Prevymis

PREVYMIS 240 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 240 mg letermowiru.

PREVYMIS 480 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 4 80 mg letermowiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana 240 mg zawiera 4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Każda tabletka powlekana 480 mg zawiera 6,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substan cji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

PREVYMIS 240 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 240 mg (12 ml w fiolce) letermowiru.

Każdy ml zawiera 20 mg letermowiru.

PREVYMIS 480 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Każda fiolka zawier a 480 mg (24 ml w fiolce) letermowiru.

Każdy ml zawiera 20 mg letermowiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg (1 mmol) sodu w fiolce zawierającej 240 mg.

Ten produkt leczniczy zawiera 46 mg (2 mmol) sodu w fiolce zawierającej 480 mg.

Ten produkt leczniczy zawiera 1800 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) w fiolce zawierającej 240 mg.

Ten produkt leczniczy zawiera 3600 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) w fiolce zawierającej 480 mg.

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 4.2.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

PREVYMIS 20 mg granulat w saszetce

Każda saszetka zawiera 20 mg letermowiru.

PREVYMIS 120 mg granulat w saszetce

Każda saszetka zawiera 120 mg letermowiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy granulat w saszetce 20 mg zawiera 1,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Każdy granulat w saszetce 120 mg zawiera 9,9 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

PREVYMIS 240 mg tabletki powlekane

Żółta , owalna tabletka o wymiarach 16,5 mm x 8,5 mm, z wytłoczoną liczbą ”591” po jednej stronie i logo firmy po drugiej stronie.

PREVYMIS 480 mg tabletki powlekane

Różowa , owalna, dwuwypukła tabletka o wymiarach 21,2 mm x 10,3 mm, z wytłoczoną liczbą ”595” po jednej stronie i logo firmy po drugiej stronie.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Przezroczysty, bezbarwn y płyn

pH między 7 a 8

Granulat w saszetce (granulat)

Granulat koloru beżowego o średnicy około 2 mm.

Produkt leczniczy PREVYMIS jest wskazany do stosowania w zapobieganiu reaktywacji cytomegalowirusa (ang. CMV, cytomegalovirus) i rozwojowi choroby u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 1 5 kg , seropozytywnych względem CMV biorców [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. HSCT, haematopoietic stem cell transplant).

Produkt leczniczy PREVYMIS jest wskazany do stosowania w zapobieganiu chorobie CMV u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg, seronegatywnych względem CMV, którzy otrzymali przeszczep nerki od seropozytywnego względem CMV dawcy [D+/R-].

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwwirusowych.

Produkt leczniczy PREVYMIS jest wskazany do stosowania w zapobieganiu reaktywacji cytomegalowirusa (ang. CMV, cytomegalovirus) i rozwojowi choroby u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co n ajmniej 5 kg , seropozytywnych względem CMV biorców [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. HSCT, haematopoietic stem cell transplant).

Produkt leczniczy PREVYMIS jest wskazany do stosowania w zapobieganiu chorobie CMV u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg, seronegatywnych względem CMV, którzy otrzymali przeszczep nerki od seropozytywnego względem CMV dawcy [D+/R-].

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego sto sowania leków przeciwwirusowych.

Produkt leczniczy PREVYMIS jest wskazany do stosowania w zapobieganiu reaktywacji cytomegalowirusa (ang. CMV, cytomegalovirus) i rozwojowi choroby u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 5 kg, seropozytywnych względem CMV biorców [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. HSCT, haematopoietic stem cell transplant).

Produkt leczniczy PREVYMIS jest wskazany do stosowania w zapobieganiu chorobie CMV u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg, seronegatywnych względem CMV, którzy otrzymali przeszczep nerki od seropozytywnego względem CMV dawcy [D+/R-].

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwwirusowych.

Leczenie letermowirem powinno by ć rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepieniu nerki.

Dawkowanie

Letermowir jest także dostępny w postaci granulatu w saszetce (20 mg i 120 mg) oraz w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji (240 mg i 480 mg).

Letermowir tabletki, granulat w saszetce i koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji mogą być stosowane zamiennie według uznania lekarza. Dostosowanie d awki może być konieczn e u dzieci i młodzieży o masie cia ła poniżej 30 kg w przypadku zmiany leczenia z postaci doustnej na postać dożylną. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi letermowiru w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania.

HSCT

Stosowanie letermowiru należy rozpocząć po HSCT. Stosowanie letermowiru można rozpocząć w dniu przeszczepienia i nie później niż 28 dni po HSCT. Podawanie letermowiru można rozpocząć przed przeszczepieniem lub po jego wykonaniu. Stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki należy kontynuować przez 100 dni po HSCT.

Przedłużone stosowanie letermowiru w ramach pr ofilaktyki powyżej 100 dni po HSCT może być korzystne u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem późnej reaktywacji CMV (patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych nie badano bezpieczeństwa sto sowania ani skuteczności letermowiru stosowanego dłuż ej niż 200 dni.

Dorośli oraz dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg, którzy są biorcami HSCT

Zalecana dawka letermowiru to 480 mg raz na dobę i można ją podawać w postaci jednej tabletki 480 mg lub dwóch tabletek 240 mg.

W przypadku pacjentów którzy nie są w stanie połykać tabletek, należy zapoznać się z drukami informacyjnymi letermowiru w postaci granulatu w saszetce , aby uzyskać informacje na temat dawkowania.

Dostosowanie dawki u osób do rosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg, którzy są biorcami HSCT

Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem , następną dawk ę

letermowiru należy zmniejsz yć do 240 mg raz na dobę.

Jeśli po wdrożeniu terapii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną

dawk ę letermowiru należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.

Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężeni a

we krwi, n ie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru.

Dzieci i młodzież o masie ciała od co najmniej 15 kg do poniżej 30 kg , którzy są biorcami HSCT

Zalecana dawka letermowiru to 240 mg raz na dobę i można ją podawać w postaci jednej tabletki 240 mg (patrz także punkt 5.2).

W przypadku dzieci i młodzież y , którzy nie są w stanie połykać tabletek, należy zapoznać się z drukami informacyjnymi letermowiru w postaci granulatu w saszetce, aby uzyskać informa cje na temat dawkowania.

Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży o masie ciała od co najmniej 15 kg do poniżej 30 kg, którzy są biorcami HSCT

Jeśli letermowir podawany doustnie jest podawany jednoc ześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 120 mg raz na dobę (patrz także punkty 4.5 i 5.2). W przypadku pacjentów wymagających dawki 120 mg należy zapoznać się z drukami informacyjnymi letermowiru w postaci granulatu w saszetce, aby uz yskać informacje na temat dawkowania .

Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem, następną dawkę

letermowiru należy zmniejszyć do 120 mg raz na dobę.

Jeśli po wdrożeniu terapii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną

dawkę letermowiru należy zwiększyć do 240 mg raz na do bę.

Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężeni a

we krwi, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru.

Przeszczepienie nerki

Stosowanie letermowiru należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i nie później niż 7 dni po przeszczepieniu nerki i kontynuować przez 200 dni po przeszczepieniu.

Doro śli oraz dzieci i młodzież o m asie ciała co najmniej 40 kg, którzy są biorcami przeszczepu nerki

Zalecana dawka letermowiru to 480 mg raz na dobę i można ją podawać albo w postaci jednej tabletki 480 mg albo dwóch tabletek 240 mg.

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, należy zapoznać się z drukami informacyjnymi letermowiru w postaci granulatu w saszetce , aby uzyskać informacje na temat dawkowania.

Dostosowanie dawki u osób d orosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy są biorcami przeszczepu nerki

Jeśli letermowir j est podawany jednocześnie z cyk losporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii l etermowirem, następną dawkę

letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.

Jeśli po wdroże niu terapii let ermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną

dawkę letermowiru należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.

Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężeni a

we krwi, nie ma konieczności dostos owania dawki letermowiru.

Pominięcie dawki

N ależy poinstruować pacjentów , że w przypadku pomi nięcia dawki letermowiru powinni ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli powinna już zostać podana następna dawka, pacjenci powinni pominąć nieprzyjętą dawkę i wróci ć do normalnego schematu dawkowania. Pacjenci nie powinni podwaja ć następnej dawki ani przyjmowa ć dawki większej niż przepisana.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru ze względu n a wiek (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru w przypadku łagodnych ( klasa A w skali Childa-Pugha) do umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha ) zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca si ę stosowania letermowiru u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami cz ynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Jednoc zesne zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie zaleca się stosowania letermowiru u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zabur zenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek ( patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki letermowiru u pacjentów, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ang. ESRD, end-stage renal disease) wymagających dializy lub niewymagających dializy . Nie wykazano s kutecznoś ci ani bezpieczeństw a stosowania u pacjentów z ESRD.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letermowiru u pacjentów po HSCT o masie ciała poniżej 5 kg lub u pacjentów po przeszczepieniu nerki o masie ciała poniżej 40 kg. Dane nie są dostęp ne. Ekstrapolacja danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych nie dostarczyła podstaw do określenia zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki o masie ciała poniżej 40 kg.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletk ę należy połknąć w całości i można ją przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłku.

Tabletki nie n ależy dzielić, kruszyć ani żuć , ponieważ nie badano tych sposobów podawania.

Leczenie letermowirem powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepieniu nerki.

Dawkowanie

Letermowir jest także dostępny w postaci doustnej (tabletki powlekane 240 mg i 480 mg oraz granulat 20 mg i 120 mg w saszetce).

Letermowir tabletki, granulat w saszetce i koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji mogą być stosowane zamiennie według uznania lekarza. Dostosowanie dawki może być konieczn e u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg w przypadku zmiany leczenia z postaci doustnej na postać dożylną. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi letermowiru w postaci tabletek powlekanych lub letermowiru w postaci granulatu w saszetce w celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania.

HSCT

Stosowanie letermowiru należy rozpocząć po HSCT. Stosowanie letermowiru można rozpocząć w dniu przeszczepienia i nie później niż 28 dni po HSCT. Podawanie letermowiru można rozpocząć przed przeszczepieniem lub po jego wykonaniu. Stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki należy kontynuować przez 100 dni po HSCT.

Przedłużone stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki powyżej 100 dni po HSCT może być korzystne u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem późnej reaktywacji CMV (patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letermowiru stosowanego dłuż ej niż 200 dni.

Doro śli oraz dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg, którzy są biorcami HSCT

Zalecana dawka letermowiru wynosi 480 mg raz na dobę.

Dostosowanie dawki u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg, którzy są biorcami HSCT

Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem , następną dawk ę

letermowiru należy zmniejsz yć do 240 mg raz na dobę.

Jeśli po wdrożeniu terapii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną

dawk ę letermowiru należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.

Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstr zymane ze względu na jej duże stężeni a

we krwi, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru.

Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 30 kg, którzy są biorcami HSCT

Zalecane dawki letermowiru u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg przedstawiono w tabeli 1 (patrz także punkt 5.2). Letermowir należy podawać raz na dobę.

Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, którzy są biorcami HSCT

Jeśli letermowir podawany dożylnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru, jak pokazano w tabeli 1 (patrz także punkty 4.5 i 5.2).

Tabela 1: Zalecana dawka letermowiru w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji bez cyklosporyny lub z cyklosporyną u dzieci i młodzież y o masie ciała poniżej 30 kg

Przeszczepienie nerki

Stosowanie letermowiru należy roz począć w dniu przeszczepienia i nie później niż 7 dni po przeszczepieniu nerki i kontynuowa ć przez 200 dni po przeszczepieniu.

Doro śli oraz dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy są biorcami przeszczepu nerki

Zalecana dawka letermowiru to 480 mg raz na dobę.

Dostosowanie dawki u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy są biorcami przeszczepu nerki

Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem, następną dawkę

letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.

Jeśli po wdrożeniu terapii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną

dawkę letermowiru należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.

Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężeni a

we krwi, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru.

Pominięcie dawki

W przyp adku pominięcia dawki należy podać ją pacjentowi tak szybko, jak to możliwe. Jeśli powinna już zostać podana następna dawka, należy pominąć nieprzyjętą dawkę i wrócić do normalnego schematu dawkowania. Nie należy podwajać następnej dawki ani podawać dawki większej niż przepisana.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru ze względu na wiek (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru w przypadku łagodnych (klasa A w skali Childa-Pugha) do umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha ) zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania letermowiru u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (p atrz punkt 5.2).

Jednoczesne zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie zaleca się stosowania letermowiru u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki letermowiru u pacjentów, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ang. ESRD, end-stage renal disease) wymagających dializy lub niewymagających dializy. Nie wykazano s kutecznoś ci ani bezpieczeństw a stosowania u pacjentów z ESRD.

Produkt leczniczy PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera hydroksypropylobetadeks (patrz punkty 4.4 i 5.3). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkim i zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) lub u małych dzieci (w wieku

poniżej 2 lat) , którzy otrzymują produkt leczniczy PREVYMIS , moż e doj ść do akumulacji hydroksypropylobetadeksu. U tych pacjentów należy stale monitorować stężeni a kreatyniny w osoczu.

Dzieci i młodzież

Jeśli to możliwe, podawanie dożylne nie powinno trwać dłużej niż 4 tygodnie.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letermowiru u pacjentów po HSCT o masie ciała poniżej 5 kg lub u pacjentów po przeszczepieniu nerki o masie ciała poniżej 40 kg. Dane nie są dostępne. Ekstrapolacja danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych nie dostarczyła podstaw do określenia zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki o masie ciała poniżej 40 kg.

Sposób podawania

W yłącznie do podania dożylnego .

Letermowir koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wymaga rozcieńcz enia (patrz punkt 6.6) przed podaniem.

Rozcieńczony roztwór letermowiru musi być podawany przez sterylny, wbudowany filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości porów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona. Nie należy podawać rozcieńczonego roztworu przez inny niż sterylny, wbudowany filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości porów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona.

Letermowir n ależy podawać jedynie w postaci wlewu dożylnego.

Po rozcieńczeniu , letermowir należy podać w trwającym około 60 minut wlewie dożylnym przez wkłucie obwodowe lub centralne. Należy podać całą zawartość worka do wlewu do żylnego .

Leczenie letermowirem powinno by ć rozpoczyna ne przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepieniu nerki.

Dawkowanie

Letermowir jest także dostępny w postaci tabletek powlekanych (240 mg i 480 mg) oraz w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji (240 mg i 480 mg).

Letermowir tabletki, granulat w saszetce i koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji mogą być stosowane zamiennie według uznania lekarza. Dostosowanie dawki może być konieczn e u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg w przypadku zmiany leczenia z postaci doustnej na postać dożylną. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi letermowiru w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w celu uzyskania informacji d otyczących dawkowania.

HSCT

Stosowanie letermowiru należy rozpocząć po HSCT. Stosowanie letermowiru można rozpocząć w dniu przeszczepienia i nie później niż 28 dni po HSCT. Podawanie letermowiru można rozpocząć przed przeszczepieniem lub po jego wykonaniu. Stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki należy kontynuować przez 100 dni po HSCT.

Przedłużone stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki powyżej 100 dni po HSCT może być korzystne u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem późnej reaktywacji CMV ( patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letermowiru stosowanego dłuż ej niż 200 dni.

Dorośli oraz dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg, którzy są biorcami HSCT

Zalecana dawka letermowiru to 480 mg raz na dobę i można ją podawać w postaci czterech saszetek po 120 mg.

Dostosowanie dawki u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg, którzy są biorcami HSCT

Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklospory ną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem , następną dawkę

letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.

Jeśli po wdrożeniu ter apii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną

dawkę letermowiru należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.

Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężeni a

we krwi, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru.

Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 30 kg, którzy są biorcami HSCT

Zalecane dawki letermowiru dla dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg przedstawiono w tabeli 1 (patrz również punkt 5.2). Letermowir należy podawać raz na dobę.

Letermowir w postaci tabletek powlekanych może być stosowany u pacjentów, którzy są w stanie połykać tabletki. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi letermowiru w postaci tabletek powlekanych , aby uzyskać informacje na temat dawkowania.

Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, którzy są biorcami HSCT

Jeśli letermowir podawany doustnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć , jak pokazano w tabeli 1 (patrz również punkty 4.5 i 5.2).

Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem, następną dawką

letermowiru powinna być dobowa dawka podawana doustnie jednocześnie z cyklosporyną (patrz tabela 1).

Jeśli po wdrożeniu terapii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną

dawk ą letermowiru powinna być dobowa dawka podawana doustnie bez cyklosporyny (patrz tabela 1).

Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężeni a

we krwi, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru.

Tabela 1: Zalecana dawka letermowiru w postaci granulatu w saszetce bez cyklosporyny lub z cyklosporyną u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg Podawanie jednocześnie Podawanie bez cyklosporyny z cyklosporyną

Przeszczepienie nerki

Stosowanie letermowiru należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i nie później niż 7 dni po przeszczepieniu nerki i kontynuować przez 200 dni po przeszczepieniu.

Doro śli oraz dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy są biorcami przeszczep u nerki

Zalecana dawka letermowiru to 480 mg raz na dobę i można ją podawać w postaci czterech saszetek po 120 mg.

Dostosowanie dawki u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy są biorcami przeszczep u nerki

Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem , następną dawkę

letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.

Jeśli po wdrożeniu terapii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną

dawkę letermowiru należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.

Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężeni a

we krwi, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru.

Pominięcie dawki

Nale ży poinstruować pacjentów , że w przypadku pominięcia dawki letermowiru powinni ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli powinna już zostać podana następna dawka, pacjenci powinni pominąć nieprzyjętą dawkę i wrócić do normalnego schematu dawkowania. Pac jenci nie powinni podwajać następnej dawki ani przyjmować dawki większej niż przepisana.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru ze względu na wiek (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czy nności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru w przypadku łagodnych (klasa A w skali Childa-Pugha) do umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha ) zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania letermowiru u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Jednoc zesne zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie zaleca się stosowania letermowiru u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek ( patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki letermowiru u pacjentów, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ang. ESRD, end-stage renal disease) wymagających dializy lub niewymagających dializy . Nie wykazano s kutecznoś ci ani bezpieczeństw a stosowania u pacjentów z ESRD.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letermowiru u pacjentów po HSCT o masie ciała poniżej 5 kg lub u pacjentów po przeszczepieniu nerki o masie ciała poniżej 40 kg. Dane nie są dostępne. Ekstrapolacja danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych nie dostarczyła podstaw do określenia zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki o masie ciała poniżej 40 kg.

Sposób podawania

Podanie doustne ( poprzez połknięcie lub za pomocą sondy do żywienia dojelitowego).

Letermowir w postaci granulatu należy podawać doustnie zmieszany z 1 do 3 łyżeczek miękki ego pokarmu lub za pomocą sondy nosowo- żołądkowe j (sonda NG) lub sondy gastrostomijnej (sonda G) (patrz punkt 6.6). Nie należy kruszyć ani żuć, ponieważ nie badano tych sposobów podawania. Po podaniu można spożyć dodatkowe jedzenie lub posiłek.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z pimozydem (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie z alkaloidami sporyszu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie z zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Jeśli l etermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną:

Jednoczesne stosowanie dabigatranu, atorwastatyny, symwastatyny, rozuwastatyny lub

pitawastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Obserwacja pod kątem DNA CMV u biorców HSCT

W badaniu fazy 3 (P001), b ezpieczeństwo stosowania i skuteczność letermowiru określono u pacjentów HSCT z negatywnym wynikiem testu na obecność DNA CMV przed rozpoczęciem stosowania profilaktyki. Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepieniu, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepieniu. W przypadkach istotnej klinicznie CMV DNA-emii lub choroby, przerywano stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki i wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV ( ang. PET, pre-emptive therapy) lub leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki, a wynik testu na obecność DNA CMV wykonanego przed rozpoczęci em stosowania ok azywał się być pozytywny, możliwe było kontynuowanie stosowania w ramach profilaktyki, o ile nie były spełnione kryteria wdrożenia PET (patrz punkt 5.1).

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zmniejszenia działania terapeutycznego w wyniku interakcji z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie letermowiru i niektórych produktów leczniczych może spowodować wystąpienie znanych lub potencjalnie istotnych interakcji lekowych. Niektóre z nich mogą prowadzić do:

możliwych istotnych klinicznie działań niepożądanych wskutek zwiększonej ekspozycji na

stosowane jedn ocześnie produkty lecznicze lub letermowir.

istotnego zmniejszenia stężenia stosowanego jednocześnie produktu leczniczego w osoczu,

które może prowadzić do zmniejszonego działania terapeutycznego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego.

W tabeli 1 zestawiono metody zapobiegania lub reagowania na znane lub potencjalnie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi, w tym zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punk ty 4.3 i 4.5).

Interakcje z lekami

Letermowir należy stosować ostrożnie z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl i chinidyna), ponieważ jednoczesne podawanie może spowodować zwiększeni e stężeń substratów CYP3A w osoczu. Zaleca się uważną obserwację i (lub) dostosowanie dawki je dnocześnie podawanych substratów CYP3A (patrz punkt 4.5).

Przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.5) a także po zmianie drogi podawania letermowiru, zaleca się zwiększone monitorowanie stężeń cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu.

Letermowir jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów . Indukcja może spowodować zmniejszenie stężeń w osoczu niektórych metabolizowanych i transportowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych (ang. TDM, therapeutic drug monitoring) worykonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu n a ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu.

Letermowir może powodować zwięks zeni e stężeń w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak wiele statyn (patrz punkt 4.5 i tabela 1).

Substancje pomocnicze

PREVYMIS zawiera la ktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „ wolny od sodu ” .

Obserwacja pod kątem DNA CMV u biorców HSCT

W badaniu fazy 3 (P001), b ezpieczeństwo stosowania i skuteczność letermowiru określono u pacjentów HSCT z negatywnym wynikiem testu na obecność DNA CMV przed rozpoczęciem stosowania profilaktyki. Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepieniu, a następnie co d wa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepieniu. W przypadkach istotnej klinicznie CMV DNA-emii lub choroby, przerywano stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki i wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV ( ang. PET, pre-emptive therapy) lub leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki, a wynik testu na obecność DNA CMV wykonanego przed rozpoczęciem stosowania okazywał się być pozytywny, możliwe było kontynuowanie stosowania w ramach profilaktyki, o ile ni e były speł nione kryteria wdrożenia PET (patrz punkt 5.1).

Ryzyko wystąpienia działań niepożą danych lub zmniejszenia działania terapeutycznego w wyniku interakcji z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie letermowiru i niektórych produktów l eczniczych może spowodować wystąpieni e znanych lub potencjalnie istotnych interakcji lekowych. Niektóre z nich mogą prowadzić do:

możliwych istotnych klinicznie działań niepożądanych wskutek zwiększone j ekspozycji na

stosowane jednocześnie produkt y lecznicze lub letermowir.

istotnego zmniejszenia stężenia stosowanego jednocześnie produktu leczniczego w osoczu,

które może prowadzić do zmniejszonego działania terapeutycznego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego.

W tabeli 2 zestawiono metody zapobiegania lub reagowania na znane lub potencjalnie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi, w tym zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Interakcje z lekami

Letermowir należy stosować ostrożnie z produktami leczniczymi będący mi substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl i chinidyna), ponieważ jednoczesne podawanie może spowodować zwiększenie stężeń substratów CYP3A w osoczu . Zaleca się uważną obserwację i (lub) dostosowanie dawki jednocześnie podawanych substratów CYP3A (patrz punkt 4.5).

Przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończen iu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.5) a także po zmianie drogi podawania letermowiru, zaleca się zwiększone monitorowanie stężeń cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu.

Letermowir jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów . Indukcja może spowodować zmniejszenie stężeń w osoczu niektórych metabolizowanych i transportowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się monitor owanie stężeń terapeutycznych (ang. TDM, therapeutic drug monitoring) worykonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu .

Letermowir może powodować zwiększenie stężeń w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak wiele statyn (patrz punkt 4.5 i tabela 2).

Podawanie przez sterylny, wbudowany filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona

PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji może zawierać kilka związanych z pro duktem małych półprzezroczystych lub białych cząstek. Podawanie rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego PREVYMIS zawsze wymaga zastosowania sterylnego, wbudowanego filtra z polieterosulfonu (PES) o wielkoś ci porów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona, niezależnie od tego, czy cząstki związane z produktem s ą widoczne w fiolce czy w rozcieńczonym roztworze (patrz punkty 4.2 i 6.6).

Substancje pomocnicze

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg (albo 1 mmol) sodu w fiolce zawierającej 240 mg, co odpowiada 1,15% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej . Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Ten produkt leczniczy zawiera 46 mg (albo 2 mmol) sodu w fiolce zawierającej 480 mg, co odpowiada 2,30% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Cyklodekstryna

Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) dla dawki 40 mg.

Ten produkt leczniczy zawiera 450 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) dla dawki 60 mg.

Ten produkt leczniczy zawiera 900 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) dla dawki 120 mg.

Ten produkt leczniczy zawiera 1800 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) dla dawki 240 mg.

Ten produkt leczniczy zawiera 3600 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) dla dawki 480 mg.

Obserwacja pod kątem DNA CMV u biorców HSCT

W badaniu fazy 3 (P001), bez pieczeństwo stosowania i skuteczność letermowiru określono u pacjentów HSCT z negatywnym wynikiem testu na obecność DNA CMV przed rozpoczęciem stosowania profilaktyki. Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepieniu, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepieniu. W przypadkach istotnej klinicznie CMV DNA-emii lub choroby, przerywano stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki i wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV (ang. PET, pre-emptive therapy) lub leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki, a wynik testu na obecność DNA CMV wykonanego przed rozpoczęciem stosowania okazywał się być pozytywny, możliwe było kontynuowanie stosowania w ramach profilaktyki, o ile nie były spełnione kryteria wdrożenia PET (patrz punkt 5.1).

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zmniejszenia działania terapeutycznego w wyniku interakcji z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie letermowiru i niektó rych produktów leczniczych może spowodować wystąpienie znanych lub potencjalnie istotnych interakcji lekowych. Niektóre z nich mogą prowadzić do:

możliwych istotnych klinicznie działań niepożądanych wskutek zwiększonej ekspozycji na

stosowane jedn ocześnie produkty lecznicze lub letermowir.

istotnego zmniejszenia stężenia stosowanego jednocześnie produktu leczniczego w osoczu,

które może prowadzić do zmniejszonego działania terapeutycznego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego.

W tabeli 2 zestawiono metody zapobiegania lub reagowania na znane lub potencjalnie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi, w tym zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Interakcje z lekami

Letermowir należy stosować ostrożnie z produktami lecznicz ymi będącymi substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl i chinidyna), ponieważ jednoczesne podawanie może spowodować zwiększenie stężeń substratów CYP3A w osoczu. Zaleca się uważną obserwację i (lub) dostosowanie dawki jed nocześnie podawanych substratów CYP3A (patrz punkt 4.5).

Przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.5) a także po zmianie drogi podawania letermowiru, zaleca się zwiększone monitorowanie stężeń cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu.

Letermowir jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów. Indukcja może spowodować zmniejszenie stężeń w osoczu niektórych metabolizowanych i transportowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się monitor owanie stężeń terapeutycznych (ang. TDM, therapeutic drug monitoring) worykonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu.

Letermowir może powodować zwięks zeni e stężeń w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak wiele statyn (patrz punkt 4.5 i tabela 2).

Substancje pomocnicze

PREVYMIS zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w saszetce, to znaczy lek uznaje się za „ wolny od sodu ” .

Ogólne informacje dotyczące różnic w ekspozycji w różnych schematach leczenia letermowirem

• - Szacowana ekspozycja na letermowir w oso czu różni się w zależności od stosowanego schematu podawania (patrz tabela w punkcie 5.2). W związku z tym konsekwencje kliniczne wynikające z interakcji letermowiru z innymi produktami leczniczymi , będą zależały od schematu stosowania letermowiru oraz tego, czy letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, czy też nie .
• - Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i letermowiru może prowadzić do silniej zaznaczonego wpływ u lub dodatkowego odd ziaływania na jednocześnie stosowan e produkty lecznicze w porówna niu ze stosowaniem wyłącznie letermowiru (patrz tabela 1).

Wpływ innych produktów leczniczych na letermowir

Drogi eliminacji letermowiru in vivo to wydalanie z żółcią i glukuronidacja. Względne znaczenie tych szlaków nie jest znane. Obydwie drogi elimina cji uwzględniają aktywny wychwyt do hepatocytów zachodz ący przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Po wychwycie, zachodzi glukuronidacja letermowiru w której pośredniczy UGT1A1 i 3. Letermowir wydaje się również podlegać usuwaniu w wątro bie i jelicie za pośrednictwem glikoproteiny P (P-gp) i BCRP (patrz punkt 5.2).

Induktory enzymów lub transporterów biorących udział w metabolizmie leków

Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru (z cyklosporyną lub bez cyklosporyny) z silnymi i umiarkowanymi induktorami transporterów (np. glikoproteiny P) i (lub) enzymów (np. UGT), ponieważ może to prowadzić do ekspozycji na letermowir poni że j wartości terapeutycznych (patrz tabela 1).

• - Przykładami silnych induktorów są: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna i fenobarbital.
• - Przykładami umiarkowanych induktorów są: tiorydaz yna, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz i etrawiryna.

Jednoczesne podawanie ryfampicyny powodowało początkow e , nieznacząc e klinicznie zwiększenie stężeni a letermowiru w osoczu (w wyniku zahamowania aktywności OATP1B1/3 i (lub) glikoproteiny P), a następnie znaczące klinicznie zmniejszenie stężenia letermowiru w osoczu (w wyniku zwiększenia aktywności glikoproteiny P i UGT) w przypadku dalszego jednoczesnego podawania ryfampicyny (patrz tabela 1).

Dodatkowy w pływ innych produktów leczniczych na let ermowir, istotny w przypadku jednoczesnego

stosowania cyklosporyny

Inhibitory OATP1B1 lub 3

Jednoczesne podawanie letermowiru z produktami leczniczymi będącymi i nhibitorami transporterów OATP1B1 /3 może spowodować zwiększenie stężeń letermowiru w osoczu. Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną ( silnym inhibitorem OATP1B1/3), zalecana dawka letermowiru wynosi 240 mg raz na dobę u osób dorosłych or az u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz tabela 1 oraz punkty 4.2 i 5.2). Jeśli letermowir podawany doustnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, dawkę należy zmniejszyć (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania innych inhibitorów OATP1B1/3 jedn ocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną.

• - Przykładami inhibitorów OATP1B1 są: gemfibrozyl, erytromycyna, klarytromycyna oraz wiele inhibitorów proteazy (atazanawir, symeprewir).

Inhibitory glikoproteiny P/BCRP

Wyniki badań in vitro wskazują, że letermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Z miany stężeń letermowiru w osoczu spowodowane zahamowaniem glikoproteiny P/BCRP przez itrakonazol nie były istotne klinicznie.

Wpływ letermowiru na inne produkty lecznicze

Produkty lecznicze wydalane głównie w wyniku metabolizmu lub podlegające wpływowi aktywnego transportu

Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem enzymów i transporterów. O ile specyficzny enzym lub transporter nie jest dodatkowo hamowany (patrz poniżej) należy oczekiwać indukcji.

Z tego powodu letermowir potencjalnie może powodować zmniejszenie ekspozycji na produkt leczniczy w osoczu i być może zmniejszenie skuteczn ości jednocześnie podawanych produktów leczniczych wydalanych gł ównie w wyniku metabolizmu lub aktywnego transportu.

Nasilenie działania indukcyjnego zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna. Pełne go dzia łania indukcyjnego należy spodziewać się po 10 -14 dniach leczenia letermowirem . Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężeni a w osoczu.

W warunkach in vitro letermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 w stężeniach odpowiednich dla warunków in vivo. Dostępne s ą badania

w warunkach in vivo, w których oceniano wpływ netto na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3, a także na CYP 2C19. Wpływ netto w warunkach in vivo na inne wymienione enzymy i transportery nie jest znany. Szczegółowe informacje zostały przedstawione poniżej.

Nie wiadomo, czy letermowir może wpływać na ekspozycję na piperacylinę z tazobaktamem, amfoterycynę B i mykafunginę. Nie badano potencjalnych interakcji między letermowirem a tymi produktami leczniczymi. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszonej ekspozycji wyni kającej z indukcji, ale nasilenie tego działania i w związku z tym znaczenie kliniczne są obecnie nieznane.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A

Letermowir w warunkach in vivo jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie letermowiru i midazolamu podawanego doustnie (substrat CYP3A) prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne podawanie letermowiru może spowodować istotne klinicznie zwiększen ie stężeń jednocześnie podawanych substratów CYP3A w osoczu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

• - Przykładami takich produktów leczniczych są : niektóre leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), inhibitory reduktazy HMG-CoA i amiodaron (patrz tabela 1). Pimozyd i alkaloidy sporyszu są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Nasilenie działania hamującego CYP3A zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna.

Ze względu na hamowanie zależn e od czasu i jednoczesną indukcję, działanie hamujące enzymy netto może nie być osiągnięte do 10 -14 dnia. Czas potrzebny do osiągnięcia sta nu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężeni a w osoczu. Po zakończeniu leczenia potrzeba około 10 -14 dni do zaniku działania hamującego. J eśli zostaje wprowadzone monitorowanie, jest ono zalecane przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.4), a także po zmianie drogi podawania letermowiru .

Produkty lecznicze transportowane przez OATP1B1/3

Letermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Podawanie letermowiru może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń w osoczu jedn ocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami OATP1B1/3.

• - Przykład ami takich produktów leczniczych są : leki z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, feksofenadyna, repaglinid i gliburyd (patrz tabela 1). W przypadku schematu podawania letermowiru bez cyklosporyny, działanie to jest bardziej nasilone w przypadku podania letermowiru drogą dożylną niż doustną .

Nasilenie działania hamującego wywołan ego przez OATP 1B1/3 na jednocześnie podawane produkty lecznicze może być większe , jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (silny m inhibitorem OATP1B1/3). Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu OATP1B1/3.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 i (lub) CYP2C19

Jednoczesne podawanie letermowiru i worykonazolu (substratu CYP2C19) prowadzi do znaczącego zmniejsz enia stężeń worykonazolu w osoczu, co wskazuje, że letermowir jest induktorem CYP2C19 oraz prawdopodobnie również CYP2C9. Letermowir może powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 i (lub) CYP2C19 , co potencjalnie może skutkować stężeniami poniż ej wartości terapeutycznych.

• - Przykładami takich produktów leczniczych są: warfaryna, worykonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, tylidyna, tolbutamid (patrz tabela 1).

Oczekuje się, że to działanie będzie mniej nasilone w przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny niż w przypadku podania dożylnego letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny, lub podania doustnego letermowiru z cyklosporyną. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu CYP2C9 lub CYP2C19. Patrz również powyżej, ogólna informacja dotycząca indukcji w odniesieniu do przedziałów czasowych interakcji.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8

Letermowir w warunkach in vitro hamuje CYP2C8 , ale może również indukować CYP2C8 ze względu na swój potencjał do indukcji. Efekt netto w warunkach in vivo jest nieznany.

• - Przykładem produkt u leczniczego usuwanego głównie przy udziale CYP2C8 jest repaglinid (patrz tabela 1). N ie zaleca się jednoczesnego stosowania repaglinidu i letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny.

Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie

Letermowir jest induktorem glikoproteiny P w jelicie. Podawanie letermowiru może powodo wać istotne klinicznie zmniejszenie stężeń w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych w znaczącym stopniu transportowanych przez glikoproteinę P w jelicie, takich jak dabigatran i sofosbuwir.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1

Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem, jednak w warunkach in vitro obserwowano również jego działanie hamujące na CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Efekt netto w warunkach in vivo nie jest znany. Z tego powodu stężeni a w osoczu jednocześnie z letermowirem podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów mo gą zwiększyć się lub z mniejszyć się . Może być zalecan e dodatkowe monitorowanie; należy zapoznać się z drukami informacyjnymi danego produktu leczniczego.

• - Przykład em produktu leczniczego metabolizowanego przez CYP2B6 jest: bupropion.
• - Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez UGT1A1 są : raltegrawir i dolutegrawir.
• - Przykładami produktów leczni czych transportowanych przez B CRP są : rozuwastatyna i sulfasalazyna.
• - Przykład em produktu leczniczego transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol.

Produkty lecznicze transportowane przez nerkowe transportery OAT3

Wyniki badań w warunkach in vitro wska zują, że letermowir jest inhibitorem OAT3, w związku z tym letermowir może być inhibitorem OAT3 w warunkach in vivo. S tężenia produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 mogą być zwiększone.

• - Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 są : cyprofloksacyna, tenofowir, imipenem i cylastyna.

Informacje ogólne

Jeśli dawka stosowanych jednocześnie produktów leczniczych została dostosowana z powodu leczenia letermowirem , należy powrócić do początkowej dawki po zakończeniu leczenia letermowirem.

Dostosowanie dawki może być również konieczne w przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego.

W tabeli 1 zestawiono potwierdzone lub potencjalnie istotne klinicznie interakcje produktów leczniczych. Opisane interakcje z produ ktami leczniczymi zostały potwierdzone u osób dorosłych w badaniach letermowiru lub przewiduje się, że mogą wystąpić w przypadku stosowania letermowiru (patrz punkty 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2).

Tabela 1: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia do tyczące dawki . Należy zauważyć, że tabela ta nie jest wyczerpująca i przedstawia przykłady znaczących klinicznie interakcji . Należy zapoznać się również z ogólną informacją dotyczącą interakcji lekowych po wyżej .

O ile nie określono inaczej, badania dotyczące interakcji przep rowadzono u osób dorosłych z zastosowaniem letermowiru podawanego doustni e bez cyklosporyny. Należy zwrócić uwagę, że potencjał interakcji i konse kwencje kliniczne mogą być różne zależnie od tego, czy letermowir podawany jest doustnie c zy dożylnie, oraz czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna.

W przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego, należy ponownie zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi jednocześnie podawanych produktów leczniczych.

• Ta tabela nie obejmuje wszystkich możliwych interakcji.

† ↓ =zmniejszenie, ↑ =z większenie

↔ =brak klinicznie istotnej zmiany

‡ Badanie dotyczące jedynie wpływu letermowiru na przyjmowany jednocześnie produkt leczniczy.

§ Dane te dotyczą wpły wu ryfampicyny na letermowir 24 godziny po podaniu końcowej dawki ryfampicyny.

# Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniego produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Ogólne informacje dotyczące różnic w ekspozycji w różnych schematach leczenia letermowirem

• - Szacowana ekspozycja na letermowir w osoczu różni się w zależności od stosowanego schematu podawania (patrz tabela w punkcie 5.2). W związku z tym konsekwencje kliniczne wynikające z interakcji letermowiru z innymi produktami leczniczymi , będą zależały od schematu stosowania letermowiru oraz tego, czy letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, czy też nie .
• - Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i letermow iru może prowadzić do silniej zaznaczonego wpływ u lub dodatkowego oddziaływania na jednocześnie stosowan e produkty lecznicze w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie letermowiru (patrz tabela 2).

Wpływ innych produktów leczniczych na letermowir

Drogi eliminacji letermowiru in vivo to wydalanie z żółcią i glukuronidacja. Względne znaczenie tych szlaków nie jest znane. Obydwie drogi eliminacji uwzględniają a ktywny wychwyt do hepatocytów zachodz ący przy udziale transporterów wychwytu wątrob owego OATP1B1/3. Po wychwycie, zachodzi glukuronidacja letermowiru w której pośredniczy UGT1A1 i 3. Letermowir wydaje się również podlegać usuwaniu w wątrobie i jelicie za pośrednictwem glikoproteiny P (P-gp) i BCRP (patrz punkt 5.2).

Induktory enzymów lub transporterów biorących udział w metabolizmie leków

Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru (z cyklosporyną lub bez cyklosporyny) z silnymi i umiarkowanymi induktorami transporterów (np. glikoproteiny P) i (lub) enzymów (np. UGT), ponieważ może to prowadzić do ekspozycji n a letermowir poni że j wartości terapeutycznych (patrz tabela 2).

• - Przykładami silnych induktorów są: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna i fenobarbital.
• - Przykładami umiarkowanych induktorów są: tiorydazy na, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz i etrawiryna.

Jednoczesne podawanie ryfampicyny powodowało początkow e , nieznacząc e klinicznie zwiększenie stężenia letermowiru w osoczu (w wyniku zahamowania aktywności OATP1B1/3 i (lub) glikoproteiny P), a następn ie znac zące klinicznie zmniejszenie stężenia letermowiru w osoczu (w wyniku zwiększenia aktywności glikoproteiny P i UGT) w przypadku dalszego jednoczesnego podawania ryfampicyny (patrz tabela 2).

Dodatkowy w pływ innych produktów leczniczych na letermowir , istotny w przypadku jednoczesnego

stosowania cyklosporyny

Inhibitory OATP1B1 lub 3

Jednoczesne podawanie letermowiru z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów OATP1B1/3 może spowodować zwiększenie stężeń letermowiru w osoczu. Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3), zalecana dawka

letermowiru wynosi 240 mg raz na dobę u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz tabela 2 oraz punkty 4.2 i 5.2). Jeśli letermowir podawany dożylnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz tabela 2 oraz punkty 4.2 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania innych inhibitorów OATP1B1/3 jedn ocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną.

• - Przykładami inhibitorów OATP1B1 są: gemfibrozyl, erytromycyna, klarytromycyna oraz wiele inhibitorów proteazy (atazanawir, symeprewir).

Inhibitory glikoproteiny P/BCRP

Wyniki badań in vitro wskazują, że letermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Z miany stężeń letermowiru w osoczu spowodowane zahamowaniem glikoproteiny P/BCRP przez itrakonazol nie były istotne klinicznie.

Wpływ letermowiru na inne produkty lecznicze

Produkty lecznicze wydalane głównie w wyniku metabolizmu lub podlegające wpływowi aktywnego transportu

Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem enzymów i transporterów. O ile specyficzny enzym lub transporter nie jest dodatkowo hamowan y (patrz poniżej) należy oczekiwać indukcji.

Z tego powodu letermowir potencjalnie może powodować zmniejszenie ekspozycji na produkt leczniczy w osoczu i być może zmniejszenie skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych wydalanych gł ównie w wyniku metabolizmu lub aktywnego transportu.

Nasilenie działania indukcyjnego zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna. Pełnego działania indukcyjnego należy spodziewać się po 10 -14 dniach leczenia letermowirem . Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężeni a w osoczu.

W warunkach in vitro letermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 w stężeniach odpowiednich dla warunków in vivo . Dostępne są badania w warunkach in vivo, w których oceniano wpływ netto na CYP3A4, P -gp, OATP1B1/3, a także na CYP2C19. Wpływ netto w warunkach in vivo na inne wymienione enzymy i transportery nie jest znany. Szczegółowe informacje zostały przedstawione poniżej.

Nie wiadomo, czy letermowir może wpływać na ekspozycję na piperacylinę z tazobaktamem, amfoterycynę B i mykafunginę. Nie badano potencjalnych interakcji między letermowirem a tymi produktami leczniczymi. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszonej ekspozycji wynikającej z indukcji, ale nasilenie tego działania i w związku z tym znaczenie kliniczne są obecnie nieznane.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A

Letermowir w warunkach in vivo jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie letermowiru i midazolamu podawanego doustnie (substrat CYP3A) prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne podawanie letermowiru może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń jednocześnie podawanych substratów CYP3A w osoczu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

• - Przykładami takich produktów leczniczych są : niektóre leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), inhibitory reduktazy HMG-CoA i amiodaron (patrz tabela 2). Pimozyd i alkaloidy sporyszu są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Nasilenie działania hamującego CYP3A zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna.

Ze względu na hamowanie zależn e od czasu i jednoczesną indukcję, działanie hamujące enzymy netto może nie być osiągnięte do 10 -14 dnia. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężeni a w osoczu. Po zakończeniu leczenia potrzeba około 10 -14 dni do zaniku działania hamującego. Jeśli zostaje wprowadzone monitorowanie, jest ono

zalecane przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.4), a także po zmianie drogi podawania letermowiru.

Produkty lecznicze transportowane przez OATP1B1/3

Letermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Podawanie letermowiru może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń w osoczu jedn ocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami OATP1B1/3.

• - Przykład ami takich produktów leczniczych są : leki z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, feksofenadyna, repaglinid i gliburyd (patrz tabela 2). W przypadku schematu stosowania letermowiru bez cyklosporyny, działanie to jest bardziej nasilone w przypadku podania letermowiru drogą dożylną niż doustną.

Nasilenie działania hamującego wywołanego przez OATP1B1/3 na jednoc ześnie podawane produkty lecznicze może być większe , jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3). Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu OATP1B1/3.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 i (lub) CYP2C19

Jednoczesne podawanie letermowiru i worykonazolu (substratu CYP2C19) prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężeń worykonazolu w osoczu, co wskazuje, że letermowir jest induktorem CYP2C19 oraz prawdopodobnie również CYP2C9. Letermowir może powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 i (lub) CYP2C19 , co potencjalnie może skutkować stężeniami poniżej wartości terapeutycznych.

• - Przykładami takich produktów leczniczych są: warfaryna, worykonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, tylidyna, tolbutamid (patrz tabela 2).

Oczekuje się, że to działanie będzie mniej nasilone w przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny niż w przypadk u podania dożylnego letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny, lub podania doustnego letermowiru z cyklosporyną. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu CYP2C9 lub CYP2 C19. Patrz również powyżej, ogólna informacja dotycząca indukcji w odniesieniu do przedziałów czasowych interakcji.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8

Letermowir w warunkach in vitro hamuje CYP2C8 , ale może również indukować CYP2C8 ze względu na swój potencjał do indukcji. Efekt netto w warunkach in vivo jest nieznany.

• - Przykładem produktu leczniczego usuwanego głównie przy udziale CYP2C8 jest repaglinid (patrz tabela 2). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania repaglinidu i letermowiru z cykl osporyną lub bez cyklosporyny.

Produkty lecznicze transportowane przez glikoprotein ę P w jelicie

Letermowir jest induktorem glikoproteiny P w jelicie. Podawanie letermowiru może powodować istotne klinicznie zmniejszenie stężeń w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych w znaczącym stopniu transportowanych przez glikoprotein ę P w jelicie, takich jak dabigatran i sofosbuwir.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1

Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem, jednak w warunkach in vitro obserwowano również jego działanie hamujące na CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Efekt netto w warunkach in vivo nie jest znany. Z tego powodu stężen ia w osoczu jednocześnie z letermowirem podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów mogą zwiększyć się lub z mniejszyć się . Może być zalecan e dodatkowe monitorowanie; należy zapoznać się z drukami informacyjnymi danego produktu leczniczego.

• - Prz ykład em produktu leczniczego metabolizowanego przez CYP2B6 jest: bupropion.
• - Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez UGT1A1 są : raltegrawir i dolutegrawir.
• - Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez BCRP są : rozuwastatyna i sulfasalazyna.
• - Przykład em produktu leczniczego transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol.

Produkty lecznicze transportowane przez nerkowe transportery OAT3

Wyniki badań w warunkach in vitro wskazują, że letermowir jest inhibitorem OAT3, w związku z tym letermowir m oże być inhibitorem OAT3 w warunkach in vivo. S tężenia produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 mogą być zwiększone.

• - Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 są : cyprofloksacyna, tenofowir, imipenem i cylastyna.

Informacje ogólne

Jeśli dawka stosowanych jednocześnie produkt ów leczniczych została dostosowana z powodu leczenia letermowirem , należy powrócić do początkowej dawki po zakończeniu leczenia letermowirem.

Dostosowanie dawki może być również konieczne w przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego.

W tabeli 2 zestawiono potwierdzone lub potencjalnie istotne klinicznie interakcje produktów leczniczych. Opisane interakcje z produktami leczniczymi zostały potwierdzone u osób dorosłych w badaniach letermowiru lub są przewidywanymi interakcjami z produktami leczniczymi, które mogą wystąpić w przypadku stosowania letermowiru (patrz punkty 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2).

Tabela 2: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawki. Należy zauwa żyć, że tabela ta nie jest wyczerpująca i przedstawia przykłady znaczących klinicznie interakcji. Należy zapoznać się również z ogólną informacją dotyczącą interakcji lekowych po wyżej .

O ile nie określono inaczej, badania dotyczące interakcji przep rowadzono u osób dorosłych z zastosowaniem letermowiru podawanego doustni e bez cyklosporyny. Należy zwrócić uwagę, że potencjał interakcji i konse kwencje kliniczne mogą być różne zależnie od tego, czy letermowir podawany jest doustnie czy dożylnie, oraz czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna.

W przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego, należy ponownie zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi jednocześnie podawanych produktów leczniczych.

Leki przeciwcukrzycowe

• Ta tabela nie o bejmuje wszystkich możliwych interakcji.

† ↓ =zmniejszenie, ↑ =zwiększenie

↔ =brak klinicznie istotnej zmiany

‡ Badanie dotyczące jedynie wpływu letermowiru na przyjmowany jednocześnie produkt leczniczy.

§ Dane te dotyczą wpływu ryfamp icyny na letermowir 24 godzin y po podaniu końcowej dawki ryfampicyny.

# Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniego produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Badania dot yczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Ogólne informacje dotyczące różnic w ekspozycji w różnych schematach leczenia letermowirem

• - Szacowana ekspozycja na letermowir w osoczu różni się w zależności od stosowanego schematu podawania (patrz tabela w punkcie 5.2). W zw iązku z tym konsekwencje kliniczne wynikające z interakcji letermowiru z innymi produktami leczniczymi, będą zależały od schematu stosowania letermowiru oraz tego, czy letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, czy też nie.
• - Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i letermowiru może prowadzić do silniej zaznaczonego wpływu lub dodatkowego oddziaływania na jednocześnie stosowane produkty lecznicze w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie letermowiru (patrz tabela 2).

Wpływ innych produktów leczniczych na letermowir

Drogi eliminacji letermowiru in vivo to wydalanie z żółcią i glukuronidacja. Względne znaczenie tych szlaków nie jest znane. Obydwie drogi eliminacji uwzględniają aktywny wychwyt do hepatocytów zachodzący przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Po wychwycie, zachodzi glukuronidacja letermowiru w której pośredniczy UGT1A1 i 3. Letermowir wydaje się również podlegać usuwaniu w wątrobie i jelicie za pośrednictwem glikoproteiny P (P-gp) i BCRP (patrz punkt 5.2).

Induktory enzymów lub transporterów biorących udział w metabolizmie leków

Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru (z cyklosporyną lub bez cyklosporyny) z silnymi i umiarkowanymi induktorami transporterów (np. glikoproteiny P) i (lub) enzymów (np. UGT), ponie waż może to prowadzić do ekspozycji na letermowir poniżej wartości terapeutycznych (patrz tabela 2).

• - Przykładami silnych induktorów są: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna i fenobarbital.
• - Przykładami umiarkowanych induktorów są: tiorydazy na, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz i etrawiryna.

Jednoczesne podawanie ryfampicyny powodowało początkowe, nieznaczące klinicznie zwiększenie stężenia letermowiru w osoczu (w wyniku zahamowania aktywności OATP1B1/3 i (lub) glikoproteiny P), a n astępnie znaczące klinicznie zmniejszenie stężenia letermowiru w osoczu (w wyniku zwiększenia aktywności glikoproteiny P i UGT) w przypadku dalszego jednoczesnego podawania ryfampicyny (patrz tabela 2).

Dodatkowy wpływ innych produktów leczniczych na lete rmowir, istotny w przypadku jednoczesnego

stosowania cyklosporyny

Inhibitory OATP1B1 lub 3

Jednoczesne podawanie letermowiru z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów OATP1B1/3 może spowodować zwiększenie stężeń letermowiru w osoczu. Je śli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3), zalecana dawka letermowiru wynosi 240 mg raz na dobę u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz tabela 2 oraz punkty 4.2 i 5.2). Jeśli letermowir podawany doustnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, dawkę należy zmniejszyć (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania innych inhibitorów OATP1B1/3 jedn ocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną.

• - Przykładami inhibitorów OATP1B1 są: gemfibrozyl, erytromycyna, klarytromycyna oraz wiele inhibitorów proteazy (atazanawir, symeprewir).

Inhibitory glikoproteiny P/BCRP

Wyniki badań in vitro wskazują, że letermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Zmiany stężeń letermowiru w osoczu spowodowane zahamowaniem glikoproteiny P/BCRP przez itrakonazol nie były istotne klinicznie.

Wpływ letermowiru na inne produkty lecznicze

Produkty lecznicz e wydalane głównie w wyniku metabolizmu lub podlegające wpływowi aktywnego transportu

Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem enzymów i transporterów. O ile specyficzny enzym lub transporter nie jest dodatkowo hamowany (patrz poniżej) należy oczekiwać indukcji.

Z tego powodu letermowir potencjalnie może powodować zmniejszenie ekspozycji na produkt leczniczy w osoczu i być może zmniejszenie skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych wydalanych głównie w wyniku metabolizmu lub aktywnego transportu.

Nasilenie działania indukcyjnego zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna. Pełnego działania indukcyjnego należy spodziewać się po 10 -14 dniach leczenia letermowirem. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężeni a w osoczu.

W warunkach in vitro letermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 w stężeniach odpowiednich dla warunków in vivo . Dostępne są badania w warunkach in vivo, w których oceniano wpływ netto na CYP3A4, P -gp, OATP1B1/3, a także na CYP2C19. Wpływ netto w warunkach in vivo na inne wymienione enzymy i transportery nie jest znany. Szczegółowe informacje zostały przedstawione poniżej.

Nie wiadomo, czy letermowir może wpływać na ekspozycję na piperacylinę z tazobaktamem, amfoterycynę B i mykafunginę. Nie badano potencjalnych interakcji między let ermowirem a tymi produktami leczniczymi. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszonej ekspozycji wynikającej z indukcji, ale nasilenie tego działania i w związku z tym znaczenie kliniczne są obecnie nieznane.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A

Letermowir w warunkach in vivo jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie letermowiru i midazolamu podawanego doustnie (substrat CYP3A) prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne podawanie letermowiru może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń jednocześnie podawanych substratów CYP3A w osoczu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

• - Przykładami takich produktów leczniczych są: niektóre leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), inhibitory reduktazy HMG-CoA i amiodaron (patrz tabela 2). Pimozyd i alkaloidy sporyszu są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Nasilenie działania hamującego CYP3A zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna.

Ze względu na hamowanie zależne od czasu i jednoczesną indukcję, działanie hamujące enzymy netto może nie być osiągnięte do 10 -14 dnia. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężeni a w osoczu. Po zakończeniu leczenia potrzeba około 10 -14 dni do zaniku działania hamującego. Jeśli zostaje wprowadzone monitorowanie, jest ono zalecane przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęc iu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.4), a także po zmianie drogi podawania letermowiru.

Produkty lecznicze transportowane przez OATP1B1/3

Letermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Podawanie letermowiru może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń w osoczu jedn ocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami OATP1B1/3.

• - Przykład ami takich produktów leczniczych są: leki z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, feksofenadyna, repaglinid i gliburyd (patrz tabela 2). W przypadku schematu podawania letermowiru bez cyklosporyny, działanie to jest bardziej nasilone w przypadku podania letermowiru drogą dożylną niż doustną.

Nasilenie działania hamującego wywołanego przez OATP1B1/3 na jednocześnie podawane produkty lecznicze może być większe, jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (silny m inhibitorem OATP1B1/3). Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu OATP1B1/3.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 i (lub) CYP2C19

Jednoczesne podawanie letermowiru i worykonazolu (substratu CYP2C19) prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężeń worykonazolu w osoczu, co wskazuje, że letermowir jest induktorem CYP2C19 oraz prawd opodobnie również CYP2C9. Letermowir może powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 i (lub) CYP2C19, co potencjalnie może skutkować stężeniami poniżej wartości terapeutycznych.

• - Przykładami takich produktów leczniczych są: warfaryna, worykonaz ol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, tylidyna, tolbutamid (patrz tabela 2).

Oczekuje się, że to działanie będzie mniej nasilone w przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny niż w przypadku podania dożylnego leter mowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny, lub podania doustnego letermowiru z cyklosporyną. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu CYP2C9 lub CYP2C19. Patrz również powyżej, ogólna informacja dotycząca indukcji w odniesieniu do przedziałów czasowych interakcji.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8

Letermowir w warunkach in vitro hamuje CYP2C8, ale może również indukować CYP2C8 ze względu na swój potencjał do indu kcji. Efekt netto w warunkach in vivo jest nieznany.

• - Przykładem produktu leczniczego usuwanego głównie przy udziale CYP2C8 jest repaglinid (patrz tabela 2). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania repaglinidu i letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny.

Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie

Letermowir jest induktorem glikoproteiny P w jelicie. Podawanie letermowiru może powodować istotne klinicznie zmniejszenie stężeń w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych w znaczącym stopniu transportowanych przez glikoproteinę P w jelicie, takich jak dabigatran i sofosbuwir.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1

Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem, jednak w warunkach in vitro obserwowano również jego działanie hamujące na CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Efekt netto w warunkach in vivo nie jest znany. Z tego powodu stężen ia w osoczu jednocześnie z letermowirem podawanych produktów leczniczych b ędących substratami tych enzymów lub transporterów mogą zwiększyć się lub zmniejszyć się. Może być zalecane dodatkowe monitorowanie; należy zapoznać się z drukami informacyjnymi danego produktu leczniczego.

• - Przykładem produktu leczniczego metabolizowaneg o przez CYP2B6 jest: bupropion.
• - Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez UGT1A1 są: raltegrawir i dolutegrawir.
• - Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez BCRP są: rozuwastatyna i sulfasalazyna.
• - Przykładem produktu leczn iczego transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol.

Produkty lecznicze transportowane przez nerkowe transportery OAT3

Wyniki badań w warunkach in vitro wskazują, że letermowir jest inhibitorem OAT3, w związku z tym letermowir może być inhibitorem OAT3 w warunkach in vivo . Stężenia produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 mogą być zwiększone.

• - Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 są: cyprofloksacyna, tenofowir, imipenem i cylastyna.

Informacje ogólne

Jeśli dawka stosowanych jednocześnie produktów leczniczych została dostosowana z powodu leczenia letermowirem , należy powrócić do początkowej dawki po zakończeniu leczenia letermowirem.

Dostosowanie dawki może być również konieczne w przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego.

W tabeli 2 zestawiono potwierdzone lub potencjalnie istotne klinicznie interakcje produktów leczniczych. Opisane interakcje z produktami leczniczymi zostały potwierdzone u osób dorosłych w badaniach letermowiru lub przewiduje s ię, że mogą wystąpić w przypadku stosowania letermowiru (patrz punkty 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2).

Tabela 2: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawki. Należy zauważyć, że tabela ta nie jest wyczerpująca i przedstawia przykłady znaczących klinicznie interakcji. Należy zapoznać się również z ogólną informacją dotyczącą interakcji lekowych powyżej.

O ile nie określono inaczej, badania dotyczące interakcji przeprowadzono u osób dorosłych z zastosowaniem letermowiru podawanego doustnie b ez cyklosporyny. Należy zwrócić uwagę, że potencjał interakcji i konsekwencje kliniczne mogą być różne zależnie od tego, czy letermowir podawany jest doustnie czy dożylnie, oraz czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna.

W przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego, należy ponownie zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi jednocześnie podawanych produktów leczniczych.

• Ta tabela nie obejmuje wszystkich możliwych interakcji.

† ↓ =zmniejszenie, ↑ =zwię kszenie

↔ =brak klinicznie istotnej zmiany

‡ Badanie dotyczące jedynie wpływu letermowiru na przyjmowany jednocześnie produkt leczniczy.

§ Dane te dotyczą wpływu ryfampicyny na letermowir 24 godziny po podaniu końcowej dawki ryfampicyny.

# Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniego produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania letermowiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania letermowiru w okresie ciąż y i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania letermowiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania letermowiru w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letermowir przenika do mleka ludzkiego. Dostępne z badań na zwierzętach dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wskazują, że letermowir przenika do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać /wstrzym ać podawanie letermowiru biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Letermowir może wywiera ć niewi elki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów w trakcie leczenia letermowirem zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy, co może wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Letermowir może wywiera ć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów w trakcie leczenia letermowirem zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy, co może wpływać na zdolność pacjen ta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Letermowir może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów w trakcie leczenia letermowirem zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy, co może wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Brak doświadczenia dotyczą cego przedawkowania letermowiru u ludzi. W badaniach klinicznych fazy 1, 86 zdrowym , dorosłym uczestnikom podawano letermowir w dawkach od 720 mg na dobę do 1440 mg na dobę przez okres do 14 dni. Profil działań niepożądanych był zbliżony do profilu uzyskanego przy dawce 480 mg na dobę. Nie ma specyfic znego antidotum przy przedawkowaniu letermowiru. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

Nie wiadomo, czy dializa usuwa zna czącą ilość letermowiru z układu krążenia.

Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania letermowiru u ludzi. W badaniach klinicznych fazy 1, 86 zdrowym , dorosłym uczestnikom podawano letermowir w dawkach od 720 mg na dobę do 1440 mg na dobę przez okres do 14 dni. Profil działań niepożądanych był zbliżony do profilu uzyskanego przy dawce 480 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum przy przedawkowaniu letermowiru. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

Nie wiadomo, czy dializa usuwa znacz ącą ilość letermowiru z układu krążenia.

Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania letermowiru u ludzi. W badaniach klinicznych fazy 1, 86 zdrowym, dorosłym uczestnikom podawano letermowir w dawkach od 720 mg na dobę do 1440 mg na dobę przez okres do 14 dni. Profil działań niepożądanych był zbliżony do profilu uzyskanego przy dawce 480 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum przy przedawkowaniu letermowiru. W przypadku przedawkow ania należy monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

Nie wiadomo, czy dializa usuwa znaczącą ilość letermowiru z układu krążenia.

Mechanizm działania

Letermowir hamuje kompleks terminazy DNA CMV, który jest niezbędny do rozdzielania i łączenia DNA poto mnych wirusów. Letermowir wpływa na powstawanie genomów o właściwej długości jednostek i zaburza dojrzewanie wirionów.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Powidon (E1201)

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka

Laktoza jednowodna

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Triacetyna

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (tylko w tabletkach 480 mg) (E172)

Wosk Carnauba (E903)

Hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna)

Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek (E524)

Woda do wstrzykiwań

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Powidon (E1201)

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Magnezu stearynian (E470b)

Laktoza jednowodna

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Triacetyna

Żelaza tlenek żółty ( E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Nie dotyczy.

Produkty lecznicze wykazujące niezgodność

PREVYMIS koncentra t do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność fizyczną z amiodaronu chlorowodorkiem, amfoterycyną B (w formie liposomalnej), aztreonamem, cefepimu chlorowodorkiem, cyprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemu chlorowodorkiem, filgrastymem, gentamycyny siarczanem, lew ofloksacyną, linezolidem, lorazepamem, midazolamu chlorowodorkiem, mykofenolanu mofetylu chlorowodorkiem, ondansetronem i palonsetronem.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Worki i zestawy do infuzji wykazujące niezgodność

PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność z plastyfikatorami ftalanu dietyloheksylu (DEHP) oraz z zestawami do infuzji zawierającymi poliuretan.

Nie stosować p roduktu leczniczego z innymi workami i zestawami do infuzji, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

3 lata

Nieotwarta fiolka: 3 lata

Po otwarciu: z użyć natychmiast

Przechowywanie rozcieńczonego roztworu

Wykazano, że w czasie stosowania produkt zachowuje trwałość pod względem chemiczny m i fizycznym przez 48 godzin w temperaturze 25°C i przez 48 godzin w temperaturze 2°C do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie podany, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik; lek nie może być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią .

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowyw ania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.