Talvey

TALVEY 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

Jedna fiolka o pojemności 1,5 ml zawiera 3 mg talkwetamabu (2 mg/ml).

TALVEY 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

Jedna fiolka o pojemności 1 ml zawiera 40 mg talkwetamabu (40 mg/ml).

Talkwetamab jest humanizowaną immunoglobuliną g4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA), przeciwciałem bispecyficznym, skierowanym przeciwko receptorowi sprzężonemu z białkiem G z rodziny C, grupa 5, członek D (GPRC5D) i receptorom różnicowania klastra 3 (CD3), wytwarzanym w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda dawka zawiera 0,4 mg/ml polisorbatu 20.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

Roztwór jest bezbarwny do jasnożółtego, o pH 5,2 i osmolalności 287-290 mOsm/kg.

Produkt TALVEY jest wskazany w monoterapii do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej trzy wcześniejsze terapie, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38, i u których stwierdzono progresję choroby w trakcie ostatniej terapii.

Leczenie produktem leczniczym TALVEY powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Produkt TALVEY powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika ochrony zdrowia, któremu towarzyszy odpowiednio przeszkolony personel medyczny, i dysponującego odpowiednim sprzętem medycznym, umożliwiającym opanowanie ciężkich reakcji, w tym zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) i toksyczności neurologicznej, w tym zespołu

neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Dawkowanie

Produkty lecznicze stosowane w premedykacji należy podawać przed każdą dawką produktu leczniczego TALVEY w schemacie stopniowego zwiększania dawki (patrz poniżej).

Produkt TALVEY należy podawać podskórnie w schemacie dawkowania co tydzień lub co dwa tygodnie zgodnie z tabelą 1. U pacjentów otrzymujących talkwetamab zgodnie ze schematem dawkowania 0,4 mg/kg masy ciała raz na tydzień, u których uzyskano odpowiednią odpowiedź kliniczną potwierdzoną w co najmniej dwóch kolejnych ocenach choroby, można rozważyć przejście na schemat dawkowania 0,8 mg/kg masy ciała raz na dwa tygodnie.

Tabela 1: Zalecana dawka produktu leczniczego TALVEY

b Dawka może być podana od 2 do 4 dni po poprzedniej dawce i może być podana do 7 dni po poprzedniej dawce, aby umożliwić ustąpienie działań niepożądanych.

c Zachować co najmniej 6-dniową przerwę między dawkami podawanymi co tydzień i co najmniej 12-dniową przerwę między dawkami podawanymi co dwa tygodnie.

Pacjentów należy poinstruować, aby pozostawali w pobliżu ośrodka opieki zdrowotnej, aby mogli być monitorowani przez 48 godzin po podaniu wszystkich dawek wstępnej fazy stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego TALVEY pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i ICANS (patrz punkt 4.4).

Czas trwania leczenia

Pacjenci powinni być leczeni produktem leczniczym TALVEY do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Premedykacja

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (patrz punkt 4.4), na 1 do 3 godzin przed każdą dawką produktu leczniczego TALVEY we wstępnej fazie stopniowego zwiększania dawki należy podać następujące produkty lecznicze w premedykacji.

• Kortykosteroid (doustny lub dożylny deksametazon w dawce 16 mg lub odpowiednik)
• Lek przeciwhistaminowy (difenhydramina doustnie lub dożylnie w dawce 50 mg lub odpowiednik)
• Lek przeciwgorączkowy (paracetamol doustnie lub dożylnie w dawce 650-1000 mg lub odpowiednik)

Produkty lecznicze w premedykacji powinny być podane przed kolejnymi dawkami produktu leczniczego TALVEY u pacjentów, którzy powtarzają dawki w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego TALVEY z powodu opóźnienia podania dawki (tabela 2), lub u pacjentów, u których wystąpił CRS (tabela 3).

Zapobieganie zakażeniu

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym TALVEY należy rozważyć zastosowanie profilaktyki w celu zapobiegania zakażeniom, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Opóźnienia podania dawki

W przypadku opóźnienia podania dawki produktu leczniczego TALVEY, leczenie należy ponownie rozpocząć zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 2 i odpowiednio wznowić dawkowanie raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie (patrz Dawkowanie powyżej). Przed ponownym rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego TALVEY należy podać produkty lecznicze stosowane w premedykacji, a pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani.

Tabela 2: Zalecenia dotyczące ponownego rozpoczynania terapii produktem leczniczym TALVEY po opóźnieniu podania dawki Schemat Ostatnia podana Czas od podania Zalecenia dla produktu leczniczego dawkowania dawka ostatniej dawki TALVEY*

0,01 mg/kg Więcej niż 7 dni Wznowić w dawce 0,01 mg/kg

8 do 28 dni Powtórzyć dawkę 0,06 mg/kg

Schemat 0,06 mg/kg

Więcej niż 28 dni Wznowić w dawce 0,01 mg/kg

dawkowania

8 do 35 dni Powtórzyć dawkę 0,4 mg/kg

co tydzień

0,4 mg/kg 36 do 56 dni Wznowić w dawce 0,06 mg/kg

Więcej niż 56 dni Wznowić w dawce 0,01 mg/kg

0,01 mg/kg Więcej niż 7 dni Wznowić w dawce 0,01 mg/kg

8 do 28 dni Powtórzyć dawkę 0,06 mg/kg 0,06 mg/kg

Więcej niż 28 dni Wznowić w dawce 0,01 mg/kg

Schemat 8 do 35 dni Powtórzyć dawkę 0,4 mg/kg dawkowania 0,4 mg/kg 36 do 56 dni Wznowić w dawce 0,06 mg/kg co 2 tygodnie Więcej niż 56 dni Wznowić w dawce 0,01 mg/kg

14 do 35 dni Powtórzyć dawkę 0,8 mg/kg

0,8 mg/kg 36 do 56 dni Wznowić w dawce 0,4 mg/kg

Więcej niż 56 dni Wznowić w dawce 0,01 mg/kg

• Przed podaniem dawki produktu leczniczego TALVEY należy podać produkty lecznicze stosowane w premedykacji. Po ponownym rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego TALVEY należy odpowiednio wznowić dawkowanie co tydzień lub co dwa tygodnie (patrz punkt 4.2).

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

Opóźnienie podania dawki może być konieczne w celu opanowania toksyczności związanej z produktem leczniczym TALVEY (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące ponownego rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego TALVEY po opóźnieniu podania dawki przedstawiono w tabeli 2.

Zalecane działania dotyczące postępowania w przypadku CRS i ICANS przedstawiono w tabelach 3 i 4. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych - patrz tabela 6.

Zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome,CRS)

CRS należy rozpoznać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy ocenić i leczyć inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia. W przypadku podejrzenia CRS należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu ustąpienia CRS i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 3. Jeśli CRS wystapi należy zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię w przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS. Należy rozważyć przeprowadzenie badań laboratoryjnych w celu monitorowania rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), parametrów hematologicznych, a także czynności płuc, serca, nerek i wątroby.

Tabela 3: Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku CRS

Stopień CRS a Działania z TALVEY Tocilizumab b Kortykosteroidy c

a Na podstawie klasyfikacji ASTCT dla CRS (Lee i wsp. 2019).

b Szczegółowe informacje można znaleźć w drukach informacyjnych tocilizumabu.

c W przypadku CRS niereagującego na leczenie należy postępować zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.

d Przypisane do CRS. Gorączka nie zawsze musi występować jednocześnie z niedociśnieniem lub niedotlenieniem, ponieważ może być maskowana przez interwencje, takie jak leki przeciwgorączkowe lub terapia antycytokinowa (np. tocilizumab lub kortykosteroidy).

e Kaniula nosowa o małym przepływie - ≤ 6 l/min, a kaniula nosowa o dużym przepływie - > 6 l/min.

Toksyczność neurologiczna, w tym ICANS (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome)

Przy pierwszych objawach toksyczności neurologicznej, w tym ICANS należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY i rozważyć ocenę neurologiczną. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu ICANS należy zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię (patrz punkt 4.4).

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku ICANS podsumowano w tabeli 4.

Tabela 4: Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku ICANS

Stopień ICANS a, b Jednocześnie CRS Brak jednoczesnego CRS

a Postępowanie zależy od najpoważniejszego zdarzenia, którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie.

b Ocena ASTCT 2019 dla ICANS.

c Jeśli pacjent jest przytomny i zdolny do przeprowadzenia oceny encefalopatii związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICE), należy ocenić: Orientację (orientacja w roku, miesiącu, mieście, szpitalu = 4 punkty); Nazywanie (nazwanie 3 obiektów, np. wskazanie zegara, długopisu, guzika = 3 punkty); Wykonywanie poleceń (np. „pokazać 2 palce” lub „zamknąć oczy i wystawić język” = 1 punkt); Pisanie (umiejętność napisania standardowego zdania = 1 punkt); i Uwaga (liczenie od 100 do tyłu przez dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent nie reaguje na bodźce i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów.

d Nie wynika z żadnej innej przyczyny.

e Wszystkie odniesienia do podawania deksametazonu dotyczą deksametazonu lub jego odpowiednika.

Tabela 5: Zalecane postępowanie w przypadku toksyczności neurologicznej (z wyłączeniem ICANS) Działanie Nasilenie a Postępowanie niepożądane

a Na podstawie National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), wersja 4.03.

b Tabela 2 przedstawia zalecenia dotyczące wznawiania leczenia produktem TALVEY, gdy nastąpiło opóźnienie w podaniu dawki.

Inne działania niepożądane

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych Działanie niepożądane Nasilenie Modyfikacja dawki

a Na podstawie National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), wersja 4.03.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie ma adekwatnych zastosowań produktu leczniczego TALVEY u dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane lub brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Sposób podawania

Produkt TALVEY jest przeznaczony do podawania podskórnego.

Wymaganą objętość produktu leczniczego TALVEY należy wstrzyknąć w tkankę podskórną brzucha (preferowane miejsce wstrzyknięcia). Alternatywnie, produkt TALVEY można wstrzyknąć w tkankę podskórną w innych miejscach (np. w udo). Jeśli wymagane są wielokrotne podania, miejsca wstrzyknięcia produktu leczniczego TALVEY powinny być oddalone od siebie o co najmniej 2 cm.

Produktu leczniczego TALVEY nie wolno wstrzykiwać w tatuaże, blizny lub obszary, w których skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, tkliwa, twarda lub uszkodzona.

Instrukcje dotyczące postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować w dokumentacji nazwę oraz numer serii podanego produktu leczniczego.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów otrzymujących produkt TALVEY może wystąpić zespół uwalniania cytokin, w tym reakcje zagrażające życiu lub śmiertelne. (patrz punkt 4.8). Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS mogą obejmować gorączkę, niedociśnienie, dreszcze, niedotlenienie, ból głowy, tachykardię i podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych, ale nie są do nich ograniczone.

Potencjalnie zagrażające życiu powikłania CRS mogą obejmować zaburzenia czynności serca, zespół ostrej niewydolności oddechowej, toksyczność neurologiczną, niewydolność nerek i (lub) wątroby oraz rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC).

Terapię produktem leczniczym TALVEY należy rozpocząć zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki TALVEY, a przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego TALVEY podczas fazy stopniowego zwiększania dawki należy zastosować premedykację (kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i przeciwgorączkowe), aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia CRS. Pacjentom, u których wystąpił CRS po poprzedniej dawce, należy podać produkty lecznicze w premedykacji przed podaniem kolejnej dawki produktu leczniczego TALVEY (patrz punkt 4.2).

Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego po jakiejkolwiek wcześniejszej ukierunkowanej terapii limfocytami T, zostali wykluczeni z badań klinicznych. Nie można wykluczyć, że wcześniejsze ciężkie CRS z zastosowaniem terapii limfocytami T z chimerycznymi receptorami antygenowymi (CAR) lub innymi aktywatorami limfocytów T może mieć wpływ na bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TALVEY. Potencjalne korzyści z leczenia należy dokładnie rozważyć w stosunku do ryzyka zdarzeń neurologicznych, a podczas podawania produktu leczniczego TALVEY tym pacjentom należy zachować zwiększoną ostrożność.

Pacjentów należy pouczyć, że w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS należy zwrócić się o pomoc lekarską. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów CRS, pacjenci powinni zostać natychmiast poddani ocenie czy nie wymagają hospitalizacji. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, tocilizumabem i (lub) kortykosteroidami, w zależności od stopnia ciężkości. Należy unikać podczas CRS stosowania szpikowych czynników wzrostu, w szczególności czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF). Leczenie produktem leczniczym TALVEY należy wstrzymać do czasu ustąpienia CRS (patrz punkt 4.2).

Toksyczność neurologiczna, w tym ICANS

Podczas terapii produktem leczniczym TALVEY występowały ciężkie lub zagrażające życiu toksyczne działania na układ nerwowy, w tym ICANS (patrz punkt 4.8).

Podczas terapii produktem leczniczym TALVEY występowały przypadki ICANS, w tym reakcje zakończone zgonem. Wystąpienie ICANS może być równoczesne z CRS, po ustąpieniu CRS lub przy braku CRS. Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe ICANS mogą obejmować między innymi stan splątania, obniżony poziom świadomości, dezorientację, senność, letarg i bradyfrenię.

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności neurologicznej i niezwłocznie podjąć odpowiednie leczenie.

Pacjentów należy pouczyć, że w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności neurologicznej należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przy pierwszych objawach toksyczności neurologicznej, w tym ICANS, pacjenci powinni być natychmiast poddani ocenie i leczeni w zależności od stopnia ciężkości. Pacjentów, u których wystąpi ICANS stopnia 2. lub wyższego należy poinstruować, aby pozostawali w pobliżu ośrodka opieki zdrowotnej celem

monitorowania pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych przez 48 godzin po następnej dawce produktu leczniczego TALVEY.

W przypadku wystąpienia ICANS i innych toksyczności neurologicznych należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym TALVEY, zgodnie ze wskazaniami zawartymi w tabeli 4 (patrz punkt 4.2).

Brak danych dotyczących stosowania talkwetamabu u pacjentów z zajęciem OUN przez szpiczaka lub z innymi klinicznie istotnymi nieprawidłowościami OUN ze względu na wykluczenie tych pacjentów z badania z powodu potencjalnego ryzyka wystąpienia ICANS.

Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn podczas fazy zwiększania dawki produktu leczniczego TALVEY i przez 48 godzin po zakończeniu fazy zwiększania dawki produktu leczniczego TALVEY oraz w przypadku ponownego wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.7).

Postępowanie w przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznych

Przy pierwszych objawach toksyczności neurologicznej, w tym ICANS, należy rozważyć ocenę neurologiczną. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu ustąpienia działań niepożądanych (patrz tabela 4). W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu objawów toksyczności neurologicznej należy zapewnić intensywną opiekę medyczną i leczenie wspomagające.

Toksyczność w jamie ustnej

Działania toksyczne w jamie ustnej, w tym zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, dysfagia i zapalenie jamy ustnej występują bardzo często podczas terapii produktem leczniczym TALVEY (patrz punkt 4.8).

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności w jamie ustnej. Pacjentom należy doradzić, aby zwrócili się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności w obrębie jamy ustnej, a także należy zapewnić leczenie wspomagające. Leczenie wspomagające może obejmować środki pobudzające wydzielanie śliny, płukanie jamy ustnej steroidami lub konsultację z dietetykiem. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego TALVEY lub rozważyć rzadsze dawkowanie (patrz punkt 4.2).

Z czasem może wystąpić znaczna utrata masy ciała (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia należy regularnie kontrolować zmianę masy ciała. Klinicznie istotna utrata masy ciała powinna być poddana dalszej ocenie. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego TALVEY lub rozważyć rzadsze dawkowanie (patrz punkt 4.2).

Ciężkie zakażenia

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne zakażenia (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym TALVEY i odpowiednio leczeni. Leki przeciwdrobnoustrojowe powinny być podawane profilaktycznie zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Produkt leczniczy TALVEY nie powinien być stosowany u pacjentów z czynnym ciężkim zakażeniem. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY, jak wskazano (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza, gdy wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe, które mogą wskazywać na zakażenie.

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY zgłaszano hipogammaglobulinemię (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem leczniczym TALVEY należy monitorować stężenie immunoglobulin. U pacjentów z hipogammaglobulinemią stosowano dożylną lub podskórną terapię immunoglobulinami. Pacjenci powinni być leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi, z uwzględnieniem środków ostrożności dotyczących zakażeń, profilaktyki antybiotykowej lub przeciwwirusowej oraz podawania terapii zastępczej immunoglobulinami.

Cytopenie

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY obserwowano neutropenię stopnia 3. lub 4., gorączkę neutropeniczną i małopłytkowość. Większość cytopenii wystąpiła w ciągu pierwszych 8 do 10 tygodni. Należy monitorować całkowitą liczbę krwinek na początku i okresowo w trakcie leczenia.

Należy zapewnić opiekę wspomagającą zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi.

Pacjenci z neutropenią powinni być monitorowani pod kątem objawów zakażenia.

Leczenie produktem leczniczym TALVEY należy wstrzymać zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2).

Reakcje skórne

Produkt leczniczy TALVEY może powodować reakcje skórne, w tym wysypkę, rumień, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, a także zaburzenia paznokci (patrz punkt 4.8). Reakcje skórne, w tym progresję wysypki, należy monitorować w celu wczesnej interwencji i leczenia kortykosteroidami. W przypadku wysypki stopnia 3. lub wyższego lub nasilającej się wysypki stopnia

• 1. lub 2. należy również podać doustne steroidy. W przypadku innych niż wysypka reakcji skórnych można rozważyć modyfikację dawki (patrz tabela 6).

W przypadku reakcji skórnych i zaburzeń paznokci należy wstrzymać podawanie produktu TALVEY w zależności od stopnia nasilenia i postępować zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi (patrz punkt 4.2).

Szczepionki

Odpowiedź immunologiczna na szczepionki może być zmniejszona podczas przyjmowania produktu leczniczego TALVEY. Nie badano bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym TALVEY. Nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Nieoczekiwane narażenie podczas ciąży, patrz punkt 4.6.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym TALVEY należy upewnić się, że kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego TALVEY (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Polisorbat 20

Ten lek zawiera 0,4 mg/ml polisorbatu 20. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań interakcji.

Talkwetamab powoduje uwalnianie cytokin (patrz punkt 5.1), które mogą hamować aktywność cytochromu P450 (CYP), potencjalnie powodując zwiększoną ekspozycję substratów CYP.

Największe ryzyko interakcji występuje od rozpoczęcia fazy stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego TALVEY do 9 dni po pierwszej dawce terapeutycznej lub podczas i po zdarzeniu CRS (patrz punkt 4.4). W tym okresie należy monitorować toksyczność lub stężenia produktów leczniczych, które są substratami CYP (np. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) i w przypadku których minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanych leków będących substratami CYP (np. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6).

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja kobiet

U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym TALVEY należy sprawdzić czy kobieta nie jest w ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce produktu leczniczego TALVEY.

Ciąża

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego TALVEY u kobiet w ciąży ani danych z badań na zwierzętach pozwalających ocenić ryzyko stosowania produktu leczniczego TALVEY w ciąży. Wiadomo, że ludzka IgG przenika przez łożysko po pierwszym trymestrze ciąży.

Dlatego talkwetamab, może być potencjalnie przenoszony od matki do rozwijającego się płodu.

Wpływ produktu leczniczego TALVEY na rozwijający się płód nie jest znany. Produkt leczniczy TALVEY nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Jeśli produkt leczniczy TALVEY jest przyjmowany w czasie ciąży, u noworodków można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej na szczepionki. W związku z tym szczepienia noworodków szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje, takimi jak szczepionka BCG, należy odłożyć do 4. tygodnia życia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy talkwetamab przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ potencjał wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią jest nieznany dla produktu leczniczego TALVEY, pacjentki nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem leczniczym TALVEY i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

TALVEY ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjenci otrzymujący produkt TALVEY są narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń świadomości (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinstruować, aby

unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn podczas i przez 48 godzin po zakończeniu fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.2), oraz w przypadku ponownego wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych, aż do ich ustąpienia.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Maksymalna tolerowana dawka talkwetamabu nie została określona. W badaniach klinicznych podawano dawki do 1,2 mg/kg raz na 2 tygodnie i 1,6 mg/kg co miesiąc.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Mechanizm działania

Talkwetamab jest immunoglobuliną G4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA), przeciwciałem bispecyficznym, skierowanym przeciwko receptorowi GPRC5D i receptorowi CD3 na limfocytach T.

Talkwetamab promuje zwiększoną cytotoksyczność za pośrednictwem limfocytów T poprzez rekrutację limfocytów T z ekspresją CD3 do komórek z ekspresją GPRC5D. Prowadzi to do aktywacji limfocytów T i indukuje późniejszą lizę komórek z ekspresją GPRC5D za pośrednictwem wydzielanej perforyny i różnych granzymów przechowywanych w pęcherzykach wydzielniczych cytotoksycznych limfocytów T. W oparciu o ekspresję GPRC5D na komórkach plazmatycznych z minimalną lub zerową ekspresją wykrytą na limfocytach B i prekursorach limfocytów B, talkwetamab jest szczególnie ukierunkowany na komórki szpiczaka mnogiego.

Disodu edetynian dwuwodny

Kwas octowy lodowaty (E260)

Polisorbat 20 (E432)

Sodu octan trójwodny

Sacharoza

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności

Nieotwarta fiolka

3 lata

Przygotowana strzykawka

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas przechowywania do 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, a następnie do 24 godzin w temperaturze od 15°C do 30°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik;

zwykle czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Produkt należy wyrzucić, jeśli był przechowywany dłużej niż 24 godziny w lodówce lub dłużej niż 24 godziny w temperaturze otoczenia.

Przygotowaną strzykawkę należy przechowywać w miejscu chronionym przed światłem.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C.

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu

ANNEX II

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ

WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA

I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA

DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO

I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

E. SZCZEGÓLNE ZOBOWIĄZANIA DO WYKONANIA PO

WPROWADZENIU DO OBROTU W SYTUACJI, GDY

POZWOLENIE NA WPROWADZENIE DO OBROTU JEST

UDZIELONE W PROCEDURZE DOPUSZCZENIA

WARUNKOWEGO

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA

ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej

Janssen Sciences Ireland UC

Barnahely,

Ringaskiddy, Co. Cork

Irlandia

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Holandia

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania, (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

• Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports, PSURs)

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.

Podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć pierwszy okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania (PSUR) tego produktu w ciągu 6 miesięcy po dopuszczeniu do obrotu.

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji dołączonej do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.
• Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka

Podmiot odpowiedzialny zapewni, że w każdym państwie członkowskim, w którym produkt TALVEY jest wprowadzany do obrotu, wszyscy pacjenci/opiekunowie, u których spodziewane jest stosowanie talkwetamabu, będą mieli dostęp do Karty Pacjenta, która będzie informować i wyjaśniać pacjentom ryzyko związane z CRS i toksycznością neurologiczną, w tym ICANS. Karta Pacjenta zawiera również ostrzeżenie dla pracowników ochrony zdrowia leczących pacjenta, że pacjent otrzymuje talkwetamab.

Karta Pacjenta będzie zawierać następujące kluczowe informacje:

• Opis najważniejszych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i toksycznością neurologiczną, w tym ICANS
• Opis, kiedy należy zwrócić się o pilną poradę do pracownika ochrony zdrowia lub szukać pomocy w nagłych wypadkach, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS lub toksyczności neurologicznej, w tym ICANS
• Przypomnienie, że pacjenci powinni przebywać w pobliżu placówki ochrony zdrowia, przez 48 godzin po wszystkich dawek w fazie stopniowego zwiększania dawki.
• Dane kontaktowe lekarza zlecającego leczenie

Materiały edukacyjne dla pracowników ochrony zdrowia

Przed wprowadzeniem talkwetamabu do obrotu w każdym państwie członkowskim podmiot odpowiedzialny jest zobowiązany do ustalenia treści i formatu materiałów edukacyjnych z właściwym organem krajowym.

Podmiot odpowiedzialny jest zobowiązany do zadbania o to, aby w każdym państwie członkowskim, w którym talwetamab zostanie wprowadzany do obrotu, wszyscy pracownicy ochrony zdrowia, którzy będą zalecać lub podawać talkwetamab, otrzymali medyczne materiały edukacyjne w celu:

• zapewnienia wiedzy na temat ryzyka toksyczności neurologicznych, w tym ICANS, oraz zaleceń mających na celu zminimalizowanie tego ryzyka, w tym informacji na temat częstości, nasilenia i czasu do wystąpienia objawów obserwowanych u pacjentów leczonych talwetamabem
• łatwego rozpoznawania toksyczności neurologicznych, w tym ICANS
• ułatwienia postępowania w razie wystąpienia toksyczności neurologicznych, w tym ICANS
• ułatwienia monitorowania toksyczności neurologicznych, w tym ICANS
• zapewnienia, że działania niepożądane są odpowiednio i właściwie zgłaszane.

E. SZCZEGÓLNE ZOBOWIĄZANIA DO WYKONANIA PO WPROWADZENIU DO OBROTU W PROCEDURZE DOPUSZCZENIA WARUNKOWEGO

To pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostało udzielone w procedurze dopuszczenia warunkowego i zgodnie z art. 14-a rozporządzenia (WE) nr 726/2004, podmiot odpowiedzialny wykona następujące czynności, zgodnie z określonym harmonogramem: