Ralik

Jedna tabletka zawiera 375 mg ranolazyny.

Jedna tabletka zawiera 500 mg ranolazyny.

Jedna tabletka zawiera 750 mg ranolazyny.

750 mg tabletki

Substancje pomocnicze: Każda tabletka zawiera 0,045 mg tartrazyny (E 102).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

375 mg tabletki

Jasnoniebieskie, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „375ˮ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Wymiary tabletki to długość (14,9 ± 0,3) mm, szerokość (7,1 ± 0,3) mm, wysokość (6,9 ± 0,5) mm.

500 mg tabletki

Jasnoróżowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „500ˮ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Wymiary tabletki to długość (16,9 ± 0,3) mm, szerokość (8,5 ± 0,2) mm, wysokość (6,6 ± 0,5) mm.

750 mg tabletki

Jasnozielone, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „750ˮ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Wymiary tabletki to długość (20,6 ± 0,3) mm, szerokość (8,4 ± 0,2) mm, wysokość (7,1 ± 0,5) mm.

Produkt Ralik jest wskazany u osób dorosłych jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu (takich jak leki beta-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).

Dawkowanie

Produkt Ralik jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg.

Dorośli

Zalecana dawka początkowa produktu Ralik wynosi 375 mg dwa razy na dobę. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg dwa razy na dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ralik do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić.

Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp): zaleca się ostrożne

dobieranie dawki u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np. werapamil, cyklosporyna) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Produkt Ralik jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Ralik jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.4).

U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).

Mała masa ciała

Częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów z małą masą ciała (≤ 60 kg).

U pacjentów z małą masą ciała należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Zastoinowa niewydolność krążenia

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ralik u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tabletki Ralik należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, u których spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na produkt:

• Jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).
• Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz punkty 4.2 i 4.5).
• Łagodne zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).
• Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
• Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
• Pacjenci z małą masą ciała (≤ 60 kg) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
• Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek. Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli produkt Ralik jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek.

Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania z udziałem CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem) (patrz punkt 5.2). Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany. U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) konieczność stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np. za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować produkt Ralik przy zachowaniu ostrożności.

Wydłużenie odstępu QT: ranolazyna blokuje wewnętrzny korygujący prąd potasowy (ang. I Kr ) i wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Analiza połączonych danych populacji pochodzących od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że nachylenie wykresu zależności stężenie w osoczu - QTc oszacowano na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 do 7 ms w zakresie stężenia w osoczu dla ranolazyny podawanej w dawce 500 lub 1000 mg dwa razy na dobę.

W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych produktami wpływającymi na odstęp QTc (patrz punkt 4.5).

Interakcje z innymi produktami: Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności. Produktu Ralik nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek: Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).

Barwnik azowy (E 102): ten produkt leczniczy zawiera barwnik azowy (E 102), który może powodować reakcje alergiczne.

Sód: ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu".

Wpływ innych leków na ranolazynę

Inhibitory CYP3A4 lub P-gp

Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Możliwość wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych (np. nudności, zawrotów głowy) może się również zwiększyć wraz ze zwiększeniem stężenia w osoczu. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę podczas leczenia ranolazyną zwiększało 3,0–3,9- krotnie wartość AUC ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4.

Diltiazem (w dawce od 180 do 360 mg raz na dobę), umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym.

Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ralik u pacjentów leczonych diltiazemem i innymi umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem). Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ralik (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (w dawce 120 mg trzy razy na dobę) zwiększa 2,2 krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ralik u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny P. Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ralik (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Induktory CYP3A4

Ryfampicyna (w dawce 600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ralik podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP2D6

Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, a zatem inhibitory tego enzymu mogą zwiększyć stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym podawanej w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku podawania dawki ranolazyny wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o około 62%.

Wpływ ranolazyny na inne leki

Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P.

Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus), gdyż produkt Ralik może zwiększać stężenie tych leków w osoczu.

Dostępne dane wskazują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Produkt Ralik, stosowany w dawce 750 mg dwa razy na dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np. propafenon i flekainid lub, w mniejszym stopniu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania produktu Ralik i mogą być wymagane mniejsze dawki tych produktów.

Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid).

Digoksyna

Podczas równoczesnego podawania produktu Ralik i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego też należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ralik.

Symwastatyna

Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Produkt Ralik podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny, kwasu symwastatyny około 2-krotnie. Rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących produkt Ralik i symwastatynę. Należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę produktu Ralik.

Atorwastatyna

Produkt Ralik podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał C max i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg, odpowiednio, 1,4–1,3-krotnie i zmieniał C max i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących produkt Ralik należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny.

U pacjentów przyjmujących produkt Ralik należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny).

Takrolimus, cyklosporyna, syrolimus, ewerolimus

Po podaniu ranolazyny w osoczu pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4. Podczas jednoczesnego stosowania produktu Ralik i takrolimusu zaleca się kontrolę stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, syrolimus, ewerolimus).

Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2)

ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8 krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt Ralik w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym, ale nie tylko, pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu.

Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Przykłady takich leków to: określone leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).

Ciąża

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Ralik nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka kobiet. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wykazały, że ranolazyna przenika do mleka u szczurów (dalsze informacje patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Ralik nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Ralik na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Produkt Ralik może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i omamy (patrz punkt 4.8), co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

W badaniu tolerancji po podaniu doustnym dużej dawki u pacjentów z dławicą piersiową częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów zwiększyła się w sposób proporcjonalny do dawki. Oprócz tych objawów niepożądanych obserwowano również podwójne widzenie, letarg i omdlenia w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. W przypadku

przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza i dlatego też całkowite usunięcie za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki celowego przedawkowania samego produktu Ralik lub łącznie z innymi produktami leczniczymi, prowadzące do zgonu.

Mechanizm działania

Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Ranolazyna może wywierać pewne działanie przeciwdławicowe za pomocą hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Obniża to wewnątrzkomórkową kumulację sodu i w rezultacie zmniejsza wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Uważa się, że ranolazyna za pomocą obniżenia późnego prądu sodowego zmniejsza taki wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia.

Oczekuje się, że takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc i poprawienie relaksacji rozkurczowej w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ΔKPQ).

Działania te są niezależne od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi lub rozszerzenia naczyń.

Rdzeń każdej tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna, typ 101

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) Typ A

Hypromeloza

Sodu wodorotlenek

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki dla 375 mg:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Indygotyna, lak (E 132)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Wosk Carnauba

Otoczka tabletki dla 500 mg:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Wosk Carnauba

Otoczka tabletki dla 750 mg:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Błękit brylantowy FCF (E 133)

Tartrazyna (E 102)

Wosk Carnauba

Nie dotyczy

2 lata

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.