Spexotras

Jedna butelka zawiera 4,7 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem.

Każdy ml odtworzonego roztworu zawiera 0,05 mg trametynibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy ml odtworzonego roztworu zawiera 100 mg soli sodowej sulfobutylobetadeksu, 0,8 mg parahydroksybenzoesanu metylu i 1,98 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu doustnego.

Biały lub prawie biały proszek.

Glejak o niskim stopniu złośliwości

Produkt leczniczy Spexotras w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z glejakiem o niskim stopniu złośliwości (ang. low- grade glioma, LGG) z mutacją BRAF V600E, którzy wymagają terapii systemowej.

Glejak o wysokim stopniu złośliwości

Produkt leczniczy Spexotras w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high- grade glioma, HGG) z mutacją BRAF V600E, którzy otrzymali wcześniej przynajmniej jeden cykl leczenia radioterapią i (lub) chemioterapią.

Leczenie produktem Spexotras powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spexotras, u pacjentów należy potwierdzić obecność mutacji genu BRAF V600E ocenioną za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeżeli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro ze znakiem CE nie jest dostępny, potwierdzenie mutacji genu BRAF V600E należy ocenić za pomocą alternatywnego, zwalidowanego testu.

Produkt leczniczy Spexotras jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkowanie dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL).

Dawkowanie

Zalecaną dawkę produktu leczniczego Spexotras stosowaną raz na dobę ustala się na podstawie masy ciała (Tabela 1).

Tabela 1 Schemat dawkowania w zależności od masy ciała

8 kg 6 ml 0,30 mg 9 do 10 kg 7 ml 0,35 mg 11 kg 8 ml 0,40 mg 12 do 13 kg 9 ml 0,45 mg 14 do 17 kg 11 ml 0,55 mg 18 do 21 kg 14 ml 0,70 mg 22 do 25 kg 17 ml 0,85 mg 26 do 29 kg 18 ml 0,90 mg 30 do 33 kg 20 ml 1 mg 34 do 37 kg 23 ml 1,15 mg 38 do 41 kg 25 ml 1,25 mg 42 do 45 kg 28 ml 1,40 mg 46 do 50 kg 32 ml 1,60 mg ≥51 kg 40 ml 2 mg *W razie konieczności masę ciała zaokrąglić do najbliższej wartości w kg.

Nie ustalono zalecanej dawki dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 8 kg.

Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, punkty „Dawkowanie” i „Sposób podawania”, w których podano wskazówki dotyczące dawkowania dabrafenibu, gdy jest on stosowany w skojarzeniu z produktem leczniczym Spexotras.

Czas trwania leczenia

Leczenie produktem Spexotras należy kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dane dotyczące pacjentów z glejakiem w wieku powyżej 18 lat są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia pacjentów dorosłych powinna opierać się na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka u każdego pacjenta przeprowadzonej przez lekarza.

Pominięcie lub opóźnienie podania dawki

Jeśli dojdzie do pominięcia dawki produktu leczniczego Spexotras, dawkę tę należy przyjąć tylko, jeśli do przyjęcia kolejnej wyznaczonej dawki pozostało więcej niż 12 godzin. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu produktu leczniczego Spexotras nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o następnej wyznaczonej porze.

Modyfikacja dawki

Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia (patrz Tabele 2 i 3).

Jeśli wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawkę, okresowo przerwać leczenie lub odstawić na stałe zarówno trametynib, jak i dabrafenib.

Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej

lewej komory serca (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO), odwarstwienia się nabłonka barwnikowego siatkówki

(ang. retinal pigment epithelial detachment, RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)/nieinfekcyjnego zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem).

Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerywania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak nowotwory złośliwe skóry (szczegółowe informacje, patrz ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej).

Tabela 2 Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki)

• Nasilenie klinicznych działań niepożądanych oceniane według wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)

Zalecane zmniejszenie dawki do około 75% zalecanej dawki (pierwszy poziom zmniejszenia dawki) i do około 50% zalecanej dawki (drugi poziom zmniejszenia dawki) przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3 Zalecane poziomy zmniejszania dawek z powodu działań niepożądanych

8 kg 6 ml (0,30 mg) 5 ml 3 ml 9 do 10 kg 7 ml (0,35 mg) 5 ml 4 ml 11 kg 8 ml (0,40 mg) 6 ml 4 ml 12 do 13 kg 9 ml (0,45 mg) 7 ml 5 ml 14 do 17 kg 11 ml (0,55 mg) 8 ml 6 ml 18 do 21 kg 14 ml (0,70 mg) 11 ml 7 ml 22 do 25 kg 17 ml (0,85 mg) 13 ml 9 ml 26 do 29 kg 18 ml (0,90 mg) 14 ml 9 ml 30 do 33 kg 20 ml (1 mg) 15 ml 10 ml 34 do 37 kg 23 ml (1,15 mg) 17 ml 12 ml 38 do 41 kg 25 ml (1,25 mg) 19 ml 13 ml 42 do 45 kg 28 ml (1,40 mg) 21 ml 14 ml 46 do 50 kg 32 ml (1,60 mg) 24 ml 16 ml ≥51 kg 40 ml (2 mg) 30 ml 20 ml Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego Spexotras do wartości poniżej 50% zalecanej

dawki.

Gdy działania niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka trametynibu nie powinna być większa niż zalecana dawka podana w Tabeli 1.

Modyfikacja dawki z powodu wybranych działań niepożądanych Gorączka

Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC, leczenie trametynibem i dabrafenibem należy przerwać. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką (patrz punkt 4.4). Leczenie należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 godzin (1) podając taką samą dawkę lub (2) zmniejszając dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek.

Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory

Leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF o >10% w stosunku do wartości przed leczeniem oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i ściśle obserwować pacjenta (patrz punkt 4.4).

Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory stopnia 3. lub 4. lub klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości LVEF, które nie powraca do normy w ciągu 4 tygodni (patrz punkt 4.4).

Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)

W przypadku zgłoszenia przez pacjentów nowych zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, widzenie niewyraźne lub utrata wzroku na dowolnym etapie leczenia skojarzonego trametynibem z dabrafenibem zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki trametynibu przedstawionym w Tabeli 4. poniżej (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem w potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED.

Tabela 4 Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibu w przypadku RPED

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/nieinfekcyjne zapalenie płuc

Leczenie trametynibem należy wstrzymać u pacjentów z podejrzeniem ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami i wynikami badań obejmującymi kaszel, duszności, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki, będących w trakcie badań diagnostycznych. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie

ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z ILD lub zapaleniem płuc.

Zapalenie błony naczyniowej oka

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4).

Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą

U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy koniecznie rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Dostępne dane z badania farmakologii klinicznej wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na trametynib (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; dlatego nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności terapii skojarzonej trametynibem z dabrafenibem u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Badania prowadzone na młodych zwierzętach wykazały działania trametynibu, których nie obserwowano u dorosłych zwierząt (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące bezpieczeństwa dłuższego stosowania u dzieci i młodzieży są obecnie ograniczone.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Spexotras jest przeznaczony do doustnego podawania.

Produkt leczniczy Spexotras w postaci proszku musi być odtwarzany do roztworu doustnego przez farmaceutę przed wydaniem. Zaleca się, by osoba z fachowego personelu medycznego omówiła z pacjentem lub opiekunem sposób podawania przepisanej dawki dobowej roztworu doustnego przed podaniem pierwszej dawki.

Pokarm nie ma wpływu na ekspozycję na produkt leczniczy Spexotras (patrz punkt 5.2). Spexotras powinien być przyjmowany w tym samym czasie co dabrafenib w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, którego ekspozycja zmniejsza się pod wpływem pokarmu. Z tego względu produkt leczniczy Spexotras należy przyjmować bez posiłku, co najmniej jedną godzinę przed lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Mleko matki i (lub) mleko modyfikowane można podawać na żądanie, jeśli pacjent nie toleruje pozostawania na czczo.

Zaleca się przyjmowanie dawki produktu leczniczego Spexotras mniej więcej o tej samej porze każdego dnia i korzystanie z dołączonej strzykawki doustnej wielokrotnego użytku. Dawkę produktu

leczniczego Spexotras przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu.

Jeśli pacjent nie jest w stanie przełykać lub ma założony zgłębnik nosowo-żołądkowy in situ, roztwór doustny produktu Spexotras może być podany przez zgłębnik.

Instrukcję dotyczącą przygotowania zamieszczono w punkcie 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produkt leczniczy Spexotras jest przeznaczony do stosowania w skojarzeniu z dabrafenibem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności trametynibu stosowanego w monoterapii i dabrafenibu stosowanego w monoterapii w leczeniu glejaka z mutacją BRAF V600. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Badanie w kierunku mutacji BRAF V600E

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z ujemnym wynikiem badania glejaka w kierunku mutacji BRAF V600E.

Nowe nowotwory złośliwe

Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub z lokalizacją poza skórą.

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano przypadki nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy i nowe pierwotne ognisko czerniaka (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie badania skóry przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, a następnie co miesiąc w trakcie leczenia oraz przez okres do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia. Kontrolę pacjenta należy kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania trametynibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego.

Podejrzane zmiany skórne należy leczyć przez dermatologiczne wycięcie i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie informowali lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych.

Nowotwory złośliwe w lokalizacji innej niż skóra

Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabrafenibu, może on zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych poza lokalizacją na skórze, gdy u pacjenta występują mutacje RAS. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu z powodu nowotworów złośliwych z mutacją RAS, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem.

Krwotok

U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie krwotoku (patrz punkt 4.8). U pacjentów dorosłych przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem występowały krwotoki rozległe i krwotoki prowadzące do zgonu. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (<75 000/mm 3 ) nie zostało ustalone, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych.

Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami.

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory

Opisywano przypadki, w których trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem powodował zmniejszenie LVEF zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wynosiła około jednego miesiąca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wyniosła pomiędzy 2 a 5 miesięcy.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory. Pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV wg klasyfikacji New York Heart Association, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu poprzednich 6 miesięcy, klinicznie istotnymi niewyrównanymi zaburzeniami rytmu serca i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym wykluczono z udziału w badaniach; bezpieczeństwo stosowania produktu w tej populacji nie jest zatem znane. Należy ocenić LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2 o modyfikacji dawkowania).

U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego.

Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca, lub z nasileniem tych objawów.

Gorączka

W badaniach klinicznych z trametynibem u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie gorączki (patrz punkt 4.8). Częstość występowania i nasilenie gorączki wzrasta w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4 ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej). U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem gorączce mogą towarzyszyć silne dreszcze, odwodnienie i niedociśnienie, które w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek. U dzieci i młodzieży otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem mediana czasu do pierwszego wystąpienia gorączki wyniosła 1,5 miesiąca.

Leczenie trametynibem i dabrafenibem należy przerwać, jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC (patrz punkt 5.1). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz punkt 4.2).

Zmiany ciśnienia krwi

U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z trametynibem podawanym w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie zarówno nadciśnienia, jak i hipotonii (patrz punkt 4.8).

Ciśnienie krwi należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorować je podczas leczenia i wyrównać ewentualne nadciśnienie stosując standardową terapię, jeśli jest to uzasadnione.

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/nieinfekcyjne zapalenie płuc

W badaniu fazy III z udziałem dorosłych pacjentów u 2,4% (5/211) pacjentów leczonych w monoterapii trametynibem rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc; wszystkich pięciu pacjentów wymagało hospitalizacji. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc wynosiła 160 dni (zakres: od 60 do 172 dni). W dwóch badaniach z udziałem dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem u 1% pacjentów rozwinęło się nieinfekcyjne zapalenie płuc lub ILD (patrz punkt 4.8).

W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy koniecznie przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2). Leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce.

Zaburzenia widzenia

W przebiegu leczenia trametynibem mogą wystąpić stany związane z zaburzeniami widzenia, w tym RPED i RVO, przy czym w niektórych przypadkach czas do wystąpienia tych reakcji wyniósł kilka miesięcy. W badaniach klinicznych trametynibu z udziałem pacjentów dorosłych zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia. W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano również zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie ciała rzęskowego tęczówki.

Stosowanie trametynibu nie jest zalecane u pacjentów z RVO w wywiadzie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do RVO, w tym z niewyrównaną jaskrą lub nadciśnieniem w gałce ocznej, niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości.

U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. W razie rozpoznania RPED należy postępować zgodnie ze schematem modyfikacji dawki przedstawionym w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2), w przypadku rozpoznania zapalenia błony naczyniowej oka należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz punkt 4.4). U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem.

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka.

Wysypka

W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano wysypkę u 49% dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). W większości przypadków była ona stopnia

• 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki.

Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry

Podczas leczenia skojarzonego trametynibem/dabrafenibem u pacjentów dorosłych zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz bardzo dokładnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić.

Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych

U dorosłych pacjentów przyjmujących trametynib zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem. W cięższych przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie bądź trwałe odstawienie leczenia. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami.

Zapalenie trzustki

U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy. Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia leczenia, pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować.

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek stwierdzono u ≤1% dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem. Obserwowane przypadki u dorosłych pacjentów były zazwyczaj związane z gorączką oraz odwodnieniem i ustępowały po przerwaniu leczenia i wdrożeniu postępowania objawowego.

U dorosłych pacjentów obserwowano także ziarniniakowe zapalenie nerek W trakcie leczenia u pacjentów należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny może być konieczne przerwanie leczenia, w zależności od sytuacji klinicznej. Nie badano stosowania trametynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określaną jako stężenie kreatyniny >1,5 x GGN), dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zdarzenia niepożądane dotyczące wątroby

W badaniach klinicznych trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8) u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży obserwowano zdarzenia niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować kontrolę czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych.

Zaburzenia czynności wątroby

Z uwagi na to, że metabolizm i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji trametynibu, należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zakrzepica żył głębokich/Zatorowość płucna

Może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich, takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

U dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie zapalenia okrężnicy i zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). U dorosłych pacjentów zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność stosując trametynib u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem produktów leczniczych o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego.

Sarkoidoza

U dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia trametynibem i dabrafenibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym/Płodność mężczyzn

Przed rozpoczęciem leczenia kobietom w wieku rozrodczym należy zapewnić odpowiednie poradnictwo w zakresie skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Spexotras. Mężczyźni przyjmujący trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku wystąpienia zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne (patrz punkt 4.6).

Limfohistiocytoza hemofagocytarna

Doświadczenia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, że u dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie trametynibu i dabrafenibu oraz rozpocząć leczenie HLH.

Zespół rozpadu guza (TLS)

Występowanie TLS, który może być śmiertelny, miało miejsce w przebiegu leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). Czynniki ryzyka TLS obejmują dużą masę guza, współistniejącą przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjenci z czynnikami ryzyka TLS powinni być bardzo dokładnie kontrolowani i należy rozważyć u nich profilaktyczne nawodnienie. TLS należy leczyć niezwłocznie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Substancje pomocnicze

Sól sodowa sulfobutylobetadeksu

Roztwór doustny produktu Spexotras zawiera sól sodową sulfobutylobetadeksu cyklodekstryny (100 mg/ml). Cyklodekstryny są substancjami pomocniczymi, które mogą wpływać na właściwości substancji czynnej lub innych leków. W badaniach przedklinicznych u zwierząt, którym dożylnie podawano cyklodekstryny zaobserwowano działania toksyczne na nerki i działania ototoksyczne.

Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego. Dane dotyczące bezpieczeństwa w zakresie wpływu cyklodekstryn na dzieci w wieku <2 lat są ograniczone.

Parahydroksybenzoesan metylu

Ten produkt leczniczy zawiera parahydroksybenzoesan metylu, który może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 1,98 mg sodu na ml roztworu doustnego produktu Spexotras, co odpowiada 4% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki 2 g sodu w diecie u osób dorosłych po przyjęciu maksymalnej dobowej dawki trametynibu wynoszącej 2 mg (40 ml).

Potas

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na maksymalną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib

Z uwagi na to, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez deacetylację z udziałem enzymów hydrolitycznych (np. karboksyloesteraz), wpływ innych leków na jego farmakokinetykę w drodze interakcji metabolicznych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie można wykluczyć interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez te enzymy hydrolityczne; może to wpływać na ekspozycję na trametynib.

Trametynib jest in vitro substratem nośnika błonowego P-gp. Ponieważ nie można wykluczyć, że silne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu, zaleca się ostrożność podając trametynib jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem).

Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze

Na podstawie danych in vitro i in vivo, prawdopodobieństwo znaczącego wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych poprzez interakcję z enzymami lub nośnikami CYP jest niewielkie (patrz punkt 5.2). Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 godzin między podaniem tych leków i trametynibu.

Na podstawie danych klinicznych nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, gdy są one podawane jednocześnie z monoterapią trametynibem (patrz punkt 5.2). Jednak stosowanie z dabrafenibem może zmniejszyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Wpływ substancji pomocniczej, soli sodowej sulfobutylobetadeksu na inne produkty lecznicze podawane doustnie o małej biodostępności i wąskim indeksie terapeutycznym

Trametynib w postaci roztworu doustnego zawiera 100 mg/ml soli sodowej sulfobutylobetadeksu, która może wpływać na rozpuszczalność i biodostępność innych doustnych produktów leczniczych.

Należy zachować ostrożność podając roztwór doustny trametynibu z doustnymi produktami leczniczymi o małej biodostępności i wąskim indeksie terapeutycznym (np. imipramina, dezypramina).

Należy także zapoznać się ze wskazówkami dla dabrafenibu dotyczącymi interakcji produktu leczniczego, znajdującymi się w punktach 4.4 i 4.5 ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia trametynibem i przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia.

Stosowanie z dabrafenibem może zmniejszać skuteczność doustnych lub wszelkich działających ogólnoustrojowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcyjną, np. metodę barierową podczas leczenia skojarzonego trametynibem/dabrafenibem. Aby uzyskać dalsze informacje należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Ciąża

Nie ma dostępnych danych na temat stosowania trametynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Nie należy podawać trametynibu kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. Jeśli trametynib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia trametynibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy trametynib przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć zagrożeń dla dziecka karmionego piersią. Trametynibu nie należy podawać matkom karmiącym. Należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy też przerwać leczenie trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety

Trametynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji oraz zdolności ruchowych lub poznawczych należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych trametynibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub problemów dotyczących oczu, które mają wpływ na takie czynności.

Nie zgłaszano ostrych objawów przedawkowania u dzieci i młodzieży otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych. Przewlekłe przedawkowanie trametynibu mogłoby spowodować nasilenie wysypki, zmniejszenie LVEF lub zaburzenia dotyczące siatkówki.

Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednią kontrolę.

Mechanizm działania

Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ang. extracellular signal-related kinase, ERK). W nowotworach złośliwych występujących u ludzi szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku

mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK.

Sól sodowa sulfobutylobetadeksu

Sukraloza (E 955)

Kwas cytrynowy jednowodny (E 330)

Disodu fosforan (E 339)

Potasu sorbinian (E 202)

Metylu parahydroksybenzoesan (E 218)

Aromat truskawkowy (guma arabska, triacetyna, sztuczne substancje smakowe)

Nie dotyczy.

Proszek do sporządzania roztworu doustnego

3 lata.

Roztwór doustny po odtworzeniu

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

Nie zamrażać.

Wyrzucić niezużyty roztwór 35 dni po odtworzeniu.

Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C).

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.