Retsevmo

Retsevmo 40 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg selperkatynibu.

Retsevmo 80 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 80 mg selperkatynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Retsevmo 40 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg selperkatynibu.

Retsevmo 80 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg selperkatynibu.

Retsevmo 120 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg selperkatynibu.

Retsevmo 160 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg selperkatynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułki twarde.

Retsevmo 40 mg kapsułki twarde

Szare, nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 6 x 18 mm (rozmiar 2), z nadrukowanymi czarnym tuszem napisami „Lilly”, „3977” i „40 mg”.

Retsevmo 80 mg kapsułki twarde

Niebieskie, nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 8 x 22 mm (rozmiar 0), z nadrukowanymi czarnym tuszem napisami „Lilly”, „2980” i „80 mg”.

Tabletka powlekana (tabletka).

Retsevmo 40 mg tabletki powlekane

Jasnoszara, okrągła tabletka z napisem „5340” wytłoczonym na jednej stronie i „Ret 40” na drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 6 mm.

Retsevmo 80 mg tabletki powlekane

Ciemnoczerwono-fioletowa, okrągła tabletka z napisem „6082” wytłoczonym na jednej stronie i „Ret 80” na drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 7,3 mm.

Retsevmo 120 mg tabletki powlekane

Jasnofioletowa, okrągła tabletka z napisem „6120” wytłoczonym na jednej stronie i „Ret 120” na drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 8,75 mm.

Retsevmo 160 mg tabletki powlekane

Jasnoróżowa, okrągła tabletka z napisem „5562” wytłoczonym na jednej stronie i „Ret 160” na drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 9,75 mm.

Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z:

• – zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością fuzji genu RET, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem genu RET. Informacje dotyczące doboru pacjentów na podstawie oznaczenia biomarkerów, patrz punkt 4.2;

Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych z:

• – zaawansowanym rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET opornych na leczenie jodem radioaktywnym (w przypadkach, gdy podawanie jodu radioaktywnego jest właściwe).

Informacje dotyczące doboru pacjentów na podstawie oznaczenia biomarkerów, patrz punkt 4.2;

• – zaawansowanym rakiem rdzeniastym tarczycy (RRT) z mutacją w genie RET. Informacje dotyczące doboru pacjentów na podstawie oznaczenia biomarkerów, patrz punkt 4.2;
• – zaawansowanymi guzami litymi z obecnością fuzji genu RET, gdy metody leczenia nieukierunkowane na RET przynoszą ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane (patrz punkty 4.4 i 5.1 ) . Informacje dotyczące doboru pacjentów na podstawie oznaczenia biomarkerów, patrz punkt 4.2.

Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z:

• – zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością fuzji genu RET, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem genu RET. Informacje dotyczące doboru pacjentów na podstawie oznaczenia biomarkerów, patrz punkt 4.2;

Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych z:

• – zaawansowanym rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET opornych na leczenie jodem radioaktywnym (w przypadkach, gdy podawanie jodu radioaktywnego jest właściwe).

Informacje dotyczące doboru pacjentów na podstawie oznaczenia biomarkerów, patrz punkt 4.2;

− zaawansowanym rakiem rdzeniastym tarczycy (RRT) z mutacją w genie RET. Informacje dotyczące doboru pacjentów na podstawie oznaczenia biomarkerów, patrz punkt 4.2;

• – zaawansowanymi guzami litymi z obecnością fuzji genu RET, gdy metody leczenia nieukierunkowane na RET przynoszą ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane (patrz punkty 4.4 i 5.1 ) . Informacje dotyczące doboru pacjentów na podstawie oznaczenia biomarkerów, patrz punkt 4.2.

Leczenie produktem Retsevmo powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Dobór pacjentów

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Retsevmo należy potwierdzić obecność mutacji w genie RET (RRT) lub fuzji genu RET (wszystkie inne typy nowotworów) za pomocą testu do diagnostyki in vitro (IVD) posiadającego certyfikat CE o właściwym dla niego przewidzianym zastosowaniu. Jeśli test do diagnostyki in vitro z certyfikatem CE nie jest dostępny, obecność mutacji lub fuzji należy ocenić za pomocą alternatywnego, zatwierdzonego testu.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Retsevmo dla pacjentów w wieku 12 lat i starszych, w zależności od masy ciała, wynosi:

• - mniej niż 50 kg: 120 mg dwa razy na dobę.
• - 50 kg lub więcej: 160 mg dwa razy na dobę.

Zalecana dawka produktu Retsevmo dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do poniżej 12 lat jest ustalana na podstawie następujących kategorii powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) (tabela 1):

Tabela 1 Zalecana dawka dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do poniżej 12 lat

≥1,53 m 2 160 mg dwa razy na dobę Produkt leczniczy Retsevmo nie jest zalecany dla dzieci i młodzieży, których powierzchnia ciała jest mniejsza niż 0,45 m 2 .

Dla dzieci, które nie są w stanie połknąć kapsułek, dostępne są tabletki (patrz ChPL dla produktu w postaci tabletek).

Jeśli pacjent zwymiotuje lub pominie dawkę, należy go pouczyć, aby następną dawkę przyjął w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki.

Leczenie należy kontynuować do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.

Aktualnie przyjmowaną dawkę selperkatynibu należy zmniejszyć o 50%, jeśli lek podawany jest jednocześnie z silnym inhibitorem aktywności CYP3A. W przypadku zaprzestania podawania inhibitora CYP3A, należy zwiększyć dawkę selperkatynibu (po upływie czasu odpowiadającego 3-5 okresom półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora.

Modyfikacja dawki

W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być konieczne przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu. Zasady modyfikacji dawki produktu Retsevmo podsumowano w tabeli 2 i tabeli 3.

Tabela 2 Zalecane modyfikacje dawki produktu Retsevmo w przypadku wystąpienia działań

niepożądanych, określone na podstawie masy ciała i powierzchni ciała (BSA)

*U pacjentów, którzy nie tolerują dawki po jej trzykrotnym zmniejszeniu, należy trwale przerwać

stosowanie selperkatynibu.

Modyfikacje dawki u dzieci i młodzieży w przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy

ustalić na podstawie aktualnie stosowanej dawki. O ile nie stwierdzono inaczej, w razie wystąpienia

omówionych niżej działań niepożądanych (tabela 3) dawkę należy zmieniać stopniowo w taki sam

sposób, jaki opisano dla dorosłych pacjentów.

Tabela 3 Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2).

Nie stwierdzono ogólnych różnic dotyczących związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych ani skuteczności selperkatynibu u pacjentów w wieku ≥65 lat i u młodszych pacjentów. Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub pacjentów dializowanych (punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Istotne znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) należy podawać selperkatynib w dawce 80 mg dwa razy na dobę (punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania selperkatynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a dawkowanie należy dostosować na podstawie oceny klinicznej i indywidualnej tolerancji pacjenta. Zalecaną dawkę początkową dla dzieci w wieku poniżej 12 lat z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4 Zalecana dawka początkowa dla dzieci w wieku poniżej 12 lat z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego Retsevmo nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względu na brak dostępnych danych.

Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do stosowania w wieku od 2 lat w leczeniu pacjentów z RRT z obecnością mutacji w genie RET, rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET oraz guzami litymi z obecnością fuzji genu RET (patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjentom w wieku 12 lat i starszym należy podawać dawkę wyliczoną na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Pacjentom w wieku od 2 do poniżej 12 lat należy podawać dawkę wyliczoną na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 4.2). Na podstawie wyników badania przedklinicznego (patrz punkt 5.3), należy monitorować otwarte chrząstki wzrostowe u młodzieży. Należy rozważyć przerwanie podawania leku lub zaprzestanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie wszelkich nieprawidłowości w chrząstce wzrostowej oraz ocenę stosunku korzyści do ryzyka u konkretnego pacjenta.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do podawania doustnego.

Kapsułki należy połykać w całości (pacjenci nie powinni otwierać, rozgniatać ani żuć kapsułki przed połknięciem) i można je przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Dla dzieci, które nie są w stanie połknąć kapsułek, dostępne są tabletki (patrz ChPL dla produktu w postaci tabletek).

Pacjenci powinni przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze.

Produkt leczniczy Retsevmo musi być przyjmowany z posiłkiem, jeśli stosowany jest jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Retsevmo należy podawać 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonistów receptora H 2 (patrz punkt 4.5).

Leczenie produktem Retsevmo powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Dobór pacjentów

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Retsevmo należy potwierdzić obecność mutacji w genie RET (RRT) lub fuzji genu RET (wszystkie inne typy nowotworów) za pomocą testu do diagnostyki in vitro (IVD) posiadającego certyfikat CE o właściwym dla niego przewidzianym zastosowaniu. Jeśli test do diagnostyki in vitro z certyfikatem CE nie jest dostępny, obecność mutacji lub fuzji należy ocenić za pomocą alternatywnego, zatwierdzonego testu.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Retsevmo dla pacjentów w wieku 12 lat i starszych, w zależności od masy ciała, wynosi:

• - mniej niż 50 kg: 120 mg dwa razy na dobę.
• - 50 kg lub więcej: 160 mg dwa razy na dobę.

Zalecana dawka produktu Retsevmo dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do poniżej 12 lat jest ustalana na podstawie następujących kategorii powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) (tabela 1):

Tabela 1 Zalecana dawka dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do poniżej 12 lat

Produkt leczniczy Retsevmo nie jest zalecany dla dzieci i młodzieży, których powierzchnia ciała jest mniejsza niż 0,45 m 2 .

Jeśli pacjent zwymiotuje lub pominie dawkę, należy go pouczyć, aby następną dawkę przyjął w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki.

Leczenie należy kontynuować do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.

Aktualnie przyjmowaną dawkę selperkatynibu należy zmniejszyć o 50%, jeśli lek podawany jest jednocześnie z silnym inhibitorem aktywności CYP3A. W przypadku zaprzestania podawania inhibitora CYP3A, należy zwiększyć dawkę selperkatynibu (po upływie czasu odpowiadającego 3-5 okresom półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora.

Modyfikacja dawki

W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być konieczne przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu. Zasady modyfikacji dawki produktu Retsevmo podsumowano w tabeli 2 i tabeli 3.

Tabela 2 Zalecane modyfikacje dawki produktu Retsevmo w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, określone na podstawie masy ciała i powierzchni ciała (BSA)

na dobę *U pacjentów, którzy nie tolerują dawki po jej trzykrotnym zmniejszeniu, należy trwale przerwać stosowanie selperkatynibu.

Modyfikacje dawki u dzieci i młodzieży w przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy ustalić na podstawie aktualnie stosowanej dawki. O ile nie stwierdzono inaczej, w razie wystąpienia omówionych niżej działań niepożądanych (tabela 3) dawkę należy zmieniać stopniowo w taki sam sposób, jaki opisano dla dorosłych pacjentów.

Tabela 3 Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2).

Nie stwierdzono ogólnych różnic dotyczących związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych ani skuteczności selperkatynibu u pacjentów w wieku ≥65 lat i u młodszych pacjentów. Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub pacjentów dializowanych (punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Istotne znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) należy podawać selperkatynib w dawce 80 mg dwa razy na dobę (punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania selperkatynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a dawkowanie należy dostosować na podstawie oceny klinicznej i indywidualnej tolerancji pacjenta. Zalecaną dawkę początkową dla dzieci w wieku poniżej 12 lat z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4 Zalecana dawka początkowa dla dzieci w wieku poniżej 12 lat z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego Retsevmo nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względu na brak dostępnych danych.

Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do stosowania w wieku od 2 lat w leczeniu pacjentów z RRT z obecnością mutacji w genie RET, rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET oraz guzami litymi z obecnością fuzji genu RET (patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjentom w wieku 12 lat i starszym należy podawać dawkę wyliczoną na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Pacjentom w wieku od 2 do poniżej 12 lat należy podawać dawkę wyliczoną na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 4.2).

Na podstawie wyników badania przedklinicznego (patrz punkt 5.3), należy monitorować otwarte chrząstki wzrostowe u młodzieży. Należy rozważyć przerwanie podawania leku lub zaprzestanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie wszelkich nieprawidłowości w chrząstce wzrostowej oraz ocenę stosunku korzyści do ryzyka u konkretnego pacjenta.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do podawania doustnego.

Tabletki należy połykać w całości, aby zapewnić stałe działanie (pacjenci nie powinni rozgniatać, żuć, ani dzielić tabletki przed połknięciem) i można je przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. W przypadku trudności z połknięciem większych tabletek w całości, pacjenci mogą rozważyć przyjęcie kilku mniejszych tabletek w celu uzyskania wymaganej dawki.

Pacjenci powinni przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze.

Produkt leczniczy Retsevmo musi być przyjmowany z posiłkiem, jeśli stosowany jest jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Retsevmo należy podawać 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonistów receptora H 2 (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów

Korzyści ze stosowania selperkatynibu ustalono w jednoramiennych badaniach klinicznych obejmujących stosunkowo niewielką liczbę pacjentów, u których nowotwory wykazują obecność fuzji genu RET. Na podstawie odsetka odpowiedzi obiektywnych i czasu trwania odpowiedzi na leczenie wykazano korzystne działanie selperkatynibu w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów.

Działanie może różnić się ilościowo w zależności od rodzaju nowotworu, a także od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tych powodów selperkatynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma metod leczenia zapewniających potwierdzoną korzyść kliniczną lub gdy takie metody leczenia zostały wyczerpane (tj. nie ma zadowalających metod leczenia).

Choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płuc

U pacjentów leczonych selperkatynibem zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem przypadki choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na chorobę śródmiąższową płuc i (lub) zapalenie płuc. Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i niezwłocznie zbadać pacjentów w kierunku choroby śródmiąższowej płuc, jeśli wystąpią u nich ostre lub nasilone objawy ze strony układu oddechowego mogące wskazywać na śródmiąższową chorobę płuc (np. duszność, kaszel i gorączka) i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od nasilenia choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc podawanie selperkatynibu należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić (patrz punkt 4.2).

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) stopnia ≥3 i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia ≥3 (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować aktywność AlAT i AspAT, po czym monitorować ją co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, co miesiąc przez następne 3 miesiące leczenia oraz w przypadkach wskazań klinicznych. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2).

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować ciśnienie tętnicze u pacjenta, a następnie monitorować je w trakcie leczenia i w razie potrzeby zastosować standardową terapię przeciwnadciśnieniową. W zależności od stopnia podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Jeśli istotne klinicznie nadciśnienie nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu.

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosując selperkatynib u pacjentów z takimi zaburzeniami, jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QT, albo z innymi stanami klinicznymi zwiększającymi podatność na występowanie niemiarowości serca.

Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem długość odstępu QTcF u pacjentów powinna wynosić ≤470 ms (≤440 ms u pacjentów w wieku poniżej 12 lat), a stężenie elektrolitów w surowicy powinno mieścić się w zakresie wartości prawidłowych. U wszystkich pacjentów po 1 tygodniu leczenia selperkatynibem należy wykonywać badania elektrokardiograficzne i kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy oraz w przypadkach wskazań klinicznych, dostosowując częstość kontroli na podstawie występowania czynników ryzyka, w tym biegunki, wymiotów i (lub) nudności. Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem i w trakcie leczenia należy wyrównywać hipokaliemię, hipomagnezemię oraz hipokalcemię. Należy częściej monitorować odstęp QT za pomocą EKG u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.

Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2).

Niedoczynność tarczycy

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów zaleca się pomiary laboratoryjne czynności tarczycy na początku leczenia. Pacjenci z istniejącą wcześniej niedoczynnością tarczycy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem. Podczas leczenia selperkatynibem należy uważnie obserwować wszystkich pacjentów, czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe zaburzeń czynności tarczycy. W trakcie leczenia selperkatynibem należy okresowo monitorować czynność tarczycy. Pacjenci, u których wystąpią zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną, jednak u pacjentów tych może wystąpić niewystarczająca odpowiedź na substytucję lewotyroksyną (T4), ponieważ selperkatynib może hamować przemianę lewotyroksyny w trójjodotyroninę (T3) i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.5).

Silne induktory CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności selperkatynibu (patrz punkt 4.5).

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.6).

Płodność

Na podstawie wyników oceny bezpieczeństwa z badań nieklinicznych ustalono, że leczenie produktem Retsevmo może powodować zmniejszenie płodności u mężczyzn i kobiet (patrz punkty 4.6 i 5.3).

Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności.

Nadwrażliwość

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadwrażliwości przy czym większość przypadków obserwowano u pacjentów z NDRP otrzymujących wcześniej immunoterapię przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 (patrz punkt 4.8). Do przedmiotowych i podmiotowych objawów nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz.

W przypadku wystąpienia nadwrażliwości należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i rozpocząć leczenie steroidami. W zależności od stopnia nasilenia reakcji nadwrażliwości może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Leczenie steroidami należy kontynuować do czasu osiągnięcia przez pacjenta dawki docelowej, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. W przypadku nawrotu nadwrażliwości należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu.

Krwotoki

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie ciężkich, w tym zakończonych zgonem, incydentów krwotocznych (patrz punkt 4.8).

Należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem (patrz punkt 4.2).

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

Przypadki TLS obserwowano u pacjentów leczonych selperkatynibem. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, istniejąca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz. Pacjentów tych należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz należy rozważyć odpowiednią profilaktykę, w tym nawodnienie.

Epifizjoliza głowy kości udowej u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki epifizjolizy głowy kości udowej (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów wskazujących na epifizjolizę głowy kości udowej i leczyć zgodnie z zaleceniami medycznymi i chirurgicznymi.

Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

W związku z leczeniem selperkatynibem zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinformować o objawach ciężkich skórnych działań niepożądanych i konieczności niezwłocznego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku zaobserwowania jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące wystąpienie takich działań, stosowanie selperkatynibu należy natychmiast przerwać i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (jeśli jest to właściwe). Jeśli u pacjenta wystąpiło ciężkie skórne działanie niepożądane, takie jak SJS, w trakcie stosowania selperkatynibu, nie wolno wznawiać w żadnym momencie leczenia selperkatynibem u tego pacjenta.

Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów

Korzyści ze stosowania selperkatynibu ustalono w jednoramiennych badaniach klinicznych obejmujących stosunkowo niewielką liczbę pacjentów, u których nowotwory wykazują obecność fuzji genu RET. Na podstawie odsetka odpowiedzi obiektywnych i czasu trwania odpowiedzi na leczenie wykazano korzystne działanie selperkatynibu w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów.

Działanie może różnić się ilościowo w zależności od rodzaju nowotworu, a także od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tych powodów selperkatynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma metod leczenia zapewniających potwierdzoną korzyść kliniczną lub gdy takie metody leczenia zostały wyczerpane (tj. nie ma zadowalających metod leczenia).

Choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płuc

U pacjentów leczonych selperkatynibem zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem przypadki choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na chorobę śródmiąższową płuc i (lub) zapalenie płuc. Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i niezwłocznie zbadać pacjentów w kierunku choroby śródmiąższowej płuc, jeśli wystąpią u nich ostre lub nasilone objawy ze strony układu oddechowego mogące wskazywać na śródmiąższową chorobę płuc (np. duszność, kaszel i gorączka) i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od nasilenia choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc podawanie selperkatynibu należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić (patrz punkt 4.2).

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) stopnia ≥3 i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia ≥3 (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować aktywność AlAT i AspAT, po czym monitorować ją co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, co miesiąc przez następne 3 miesiące leczenia oraz w przypadkach wskazań klinicznych. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2).

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować ciśnienie tętnicze u pacjenta, a następnie monitorować je w trakcie leczenia i w razie potrzeby zastosować standardową terapię przeciwnadciśnieniową. W zależności od stopnia podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Jeśli istotne klinicznie nadciśnienie nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu.

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosując selperkatynib u pacjentów z takimi zaburzeniami, jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QT, albo z innymi stanami klinicznymi zwiększającymi podatność na występowanie niemiarowości serca.

Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem długość odstępu QTcF u pacjentów powinna wynosić ≤470 ms (≤440 ms u pacjentów w wieku poniżej 12 lat), a stężenie elektrolitów w surowicy powinno mieścić się w zakresie wartości prawidłowych. U wszystkich pacjentów po 1 tygodniu leczenia selperkatynibem należy wykonywać badania elektrokardiograficzne i kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy oraz w przypadkach wskazań klinicznych, dostosowując częstość kontroli na podstawie występowania czynników ryzyka, w tym biegunki, wymiotów i (lub) nudności. Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem i w trakcie leczenia należy wyrównywać hipokaliemię, hipomagnezemię oraz hipokalcemię. Należy częściej monitorować odstęp QT za pomocą EKG u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.

Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2).

Niedoczynność tarczycy

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów zaleca się pomiary laboratoryjne czynności tarczycy na początku leczenia. Pacjenci z istniejącą wcześniej niedoczynnością tarczycy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem. Podczas leczenia selperkatynibem należy uważnie obserwować wszystkich pacjentów, czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe zaburzeń czynności tarczycy. W trakcie leczenia selperkatynibem należy okresowo monitorować czynność tarczycy. Pacjenci, u których wystąpią zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną, jednak u pacjentów tych może wystąpić niewystarczająca odpowiedź na substytucję lewotyroksyną (T4), ponieważ selperkatynib może hamować przemianę lewotyroksyny w trójjodotyroninę (T3) i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.5).

Silne induktory CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności selperkatynibu (patrz punkt 4.5).

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.6).

Płodność

Na podstawie wyników oceny bezpieczeństwa z badań nieklinicznych ustalono, że leczenie produktem Retsevmo może powodować zmniejszenie płodności u mężczyzn i kobiet (patrz punkty 4.6 i 5.3).

Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności.

Nadwrażliwość

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadwrażliwości przy czym większość przypadków obserwowano u pacjentów z NDRP otrzymujących wcześniej immunoterapię przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 (patrz punkt 4.8). Do przedmiotowych i podmiotowych objawów

nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz.

W przypadku wystąpienia nadwrażliwości należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i rozpocząć leczenie steroidami. W zależności od stopnia nasilenia reakcji nadwrażliwości może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Leczenie steroidami należy kontynuować do czasu osiągnięcia przez pacjenta dawki docelowej, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. W przypadku nawrotu nadwrażliwości należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu.

Krwotoki

U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie ciężkich, w tym zakończonych zgonem, incydentów krwotocznych (patrz punkt 4.8).

Należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem (patrz punkt 4.2).

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

Przypadki TLS obserwowano u pacjentów leczonych selperkatynibem. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, istniejąca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz. Pacjentów tych należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz należy rozważyć odpowiednią profilaktykę, w tym nawodnienie.

Epifizjoliza głowy kości udowej u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki epifizjolizy głowy kości udowej (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów wskazujących na epifizjolizę głowy kości udowej i leczyć zgodnie z zaleceniami medycznymi i chirurgicznymi.

Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

W związku z leczeniem selperkatynibem zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinformować o objawach ciężkich skórnych działań niepożądanych i konieczności niezwłocznego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku zaobserwowania jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące wystąpienie takich działań, stosowanie selperkatynibu należy natychmiast przerwać i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (jeśli jest to właściwe). Jeśli u pacjenta wystąpiło ciężkie skórne działanie niepożądane, takie jak SJS, w trakcie stosowania selperkatynibu, nie wolno wznawiać w żadnym momencie leczenia selperkatynibem u tego pacjenta.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę selperkatynibu

Selperkatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymów CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę selperkatynibu.

Selperkatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) w warunkach in vitro, aczkolwiek wydaje się, że te transportery nie ograniczają wchłaniania selperkatynibu po podaniu doustnym, ponieważ jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, a ekspozycja na selperkatynib była minimalnie zwiększona przez jednoczesne podanie inhibitora P-gp, ryfampicyny (zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max selperkatynibu odpowiednio o około 6,5% i 19%).

Produkty lecznicze mogące zwiększać stężenie selperkatynibu w osoczu

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki selperkatynibu wynoszącej 160 mg z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC selperkatynibu odpowiednio o 30% i 130% w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A i (lub) P-gp, w tym między innymi ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, pozakonazolu i nefazodonu, należy zmniejszyć dawkę selperkatynibu (patrz punkt 4.2).

Produkty lecznicze mogące zmniejszać stężenie selperkatynibu w osoczu

Jednoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, powodowało zmniejszenie o około 87% i 70% odpowiednio wartości AUC i C max selperkatynibu w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Wpływ selperkatynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (zwiększenie stężenia w osoczu)

Wrażliwe substraty CYP2C8

Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC repaglinidu (substratu CYP2C8) odpowiednio o około 91% i 188%. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. amodiachiną, cerywastatyną, enzalutamidem, paklitakselem, repaglinidem, torasemidem, sorafenibem, rozyglitazonem, buprenorfiną, seleksypagiem, dazabuwirem i montelukastem).

Wrażliwe substraty CYP3A4

Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC midazolamu (substratu CYP3A4) odpowiednio o około 39% i 54%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. alfentanylem, awanafilem, buspironem, koniwaptanem, daryfenacyną, darunawirem, ebastyną, lomitapidem, lowastatyną, midazolamem, naloksegolem, nisoldypiną, sakwinawirem, symwastatyną, typranawirem, triazolamem, wardenafilem).

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi wpływającymi na wartość pH treści żołądkowej

Rozpuszczalność selperkatynibu zależy od wartości pH, przy czym zmniejsza się przy wyższych wartościach pH. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki selperkatynibu w przypadku stosowania jednocześnie z ranitydyną (antagonistą receptora H 2 ) podawaną w wielokrotnych dawkach dobowych 2 godziny po podaniu dawki selperkatynibu.

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami pompy protonowej

Jednoczesne podawanie z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w wielokrotnych dawkach dobowych spowodowało zmniejszenie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu podawanego na czczo.

Jednoczesne podawanie z omeprazolem w wielokrotnych dawkach dobowych nie zmieniło istotnie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu, gdy produkt Retsevmo podawany był z pokarmem.

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi substratami białek transportujących

Selperkatynib hamuje aktywność nerkowego transportera, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn typu 1 (ang. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo mogą wystąpić interakcje selperkatynibu ze znaczącymi klinicznie substratami MATE1, takimi jak kreatynina (patrz punkt 5.2).

Selperkatynib jest inhibitorem P-gp i BCRP in vitro. In vivo, selperkatynib zwiększał C max i AUC dabigatranu, substratu P-gp, odpowiednio o 43% i 38%. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku przyjmowania wrażliwych substratów P-gp (np. feksofenadyny, eteksylanu dabigatranu, kolchicyny, saksagliptyny), a zwłaszcza tych o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny) (patrz punkt 5.2). Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC rozuwastatyny (substratu BCRP) in vivo odpowiednio o 71% i 80%. Należy zachować ostrożność w przypadku przyjmowania substratu BCRP (np. rozuwastatyny, prazosyny) (patrz punkt 5.2).

Produkty lecznicze, które mogą być mniej skuteczne, gdy są podawane z selperkatynibem

Selperkatynib może hamować dejodynazę D2, a tym samym zmniejszać konwersję lewotyroksyny (T4) do trójjodotyroniny (T3). W związku z tym reakcja pacjentów na substytucję lewotyroksyną może być niewystarczająca i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę selperkatynibu

Selperkatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymów CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę selperkatynibu.

Selperkatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) w warunkach in vitro, aczkolwiek wydaje się, że te transportery nie ograniczają wchłaniania selperkatynibu po podaniu doustnym, ponieważ jego

biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, a ekspozycja na selperkatynib była minimalnie zwiększona przez jednoczesne podanie inhibitora P-gp, ryfampicyny (zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max selperkatynibu odpowiednio o około 6,5% i 19%).

Produkty lecznicze mogące zwiększać stężenie selperkatynibu w osoczu

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki selperkatynibu wynoszącej 160 mg z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC selperkatynibu odpowiednio o 30% i 130% w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A i (lub) P-gp, w tym między innymi ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, pozakonazolu i nefazodonu, należy zmniejszyć dawkę selperkatynibu (patrz punkt 4.2).

Produkty lecznicze mogące zmniejszać stężenie selperkatynibu w osoczu

Jednoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, powodowało zmniejszenie o około 87% i 70% odpowiednio wartości AUC i C max selperkatynibu w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Wpływ selperkatynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (zwiększenie stężenia w osoczu)

Wrażliwe substraty CYP2C8

Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC repaglinidu (substratu CYP2C8) odpowiednio o około 91% i 188%. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. amodiachiną, cerywastatyną, enzalutamidem, paklitakselem, repaglinidem, torasemidem, sorafenibem, rozyglitazonem, buprenorfiną, seleksypagiem, dazabuwirem i montelukastem).

Wrażliwe substraty CYP3A4

Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC midazolamu (substratu CYP3A4) odpowiednio o około 39% i 54%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. alfentanylem, awanafilem, buspironem, koniwaptanem, daryfenacyną, darunawirem, ebastyną, lomitapidem, lowastatyną, midazolamem, naloksegolem, nisoldypiną, sakwinawirem, symwastatyną, typranawirem, triazolamem, wardenafilem).

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi wpływającymi na wartość pH treści żołądkowej

Rozpuszczalność selperkatynibu zależy od wartości pH, przy czym zmniejsza się przy wyższych wartościach pH. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki selperkatynibu w przypadku stosowania jednocześnie z ranitydyną (antagonistą receptora H 2 ) podawaną w wielokrotnych dawkach dobowych 2 godziny po podaniu dawki selperkatynibu.

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami pompy protonowej

Jednoczesne podawanie z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w wielokrotnych dawkach dobowych spowodowało zmniejszenie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu podawanego na czczo.

Jednoczesne podawanie z omeprazolem w wielokrotnych dawkach dobowych nie zmieniło istotnie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu, gdy produkt Retsevmo podawany był z pokarmem.

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi substratami białek transportujących

Selperkatynib hamuje aktywność nerkowego transportera, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn typu 1 (ang. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo mogą wystąpić interakcje selperkatynibu ze znaczącymi klinicznie substratami MATE1, takimi jak kreatynina (patrz punkt 5.2).

Selperkatynib jest inhibitorem P-gp i BCRP in vitro. In vivo, selperkatynib zwiększał C max i AUC dabigatranu, substratu P-gp, odpowiednio o 43% i 38%. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku przyjmowania wrażliwych substratów P-gp (np. feksofenadyny, eteksylanu dabigatranu, kolchicyny, saksagliptyny), a zwłaszcza tych o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny) (patrz punkt 5.2). Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC rozuwastatyny (substratu BCRP) in vivo odpowiednio o 71% i 80%. Należy zachować ostrożność w przypadku przyjmowania substratu BCRP (np. rozuwastatyny, prazosyny) (patrz punkt 5.2).

Produkty lecznicze, które mogą być mniej skuteczne, gdy są podawane z selperkatynibem

Selperkatynib może hamować dejodynazę D2, a tym samym zmniejszać konwersję lewotyroksyny (T4) do trójjodotyroniny (T3). W związku z tym reakcja pacjentów na substytucję lewotyroksyną może być niewystarczająca i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu.

Ciąża

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania selperkatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt Retsevmo nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Można go stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy selperkatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem Retsevmo i co najmniej na jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Retsevmo może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem Retsevmo (patrz punkt 4.8).

Nie określono objawów przedawkowania. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe.

Mechanizm działania

Selperkatynib jest inhibitorem receptora o aktywności kinazy tyrozynowej „przegrupowanego podczas transfekcji” (ang. rearranged during transfection, RET). Selperkatynib hamował aktywność kinazy RET typu dzikiego oraz wielu zmutowanych izoform RET, a także VEGFR1 i VEGFR3, których wartości IC50 są w zakresie od 0,92 nM do 67,8 nM. W innych testach enzymatycznych selperkatynib hamował także FGFR 1, 2 i 3 w większych stężeniach, które nadal były osiągalne w warunkach klinicznych. W teście wiązania przy stężeniu selperkatynibu wynoszącym 1 µM obserwowano istotną zdolność wiązania antagonisty (>50%) dla transportera 5-HT (serotoniny) (70,2% antagonisty) i receptora α2C-adrenergicznego (51,7% antagonisty). Stężenie wynoszące 1 µM jest około 7-krotnie większe niż maksymalne stężenie osoczowe frakcji niezwiązanej leku przy skutecznej dawce selperkatynibu.

Pewne punktowe mutacje w genie RET lub rearanżacje chromosomowe obejmujące fuzje genu RET z zachowaniem ramki odczytu (ang. in-frame) z różnymi partnerami mogą spowodować powstanie aktywowanych konstytutywnie chimerycznych białek fuzyjnych RET, które mogą działać jak aktywatory transformacji onkogennej, pobudzając proliferację komórek nowotworowych linii komórkowych. Wykazano, że w modelach nowotworów in vitro i in vivo selperkatynib miał działanie przeciwnowotworowe w komórkach, w których doszło do konstytutywnej aktywacji białka RET w wyniku fuzji i mutacji genu, w tym CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M i RET M918T. Ponadto wykazano przeciwnowotworowe działanie selperkatynibu u myszy, którym wszczepiono wewnątrzczaszkowo pochodzący od pacjenta nowotwór z fuzją genu RET.

Zawartość kapsułki

Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka kapsułki

Retsevmo 40 mg kapsułki twarde

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek (E172)

Retsevmo 80 mg kapsułki twarde

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Błękit brylantowy FCF (E133)

Skład czarnego tuszu na kapsułkach

Szelak

Etanol (96-procentowy)

Alkohol izopropylowy

Butanol

Glikol propylenowy

Woda oczyszczona

Amonowy wodorotlenek stężony

Potasu wodorotlenek

Żelaza tlenek czarny

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Mannitol

Kroskarmeloza sodowa

Hydroksypropyloceluloza

Sodu stearylofumaran

Otoczka tabletki

Retsevmo 40 mg tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Talk

Żelaza tlenek czarny (E172)

Retsevmo 80 mg tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek czarny (E172)

Retsevmo 120 mg tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Talk

Żelaza tlenek czarny (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Retsevmo 160 mg tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Nie dotyczy.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu