dawka nasycająca i 2 mg/kg mc. dożylnie co tydzień) i docetaksel (60 mg/m 2 pc. dożylnie) podawano Japonkom z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi sugerowały, że jednoczesne podawanie trastuzumabu nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym do badania BO18255 (ToGA) przeprowadzonego z udziałem mężczyzn i kobiet narodowości japońskiej z zaawansowanym rakiem żołądka w celu zbadania farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny podawanych z trastuzumabem lub bez. Wyniki tego dodatkowego badania sugerowały, że ekspozycja na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny nie ulegała zmianie pod wpływem jednoczesnego stosowania cisplatyny lub jednoczesnego stosowania cisplatyny w skojarzeniu z trastuzumabem. Jednak sama kapecytabina osiągała większe stężenia i miała dłuższy okres półtrwania, gdy podawano ją w skojarzeniu z trastuzumabem. Ta dane sugerują również, że jednoczesne stosowanie kapecytabiny lub jednoczesne stosowanie kapecytabiny w skojarzeniu z trastuzumabem nie miały wpływu na farmakokinetykę cisplatyny.

Dane PK z badania H4613g/GO01305 z udziałem pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym HER2-dodatnim nowotworem złośliwym sugerowały, że trastuzumab nie miał wpływu na PK karboplatyny.

Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu

Po dokonaniu porównania symulowanych stężeń trastuzumabu w surowicy po zastosowaniu trastuzumabu w monoterapii (4 mg/kg mc. dawka nasycająca/2 mg/kg co tydzień dożylnie) i stężeń w surowicy obserwowanych u Japonek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi (badanie JP16003), nie stwierdzono dowodów na wpływ jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie wyników PK z dwóch badań II fazy (BO15935 i

M77004) oraz jednego badania III fazy (H0648g), w których pacjenci byli jednocześnie leczeni trastuzumabem i paklitakselem, a także dwóch badań II fazy, w których trastuzumab podawano w monoterapii (W016229 i MO16982) u kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi wskazuje, że poszczególne i średnie najmniejsze stężenia trastuzumabu w surowicy różniły się w ramach tego samego badania i między badaniami, ale nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednocześnie podawanego paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Porównanie danych PK trastuzumabu pochodzących z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi były jednocześnie leczone trastuzumabem, paklitakselem i doksorubicyną z danymi PK trastuzumabu w badaniach, w których trastuzumab był podawany w monoterapii (H0649g) lub w skojarzeniu z antracykliną plus cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) sugerowały brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 sugerowały, że karboplatyna nie miała wpływu na PK trastuzumabu.

Jednoczesne podanie anastrozolu wydawało się nie mieć wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas otrzymywania produktu leczniczego Phesgo i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

W badaniach na zwierzętach pertuzumab wykazywał toksyczny wpływ na reprodukcję. Istnieją tylko ograniczone dane ze stosowania pertuzumabu u kobiet w ciąży.

Z badań na zwierzętach nie wiadomo, czy trastuzumab może wpływać na zdolność rozrodczą (patrz punkt 5.3). Jednak w okresie po wprowadzeniu do obrotu u kobiet w ciąży otrzymujących trastuzumab zgłaszano przypadki zaburzeń wzrostu i (lub) czynności nerek płodu w połączeniu z małowodziem, z których część spowodowała śmiertelną hipoplazję płuc płodu.

Na podstawie powyższych badań na zwierzętach i danych z okresu po prowadzeniu leku do obrotu należy unikać stosowania produktu leczniczego Phesgo podczas ciąży chyba, że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety, które zajdą w ciążę, należy poinformować o możliwości uszkodzenia płodu. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona produktem leczniczym Phesgo lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Phesgo bądź w ciągu 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Phesgo, pożądane postępowanie obejmuje ścisłe monitorowanie pacjentki przez zespół wielospecjalistyczny.

Karmienie piersią

Ludzka immunoglobulina IgG jest wydzielana do mleka kobiecego, a możliwość wchłonięcia jej i szkodliwego działania na niemowlę jest nieznana; kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem leczniczym Phesgo i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Produkt leczniczy Phesgo wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, u których wystąpią reakcje związane z wstrzyknięciem lub zawroty głowy (patrz punkt 4.4), by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn aż do czasu złagodzenia objawów.

Największa badana dawka produktu leczniczego Phesgo to 1200 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych oraz wprowadzić odpowiednie leczenie objawowe.

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Phesgo zawiera pertuzumab i trastuzumab, odpowiedzialne za działanie terapeutyczne tego produktu leczniczego oraz ludzką rekombinowaną hialuronidazę, czyli enzym używany do zwiększenia dyspersji i wchłaniania substancji zawartych w jednym preparacie podczas podania podskórnego.

Pertuzumab i trastuzumab są rekombinowanymi humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi klasy IgG1, których działanie jest ukierunkowane na receptor naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2). Obie substancje wiążą się z konkretnymi subdomenami HER2 bez konkurowania ze sobą i mają uzupełniające się mechanizmy zaburzania szlaku sygnałowego HER2:

• Pertuzumab jest specyficznie ukierunkowany na domenę zewnątrzkomórkową dimeryzacji (subdomena II) HER2 i dzięki temu blokuje zależną do ligandu heterodimeryzację HER2 z innymi członkami rodziny HER, w tym receptorem nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), HER3 i HER4. W rezultacie pertuzumab hamuje sygnalizację wewnątrzkomórkową inicjowaną przez ligand za pomocą dwóch głównych szlaków sygnałowych: kinazy aktywowanej mitogenami (MAP) i kinazy 3 fosfoinozytolowej (PI3K). Hamowanie tych szlaków sygnałowych może powodować odpowiednio zatrzymanie wzrostu komórek i apoptozę.
• Trastuzumab wiąże się z subdomeną IV zewnątrzkomórkowej domeny białka HER2, aby zahamować niezależne od ligandu i zachodzące za pośrednictwem HER2 przekazywanie sygnału dotyczące proliferacji i przeżycia w ludzkich komórkach guza wykazujących nadekspresję HER2.

Ponadto, obie substancje są mediatorami cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). W warunkach in vitro zarówno pertuzumab, jak i trastuzumab wykazują działanie typu ADCC preferencyjnie wobec komórek guza wykazujących nadekspresję HER2 w porównaniu z komórkami guza bez nadekspresji HER2.

Rekombinowana ludzka hialuronidaza

L-histydyna

L-histydyny chlorowodorek jednowodny

α,α-trehaloza dwuwodna

Sacharoza

L-metionina

Polisorbat 20 (E432)

Woda do wstrzykiwań

Produkt leczniczy Phesgo to roztwór gotowy do użycia, którego nie należy mieszać ani rozcieńczać z innymi produktami leczniczymi.

18 miesięcy.

Po pobraniu produktu leczniczego z fiolki do strzykawki pozostaje on stabilny fizycznie i chemicznie przez 28 dni w temperaturze 2 °C-8 °C w miejscu chronionym przed światłem oraz przez 24 godziny (łączny czas pozostawania w fiolce i strzykawce) w temperaturze otoczenia (maksymalnie 30°C) w rozproszonym świetle dziennym.

Ponieważ produkt leczniczy Phesgo nie zawiera żadnych przeciwdrobnoustrojowych substancji konserwujących, z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy natychmiast zużyć.

Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania roztworu przed podaniem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba, że pobranie roztworu do strzykawki miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkty 6.3 i 6.6.