Refixia

Refixia 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta*.

Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 125 j.m. pegylowanego nonakogu beta.

Refixia 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*.

Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 250 j.m. pegylowanego nonakogu beta.

Refixia 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*.

Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta.

Refixia 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*.

Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 750 j.m. pegylowanego nonakogu beta.

*rekombinowany ludzki czynnik IX otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. chinese hamster ovary, CHO), kowalencyjnie koniugowany z glikolem polietylenowym (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa.

Aktywność (wyrażana w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu Refixia wynosi około 144 j.m./mg białka.

Produkt leczniczy Refixia jest oczyszczonym rekombinowanym ludzkim czynnikiem IX (rFIX) zawierającym glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa, swoiście połączony z N-glikanami w peptydzie aktywującym rFIX. Po aktywacji produktu Refixia, peptyd aktywujący zawierający cząsteczkę glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 40 kDa odłącza się od cząsteczki naturalnego aktywnego czynnika IX. Główna sekwencja aminokwasowa rFIX w produkcie Refixia jest identyczna z allelem Ala148 ludzkiego osoczowego czynnika IX. W procesie hodowli komórek, oczyszczania, koniugacji czy tworzenia produktu leczniczego Refixia nie stosuje się żadnych substancji pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Biały lub białawy proszek.

Przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik.

pH: 6,4.

Osmolalność: 272 mOsmol/kg.

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX).

Produkt leczniczy Refixia może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

Leczenie powinno przebiegać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii.

Monitorowanie leczenia

Nie ma konieczności rutynowego monitorowania aktywności czynnika IX w celu dostosowywania dawki. W programie badań klinicznych dawka nie była dostosowywana. We wszystkich grupach wiekowych zaobserwowano średnią aktywność podstawową czynnika IX ≥ 15%; więcej szczegółów znajduje się w punkcie 5.2.

Ze względu na interferencję glikolu polietylenowego (PEG) w trakcie jednostopniowego testu krzepnięcia z różnymi odczynnikami aPTT, w razie konieczności monitorowania zaleca się stosowanie metody chromogennej (np. Rox Factor IX lub Biophen). Jeśli metoda chromogenna nie jest dostępna, zaleca się użycie jednostopniowego testu krzepnięcia z odczynnikiem aPTT (np. Cephascreen) przeznaczonego do stosowania z produktem Refixia. W przypadku zmodyfikowanych produktów zawierających czynniki długodziałające wiadomo, że wyniki jednostopniowego testu krzepnięcia zależą w dużej mierze od odczynnika aPTT i używanego standardu referencyjnego. W przypadku produktu Refixia niektóre odczynniki powodują niedoszacowanie (30–50%), podczas gdy większość odczynników zawierających krzemionkę powoduje przeszacowanie aktywności czynnika IX (o ponad 400%). W związku z tym należy unikać używania odczynników bazujących na krzemionce. Zaleca się korzystanie z laboratorium referencyjnego, jeśli metoda chromogenna ani kwalifikowany jednostopniowy test krzepnięcia nie są lokalnie dostępne.

Dawkowanie

Liczba jednostek podawanego czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (w stosunku do Wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu).

Profilaktyka

40 j.m./kg masy ciała raz na tydzień.

Dawki oraz odstępy pomiędzy podaniami powinny być dostosowane w oparciu o osiągnięte aktywności czynnika IX oraz indywidualną tendencję do występowania krwawień. Podsumowanie wartości aktywności progowych osiągniętych po podaniu dawki 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień w punkcie 5.2.

Pacjentom stosującym profilaktykę, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na tydzień. Nie należy stosować dawki podwójnej.

Leczenie na żądanie

Dawkowanie produktu i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od umiejscowienia i nasilenia krwawienia. W Tabeli 1 znajdują się wskazówki dotyczące ustalania dawkowania w przypadku krwawień.

Leczenie krwawień przy użyciu produktu Refixia

Tabela 1

Zabiegi chirurgiczne

Stosowane dawki i odstęp między dawkami podczas zabiegów chirurgicznych zależą od procedury i lokalnych praktyk. Ogólne zalecenia zostały podane w Tabeli 2.

Leczenie produktem Refixia podczas zabiegów chirurgicznych

Tabela 2

Dzieci i młodzież

Zalecenia dotyczące dawek dla dzieci są takie same jak dla dorosłych (więcej informacji dotyczących dzieci i młodzieży patrz punkty 5.1 oraz 5.2).

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Refixia jest podawany we wlewie dożylnym (bolus) w ciągu kilku minut po rekonstytucji proszku do wstrzykiwań w rozpuszczalniku zawierającym histydynę. Szybkość podawania powinna być ustalona w taki sposób, aby zapewnić pacjentowi komfort stosowania, przy czym maksymalna szybkość wlewu wynosi 4 ml/min.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

W przypadku samodzielnego podawania lub podawania przez opiekuna niezbędne jest odpowiednie przeszkolenie.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stwierdzona reakcja alergiczna na białko chomika.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje nadwrażliwości

Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na produkt Refixia. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak:

pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja.

W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Wytworzenie inhibitora

Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które powinny być oznaczane ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) przy użyciu odpowiednich testów biologicznych.

Istnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawieniem się inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni zostać poddani obserwacji pod kątem obecności inhibitora. U pacjentów, u których obecne są inhibitory czynnika IX, może występować zwiększone ryzyko anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX.

Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych na produkty zawierające czynnik IX, początkowe podania czynnika IX powinny być wykonywane pod nadzorem medycznym, z możliwością zapewnienia właściwego leczenia na wypadek wystąpienia reakcji alergicznych.

W przypadku wysokiej resztkowej aktywności czynnika IX, istnieje ryzyko wpływu na wynik podczas wykonywania zmodyfikowanego testu Bethesda w modyfikacji Nijmegen, w celu określenia aktywności inhibitora. Dlatego konieczny jest etap wstępnego nagrzewania lub zalecane jest wymywanie, aby zapewnić wykrycie inhibitorów o niskim mianie.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Z powodu możliwego ryzyka powikłań zakrzepowych podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, po zabiegach chirurgicznych, noworodkom lub pacjentom obciążonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych lub z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) należy prowadzić nadzór kliniczny oraz wykonać odpowiednie badania w celu wykrycia wczesnych objawów zakrzepowych i koagulopatii ze zużycia.

W każdej takiej sytuacji korzyści wynikające ze stosowania leku Refixia należy rozważyć z uwzględnieniem ryzyka tych powikłań.

Zdarzenie sercowo-naczyniowe

U pacjentów, u których występują czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, leczenie za pomocą czynnika IX może zwiększać to ryzyko.

Powikłania związane z cewnikiem żylnym

Jeżeli wymagany jest centralny cewnik żylny (ang. central venous access device, CVAD), należy wziąć pod uwagę ryzyko powikłań związanych z CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu założenia cewnika.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dzieci, jak i dorosłych.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Refixia zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. W przypadku stosowania kilku fiolek, należy wziąć pod uwagę całkowitą zawartość sodu.

Nie zgłaszano żadnych interakcji między produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) a innymi produktami leczniczymi.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu czynnika IX na reprodukcję. Brak danych dotyczących stosowania czynnika IX u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią w związku z rzadkim występowaniem hemofilii B u kobiet. Z tego względu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku bezwzględnej konieczności.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu czynnika IX na reprodukcję. Brak danych dotyczących stosowania czynnika IX u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią w związku z rzadkim występowaniem hemofilii B u kobiet. Z tego względu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku bezwzględnej konieczności.

Produkt Refixia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki przedawkowania produktu maksymalnie do 169 j.m./kg m.c. Nie zgłoszono występowania objawów związanych z przedawkowaniem.

Mechanizm działania

Refixia jest oczyszczonym rekombinowanym ludzkim czynnikiem IX (rFIX), zawierającym połączony z białkiem glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Średnia masa cząsteczkowa produktu Refixia wynosi około 98 kDa, a masa cząsteczkowa samego fragmentu białkowego wynosi 56 kDa. Po aktywacji produktu Refixia, peptyd aktywujący zawierający cząsteczkę glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 40 kDa odłącza się od cząsteczki naturalnego aktywnego czynnika IX.

Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu. Jest to syntetyzowany w wątrobie czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa oraz przez kompleks złożony z czynnika VII i czynnika tkankowego. Aktywowany czynnik IX, w skojarzeniu z aktywowanym czynnikiem VIII, powoduje aktywację czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i powstaje skrzep. Hemofilia B jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżona aktywność czynnika IX, w wyniku czego dochodzi do nasilonych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą pojawiać się samoistnie albo w wyniku urazów lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne prowadzi do zwiększenia aktywności czynnika IX w osoczu, wskutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i zmniejszenia skłonności do krwawień.

Proszek

Sodu chlorek

Histydyna

Sacharoza (E 473)

Polisorbat 80 (E 433)

Mannitol (E 421)

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524)

Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507)

Rozpuszczalnik

Histydyna

Woda do wstrzykiwań

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524)

Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ani nie rozpuszczać w roztworach do przygotowywania wlewów innych niż dołączony do opakowania rozpuszczalnik zawierający histydynę, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nieotwarte opakowanie

30 miesięcy. W okresie ważności produkt Refixia można przechowywać w temperaturze do 30 °C przez pojedynczy okres nie dłuższy niż 1 rok. Po wyjęciu produktu z lodówki nie należy go do niej ponownie wkładać. Należy wpisać datę rozpoczęcia przechowywania leku w temperaturze pokojowej na opakowaniu zewnętrznym produktu.

Po rekonstytucji

Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez 24 godziny w lodówce (2 °C – 8 °C) i przez 4 godziny w temperaturze pokojowej (≤30 °C) w miejscu chronionym przed światłem.

Aby zachować czystość mikrobiologiczną, roztwór należy zużyć natychmiast po rekonstytucji.

Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik odpowiada za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem. Zwykle zaleca się, aby czas przechowywania produktu w temperaturze pokojowej (≤30 °C) nie przekraczał 4 godzin, a w lodówce (2 °C – 8 °C) 24 godzin, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zweryfikowanych warunkach aseptycznych. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce.

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.