Procysbi

PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda

Każda dojelitowa kapsułka twarda zawiera 25 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy).

PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda

Każda dojelitowa kapsułka twarda zawiera 75 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

PROCYSBI 75 mg granulat dojelitowy

Każda saszetka zawiera 75 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy).

PROCYSBI 300 mg granulat dojelitowy

Każda saszetka zawiera 300 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dojelitowa kapsułka twarda.

PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda

Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 3 (15,9 x 5,8 mm), z białym nadrukiem „25 mg”, z jasnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem „PRO”.

PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda

Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 0 (21,7 x 7,6 mm), z białym nadrukiem „75 mg”, z ciemnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem „PRO”.

Granulat dojelitowy.

Biały do prawie białego granulat.

Produkt leczniczy PROCYSBI jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej.

Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w leukocytach, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

Leczenie produktem leczniczym PROCYSBI powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu cystynozy.

W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności leczenia cysteaminą, należy je rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej (tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w leukocytach).

Dawkowanie

Stężenie cystyny w leukocytach można zmierzyć, stosując kilka różnych technik, takich jak badanie określonego podtypu leukocytów (np. badanie granulocytów) lub badanie mieszanych leukocytów.

Każde z tych badań ma inne wartości referencyjne. W związku z tym, podejmując decyzję dotyczącą diagnozy i dawkowania produktu leczniczego PROCYSBI u pacjentów z cystynozą, osoby należące

do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w laboratorium wykonującym analizę. Na przykład celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w leukocytach <1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów), 30 min po podaniu leku. U pacjentów przyjmujących stałą dawkę produktu leczniczego PROCYSBI i niemających łatwego dostępu do odpowiedniej placówki przeprowadzającej oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach, celem leczenia powinno być utrzymanie stężenia cysteaminy w osoczu >0,1 mg/l, 30 min po podaniu dawki leku.

Czas wykonywania badań laboratoryjnych: Produkt leczniczy PROCYSBI należy podawać co 12 godzin. Oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach i/lub cysteaminy w osoczu należy wykonać 12,5 godziny po podaniu wieczornej dawki poprzedniego dnia, tj. 30 minut po następnej dawce porannej.

Włączanie leczenia u pacjentów przyjmujących dotychczas dwuwinian cysteaminy w kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu

U pacjentów przyjmujących dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową produktu leczniczegoPROCYSBI równoważną stosowanej wcześniej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu.

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na dwie równe dawki i podawać co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zmieniających leczenie z dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy PROCYSBI należy wykonać badania stężenia cystyny w leukocytach po 2 tygodniach, a następnie 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę o działaniu opisanym powyżej.

Nowozdiagnozowani dorośli

Nowo zdiagnozowani pacjenci dorośli powinni rozpoczynać leczenie od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej leku PROCYSBI. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 g/m 2 /dobę w dwóch dawkach dzielonych, przyjmowanych co 12 godzin (patrz tabela 1 poniżej). Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerowalności leku i gdy stężenie cystyny w leukocytach utrzymuje się >1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów). Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4).

Docelowe wartości podane w ChPL uzyskano w oparciu o pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. Należy zwrócić uwagę, że terapeutyczne wartości docelowe dla obniżenia stężenia cystyny zależą od rodzaju badania i różne badania mają inne określone wartości referencyjne.

W związku z tym, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w poszczególnych laboratoriach wykonujących analizę.

Nowozdiagnozowane dzieci

Docelowa dawka podtrzymująca wynosząca 1,3 g/m 2 /dobę może zostać dopasowana zgodnie z poniższą tabelą, w której brane są pod uwagę pole powierzchni i masa ciała.

Tabela 1: Zalecana dawka

41–50 900 >50 1000 *Może być wymagana większa dawka w celu osiągniecia docelowego stężenia cystyny w leukocytach.

Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki należy zażyć lek tak szybko jak to możliwe. Jeśli jednak miałoby to nastąpić mniej niż cztery godziny przed porą zażycia następnej dawki, należy pominąć dawkę nieprzyjętą i powrócić do zwykłego schematu zażywania leku. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia

Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia mogą mimo to odnieść z niego korzyści, jeśli stężenie cystyny w leukocytach będzie u nich mniejsze niż 2 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów). Można zwiększać dawkę cysteaminy maksymalnie do 1,95 g/m 2 /dobę, aby uzyskać tę wartość stężenia. Dawka 1,95 g/m 2 /dobę dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jest wiązana z większym ryzykiem konieczność odstawienia leczenia z powodu nietolerancji leku i większą częstotliwością działań niepożądanych.

Jeśli początkowa nietolerancja cysteaminy przejawia się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną, należy tymczasowo przerwać leczenie, a następnie je wznowić stosując w mniejszą dawkę, którą później stopniowo zwiększa się do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.4).

Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie

W pewnych przypadkach stosowania produktu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w leukocytach.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Ten produkt leczniczy można przyjmować, połykając nienaruszone kapsułki w całości lub wysypując zawartość kapsułki (dojelitowe granulki powlekane) na pokarm, lub podawać przez dożołądkową sondę do żywienia.

Nie rozgniatać ani nie rozgryzać kapsułek lub zawartości kapsułek.

Podawanie z jedzeniem

Dwuwinian cysteaminy można przyjmować, popijając sokiem z kwaśnego owocu lub wodą.

Nie należy podawać dwuwinianu cysteaminy z potrawami o wysokiej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi, takimi jak lody. Pacjenci powinni konsekwentnie unikać przyjmowania posiłków i produktów pochodzenia mlecznego przez 1 godzinę przed przyjęciem dawki produktu leczniczego PROCYSBI i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli zrezygnowanie z posiłku w

tym czasie okaże się niemożliwe, akceptowalne jest przyjęcie wyłącznie niewielkiej (∼100 gramów) porcji jedzenia (najlepiej węglowodanów) w ciągu godziny poprzedzającej dawkę produktu leczniczego PROCYSBI lub następującej po niej. Ważne jest, aby przyjmować dawkę produktu leczniczego PROCYSBI w odniesieniu do posiłków w sposób konsekwentny i powtarzalny (patrz punkt 5.2).

U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zadławienia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm lub rozpuścić w płynie, jak opisano w punkcie 6.6.

Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Leczenie produktem leczniczym PROCYSBI powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu cystynozy.

W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności leczenia cysteaminą, należy je rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej (tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w leukocytach).

Dawkowanie

Stężenie cystyny w leukocytach można zmierzyć, stosując kilka różnych technik, takich jak badanie określonego podtypu leukocytów (np. badanie granulocytów) lub badanie mieszanych leukocytów.

Każde z tych badań ma inne wartości referencyjne. W związku z tym, podejmując decyzję dotyczącą diagnozy i dawkowania produktu leczniczego PROCYSBI u pacjentów z cystynozą, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w laboratorium wykonującym analizę. Na przykład celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w leukocytach <1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów), 30 min po podaniu leku. U pacjentów przyjmujących stałą dawkę produktu leczniczego PROCYSBI i niemających łatwego dostępu do odpowiedniej placówki przeprowadzającej oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach, celem leczenia powinno być utrzymanie stężenia cysteaminy w osoczu >0,1 mg/l, 30 min po podaniu dawki leku.

Czas wykonywania badań laboratoryjnych: Produkt leczniczy PROCYSBI należy podawać co 12 godzin. Oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach i/lub cysteaminy w osoczu należy wykonać 12,5 godziny po podaniu wieczornej dawki poprzedniego dnia, tj. 30 minut po następnej dawce porannej.

Włączanie leczenia u pacjentów przyjmujących dotychczas dwuwinian cysteaminy w kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu

U pacjentów przyjmujących dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego PROCYSBI równoważną stosowanej wcześniej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu.

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na dwie równe dawki i podawać co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zmieniających leczenie z dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy PROCYSBI należy wykonać badania stężenia cystyny w leukocytach po 2 tygodniach, a następnie 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę o działaniu opisanym powyżej.

Nowozdiagnozowani dorośli

Nowo zdiagnozowani pacjenci dorośli powinni rozpoczynać leczenie od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej leku PROCYSBI. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 g/m 2 /dobę w dwóch dawkach dzielonych, przyjmowanych co 12 godzin (patrz tabela 1 poniżej). Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerowalności leku i gdy stężenie cystyny w leukocytach utrzymuje się >1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów). Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4).

Docelowe wartości podane w ChPL uzyskano w oparciu o pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. Należy zwrócić uwagę, że terapeutyczne wartości docelowe dla obniżenia stężenia cystyny zależą od rodzaju badania i różne badania mają inne określone wartości referencyjne.

W związku z tym, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w poszczególnych laboratoriach wykonujących analizę.

Nowozdiagnozowane dzieci

Docelowa dawka podtrzymująca wynosząca 1,3 g/m 2 /dobę może zostać dopasowana zgodnie z poniższą tabelą, w której brane są pod uwagę pole powierzchni i masa ciała.

Tabela 1: Zalecana dawka

0–5 200 5–10 300 11–15 400 16–20 500 21–25 600 26–30 700 31–40 800 41–50 900 >50 1000 *Może być wymagana większa dawka w celu osiągniecia docelowego stężenia cystyny w leukocytach.

Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę.

W celu osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej można rozważyć zastosowanie produktu leczniczego PROCYSBI 25 mg dojelitowe kapsułki twarde.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki należy zażyć lek tak szybko jak to możliwe. Jeśli jednak miałoby to nastąpić mniej niż cztery godziny przed porą zażycia następnej dawki, należy pominąć dawkę nieprzyjętą i powrócić do zwykłego schematu zażywania leku. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia

Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia mogą mimo to odnieść z niego korzyści, jeśli stężenie cystyny w leukocytach będzie u nich mniejsze niż 2 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów). Można zwiększać dawkę cysteaminy maksymalnie do 1,95 g/m 2 /dobę, aby uzyskać tę wartość stężenia. Dawka 1,95 g/m 2 /dobę dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jest wiązana z większym ryzykiem konieczność odstawienia leczenia z powodu nietolerancji leku i większą częstotliwością działań niepożądanych.

Jeśli początkowa nietolerancja cysteaminy przejawia się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną, należy tymczasowo przerwać leczenie, a następnie je wznowić stosując w mniejszą dawkę, którą później stopniowo zwiększa się do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.4).

Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie

W pewnych przypadkach stosowania produktu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w leukocytach.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Ten produkt leczniczy można przyjmować, otwierając saszetkę i wysypując zawartość saszetki (dojelitowe granulki powlekane) na pokarm lub napój, lub podając przez dożołądkową sondę do żywienia.

Nie rozgniatać ani nie rozgryzać granulatu, ponieważ uszkodzi to powłokę dojelitową.

Podawanie z jedzeniem

Dwuwinian cysteaminy można przyjmować, popijając sokiem z kwaśnego owocu lub wodą.

Nie należy podawać dwuwinianu cysteaminy z potrawami o wysokiej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi, takimi jak lody. Pacjenci powinni konsekwentnie unikać przyjmowania posiłków i produktów pochodzenia mlecznego przez 1 godzinę przed przyjęciem dawki produktu leczniczego PROCYSBI i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli zrezygnowanie z posiłku w tym czasie okaże się niemożliwe, akceptowalne jest przyjęcie wyłącznie niewielkiej (∼100 gramów) porcji jedzenia (najlepiej węglowodanów) w ciągu godziny poprzedzającej dawkę produktu leczniczego PROCYSBI lub następującej po niej. Ważne jest, aby przyjmować dawkę produktu leczniczego PROCYSBI w odniesieniu do posiłków w sposób konsekwentny i powtarzalny (patrz punkt 5.2).

Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek postać cysteaminy (merkaptaminy) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Nadwrażliwość na penicylaminę.
• Karmienie piersią.

Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.2).

Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu, jeśli pacjent otrzymuje cysteaminę w postaci kropli do oczu, należy kontynuować jej podawanie.

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania leku, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy (patrz punkt 4.6).

Całych kapsułek twardych produktu leczniczego PROCYSBI nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej około 6 lat ze względu na ryzyko zadławienia (patrz punkt 4.2).

Reakcje skórne

Obserwowano przypadki poważnych zmian skórnych u pacjentów leczonych dużymi dawkami dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu lub innych soli cysteaminy, które ustępowały po zmniejszeniu dawki cysteaminy. Lekarze powinni rutynowo badać skórę i układ kostny pacjentów leczonych cysteaminą.

W przypadku wystąpienia zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki cysteaminy lub przerwanie leczenia. Leczenie małą dawką można wznowić pod ścisłą kontrolą lekarza, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.2). Jeśli pojawią się ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka, leczenia cysteaminą nie należy wznawiać (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano owrzodzenia lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Lekarze powinni obserwować pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia lub krwawienia, i powinni poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o oznakach oraz objawach ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy i postępowania w razie jego wystąpienia.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy.

Zwężenie odcinka krętniczo-kątniczego i jelita grubego (kolonopatia włókniejąca) opisano po raz pierwszy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych wysokimi dawkami enzymów trzustkowych pod postacią tabletek dojelitowych z kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu metylu (1:1), będącego również jedną z substancji pomocniczych produktu leczniczego PROCYSBI. W ramach środków ostrożności lekarz musi ocenić wszelkie nietypowe objawy ze strony jamy brzusznej, aby wykluczyć ryzyko kolonopatii włókniejącej.

Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Objawy ze strony OUN, takie jak napady drgawkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Jeśli wystąpią objawy ze strony OUN, należy wnikliwie ocenić stan pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę leku. Pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ cysteaminy na ich sprawność umysłową (patrz punkt 4.7).

Leukopenia i nieprawidłowe czynności wątroby

Cysteamina była czasami wiązana z ustępującą leukopenią i nieprawidłową czynnością wątroby.

Należy więc regularnie wykonywać morfologię krwi i badania czynności wątroby.

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Istnieją doniesienia o wystąpieniu łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (lub rzekomego guza mózgu) i/lub obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, które były wiązane z leczeniem dwuwinianem cysteaminy. Objawy te ustąpiły po zastosowaniu dodatkowego leczenia diuretykami (informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu).

Lekarze powinni powiadomić pacjentów o konieczności informowania o następujących objawach: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, utrata wzroku, ból z tyłu gałki ocznej oraz ból przy ruchach gałki ocznej. Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego rozpoznania i leczenia tych dolegliwości, co zapobiegnie utracie wzroku.

Produkt leczniczy PROCYSBI zawiera sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.2).

Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu, jeśli pacjent otrzymuje cysteaminę w postaci kropli do oczu, należy kontynuować jej podawanie.

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania leku, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy (patrz punkt 4.6).

Reakcje skórne

Obserwowano przypadki poważnych zmian skórnych u pacjentów leczonych dużymi dawkami dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu lub innych soli cysteaminy, które ustępowały po zmniejszeniu dawki cysteaminy. Lekarze powinni rutynowo badać skórę i układ kostny pacjentów leczonych cysteaminą.

W przypadku wystąpienia zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki cysteaminy lub przerwanie leczenia. Leczenie małą dawką można wznowić pod ścisłą kontrolą lekarza, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.2). Jeśli pojawią się ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka, leczenia cysteaminą nie należy wznawiać (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano owrzodzenia lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Lekarze powinni obserwować pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia lub krwawienia, i powinni poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o oznakach oraz objawach ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy i postępowania w razie jego wystąpienia.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy.

Zwężenie odcinka krętniczo-kątniczego i jelita grubego (kolonopatia włókniejąca) opisano po raz pierwszy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych wysokimi dawkami enzymów trzustkowych pod postacią tabletek dojelitowych z kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu metylu (1:1), będącego również jedną z substancji pomocniczych produktu leczniczego PROCYSBI. W ramach środków ostrożności lekarz musi ocenić wszelkie nietypowe objawy ze strony jamy brzusznej, aby wykluczyć ryzyko kolonopatii włókniejącej.

Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Objawy ze strony OUN, takie jak napady drgawkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Jeśli wystąpią objawy ze strony OUN, należy wnikliwie ocenić stan pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę leku. Pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ cysteaminy na ich sprawność umysłową (patrz punkt 4.7).

Leukopenia i nieprawidłowe czynności wątroby

Cysteamina była czasami wiązana z ustępującą leukopenią i nieprawidłową czynnością wątroby.

Należy więc regularnie wykonywać morfologię krwi i badania czynności wątroby.

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Istnieją doniesienia o wystąpieniu łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (lub rzekomego guza mózgu) i/lub obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, które były wiązane z leczeniem dwuwinianem cysteaminy. Objawy te ustąpiły po zastosowaniu dodatkowego leczenia diuretykami (informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu).

Lekarze powinni powiadomić pacjentów o konieczności informowania o następujących objawach: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, utrata wzroku, ból z tyłu gałki ocznej oraz ból przy ruchach gałki ocznej. Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego rozpoznania i leczenia tych dolegliwości, co zapobiegnie utracie wzroku.

Produkt leczniczy PROCYSBI zawiera sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego cysteaminy jako aktywatora enzymów CYP, inhibitora P-gp i BCRP na poziomie jelit oraz inhibitora transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1).

Jednoczesne podawanie z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów i składników mineralnych

Cysteaminę można podawać z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów (oprócz wodorowęglanów) oraz składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonem tarczycy. Wodorowęglany należy podawać przynajmniej na godzinę przed dawką produktu leczniczego PROCYSBI lub godzinę po niej, aby zapobiec możliwości wcześniejszego uwolnienia cysteaminy.

U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i cysteaminę. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów.

Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej omeprazolu i produktu leczniczego PROCYSBI w badaniach in vivo nie miało żadnego wpływu na narażenie na cysteaminę.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku działania teratogennego i konieczności stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego.

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu dwuwinianu cysteaminy nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.4).

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku działania teratogennego i konieczności stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego.

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz

punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu dwuwinianu cysteaminy nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.4).

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka kobiecego. Niemniej jednak, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz ich nowo narodzone potomstwo (patrz punkt 5.3), karmienie piersią przez kobiety stosujące produkt leczniczy PROCYSBI jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Cysteamina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Cysteamina może powodować senność. Na początku leczenia pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg.

W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo, czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

Cysteamina jest najprostszym stabilnym aminotiolem i produktem rozkładu aminokwasu cysteiny.

Cysteamina w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, podczas której następuje konwersja cystyny do cysteiny i cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym. Oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą.

U osobników zdrowych i osób heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy stężenie cystyny w leukocytach wynosi odpowiednio <0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka, w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. U osób z cystynozą występuje zwiększenie stężenia cystyny w leukocytach powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka.

U takich pacjentów monitoruje się stężenia cystyny w leukocytach, aby określić odpowiednie dawkowanie. Oznaczenia dokonuje się 30 minut po podaniu dawki, jeśli przyjmują produkt leczniczy PROCYSBI.

W głównym, randomizowanym badaniu fazy 3 dotyczącym parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, prowadzonym w układzie naprzemiennym (jednocześnie pierwszym badaniu randomizowanym dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu) wykazano, że w stanie stacjonarnym, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy PROCYSBI co 12 godzin (Q12H) utrzymywało się relatywne obniżenie stężenia cystyny w leukocytach w porównaniu z grupą przyjmującą dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu co 6 godzin (Q6H). Do grup leczenia przydzielono losowo 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów, w tym 27 (słownie dwadzieścioro siedmioro) dzieci (w wieku od 6 do 12 lat), 15 (słownie piętnaścioro) osób w wieku od 12 do 21 lat i 1 (słownie jedną) osobę powyżej 21 lat z cystynozą i czynnościami nerek ocenionymi na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang. GFR – glomerular filtration rate) (z korektą na powierzchnię ciała) >30 ml/minutę/1,73 m 2 . Spośród tych 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów 2 (słownie dwoje) rodzeństwa zakończyło badanie przed pierwszym okresem zmiany leczenia z powodu planowanego zabiegu chirurgicznego u 1 (słownie jednego) z nich. Pełne badanie zgodnie z protokołem ukończyło 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów. Wyłączono z analizy zgodnej z protokołem 2 (słownie dwóch) pacjentów, ponieważ stężenie cystyny w ich leukocytach zwiększyło się powyżej stężenia 2 nmol hemicystyny/mg białka podczas etapu leczenia dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Do pierwszorzędowej analizy końcowej skuteczności zgodnej z protokołem włączono 39 (słownie trzydziestu dziewięciu) pacjentów.

Tabela 3: Porównanie stężenia cystyny w leukocytach po podaniu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu i produktu leczniczego PROCYSBI

Populacja pacjentów leczona zgodnie z protokołem (ang. PP 1 ) (n = 39)

Populacja pacjentów zgodna z intencją leczenia (ang. ITT 4 ) (n = 41)

o natychmiastowym uwalnianiu Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS 2 ±SE 3 ) w 0,74 ±0,14 0,53 ±0,14 nmol hemicystyny/mg białka* Skuteczność leczenia (Średnia LS 2 ± SE 3 ; 95,8% przedział -0,21 ±0,14; -0,48 do 0,06; <0,001 ufności; wartość p) *Pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów 1 PP – ang. Per protocol 2 LS – ang. Least squares 3 SE – ang. Standard error 4 ITT – ang. Intention to treat

Z 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy 3, 40 (słownie czterdziestu) zostało włączonych do badania prospektywnego produktu leczniczego PROCYSBI, które pozostało otwarte, dopóki lekarz prowadzący nie mógł przepisać produktu leczniczego PROCYSBI.

W tym badaniu stężenie cystyny w leukocytach, mierzone z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów, przez cały czas było utrzymywane pod kontrolą i wynosiło średnio <1 nmol hemicystyny/mg białka. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR – estimated glomerular filtration rate) nie zmieniał się w populacji badanej przez cały czas badania.

Cysteamina jest najprostszym stabilnym aminotiolem i produktem rozkładu aminokwasu cysteiny.

Cysteamina w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, podczas której następuje konwersja cystyny do cysteiny i cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym. Oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą.

U osobników zdrowych i osób heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy stężenie cystyny w leukocytach wynosi odpowiednio <0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka, w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. U osób z cystynozą występuje zwiększenie stężenia cystyny w leukocytach powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka.

U takich pacjentów monitoruje się stężenia cystyny w leukocytach, aby określić odpowiednie dawkowanie. Oznaczenia dokonuje się 30 minut po podaniu dawki, jeśli przyjmują produkt leczniczy PROCYSBI.

W głównym, randomizowanym badaniu fazy 3 dotyczącym parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, prowadzonym w układzie naprzemiennym (jednocześnie pierwszym badaniu randomizowanym dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu) wykazano, że w stanie stacjonarnym, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy PROCYSBI co 12 godzin (Q12H) utrzymywało się relatywne obniżenie stężenia cystyny w leukocytach w porównaniu z grupą przyjmującą dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu co 6 godzin (Q6H). Do grup leczenia przydzielono losowo 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów, w tym 27 (słownie dwadzieścioro siedmioro) dzieci (w wieku od 6 do 12 lat), 15 (słownie piętnaścioro) osób w wieku od 12 do 21 lat i 1 (słownie jedną) osobę powyżej 21 lat z cystynozą i czynnościami nerek ocenionymi na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang. GFR – glomerular filtration rate) (z korektą na powierzchnię ciała) >30 ml/minutę/1,73 m 2 . Spośród tych 43 (słownie czterdziestu trzech)

pacjentów 2 (słownie dwoje) rodzeństwa zakończyło badanie przed pierwszym okresem zmiany leczenia z powodu planowanego zabiegu chirurgicznego u 1 (słownie jednego) z nich. Pełne badanie zgodnie z protokołem ukończyło 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów. Wyłączono z analizy zgodnej z protokołem 2 (słownie dwóch) pacjentów, ponieważ stężenie cystyny w ich leukocytach zwiększyło się powyżej stężenia 2 nmol hemicystyny/mg białka podczas etapu leczenia dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Do pierwszorzędowej analizy końcowej skuteczności zgodnej z protokołem włączono 39 (słownie trzydziestu dziewięciu) pacjentów.

Tabela 3: Porównanie stężenia cystyny w leukocytach po podaniu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu i produktu leczniczego PROCYSBI

Populacja pacjentów leczona zgodnie z protokołem (ang. PP 1 ) (n = 39)

Populacja pacjentów zgodna z intencją leczenia (ang. ITT 4 ) (n = 41)

o natychmiastowym uwalnianiu Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS 2 ±SE 3 ) w 0,74 ±0,14 0,53 ±0,14 nmol hemicystyny/mg białka* Skuteczność leczenia (Średnia LS 2 ± SE 3 ; 95,8% przedział -0,21 ±0,14; -0,48 do 0,06; <0,001 ufności; wartość p) *Pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów 1 PP – ang. Per protocol 2 LS – ang. Least squares 3 SE – ang. Standard error 4 ITT – ang. Intention to treat

Z 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy 3, 40 (słownie czterdziestu) zostało włączonych do badania prospektywnego produktu leczniczego PROCYSBI, które pozostało otwarte, dopóki lekarz prowadzący nie mógł przepisać produktu leczniczego PROCYSBI.

W tym badaniu stężenie cystyny w leukocytach, mierzone z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów, przez cały czas było utrzymywane pod kontrolą i wynosiło średnio <1 nmol hemicystyny/mg białka. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR – estimated glomerular filtration rate) nie zmieniał się w populacji badanej przez cały czas badania.

Zawartość kapsułki

celuloza mikrokrystaliczna

kopolimer kwasu metakrylowego - akrylanu metylu (1:1) hypromeloza

talk

cytrynian trietylu

laurylosiarczan sodu

Otoczka kapsułki

żelatyna

dwutlenek tytanu (E171)

indygokarmina (E132)

Tusz drukarski

szelak

powidon K-17

dwutlenek tytanu (E171)

celuloza mikrokrystaliczna

kopolimer kwasu metakrylowego - akrylanu metylu (1:1) hypromeloza

talk

cytrynian trietylu

laurylosiarczan sodu

Nie dotyczy.

2 lata

Okres ważności po otwarciu: 30 dni.

3 lata

Nieotwarte saszetki można przechowywać przez okres do 4 miesięcy w temperaturze poniżej 25°C, chroniąc przed światłem i wilgocią; po upływie tego okresu produkt leczniczy należy usunąć.

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Po otwarciu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać saszetki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

W okresie ważności produkt leczniczy można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) przez okres 4 miesięcy (patrz punkt 6.3).

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.