Tavlesse

TAVLESSE 100 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 126,2 mg fostamatinibu disodowego sześciowodnego, co odpowiada 100 mg fostamatinibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka 100 mg zawiera 23 mg sodu (pochodzącego z substancji pomocniczych i fostamatinibu disodowego sześciowodnego).

TAVLESSE 150 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 189,3 mg fostamatinibu disodowego sześciowodnego, co odpowiada 150 mg fostamatinibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka 150 mg zawiera 34 mg sodu (pochodzącego z substancji pomocniczych i fostamatinibu disodowego sześciowodnego).

Wykaz wszystkich substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

TAVLESSE 100 mg, tabletki powlekane

Okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana barwy ciemnopomarańczowej o średnicy około 9,0 mm z wytłoczonym napisem „100” po jednej stronie i symbolem „R” po drugiej stronie.

TAVLESSE 150 mg, tabletki powlekane

Owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana barwy jasnopomarańczowej o wymiarach około 7,25 mm x 14,5 mm z wytłoczonym napisem „150” po jednej stronie i symbolem „R” po drugiej stronie.

Produkt leczniczy TAVLESSE jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłej pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ang. immune thrombocytopenia, ITP) u dorosłych pacjentów opornych na inne leki (patrz punkt 5.1).

Leczenie fostamatinibem powinno być rozpoczynane i kontynuowane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.

Dawkowanie

Wymagania dotyczące dawkowania fostamatinibu muszą być dostosowane indywidualnie w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Fostamatinib należy stosować w najmniejszej dawce umożliwiającej uzyskanie i utrzymanie liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 000/µl. Dawkę dostosowuje się w zależności od liczby płytek krwi uzyskanej w odpowiedzi na leczenie i tolerancji (patrz tabela 2).

Zalecana dawka początkowa fostamatinibu to 100 mg dwa razy na dobę.

Po 4 tygodniach od rozpoczęcia podawania fostamatinibu dawkę można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę w zależności od liczby płytek krwi i tolerancji. Nie wolno przekraczać dawki dobowej wynoszącej 300 mg.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki fostamatinibu pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o zwykłej porze w wyznaczonym terminie.

Przerwanie leczenia

Leczenie fostamatinibem należy przerwać po 12 tygodniach, jeśli liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wystarczającego do uniknięcia znaczącego klinicznie krwawienia.

Monitorowanie terapii i modyfikacje dawki

Zaleca się modyfikację dawki fostamatinibu w zależności od tolerancji i liczby płytek krwi. W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych konieczne może być przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zakończenie podawania produktu leczniczego (patrz tabela 1 i tabela 2).

Przez cały czas trwania leczenia fostamatinibem należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi oraz wykonywać badania hematologiczne i badania czynności wątroby (patrz punkt 4.4), a dawkowanie należy dostosować według schematu podanego w tabeli 1. Przykładowo, jeśli w chwili wystąpienia działania niepożądanego pacjent przyjmuje maksymalną dawkę, za pierwszym razem dawkę należy zmniejszyć z 300 mg na dobę do 200 mg na dobę.

Tabela 1: Harmonogram zmniejszania dawki Podawana:

2 Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki poniżej 100 mg na dobę, należy zakończyć leczenie fostamatinibem.

Zalecane zasady modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2 – Zalecana modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Działanie niepożądane Zalecane działania Nadciśnienie

Aktywność AST/ALT 3 x GGN U pacjentów z objawami (np. nudności, wymioty, ból brzucha):

GGN lub wyższa, a stężenie BL Powtarzać badania czynności wątroby co 72 godziny:

Aktywność AST/ALT 3 x GGN Zakończyć podawanie fostamatinibu.

ALT (ang. alanine aminotransferase) = aminotransferaza alaninowa; AST (ang. aspartate aminotransferase) = aminotransferaza asparaginianowa; RR = ciśnienie tętnicze; BL = bilirubina GGN = górna granica normy; ANC (ang. absolute neutrophil count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych.

Szczegółne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie należy stosować fostamatinibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia fostamatinibem. Konieczna może być korekta schematu dawkowania na podstawie liczby płytek krwi i tolerancji leczenia (patrz tabela 1 i tabela 2 oraz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować fostamatinibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ w badaniach nieklinicznych obserwowano niepożądane działanie na kości w okresie aktywnego wzrostu (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Fostamatinib jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletki należy przyjmować dwa razy na dobę, połykając je w całości podczas posiłku lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). W razie niestrawności tabletki można przyjmować w czasie posiłku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża (patrz punkt 4.6.).

O ile nie określono inaczej, informacje dotyczą populacji ITP z badań kontrolowanych placebo.

Nadciśnienie tętnicze

Wydaje się, że w przedziale dawek badanym u zdrowych ochotników wpływ R406 (główny aktywny metabolit fostamatinibu) na RR jest -zależny od dawki i osobniczo zmienny. W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów leczonych fostamatinibem zgłaszano występowanie zwiększonego ciśnienia krwi, włącznie z nadciśnieniem. Przełom nadciśnieniowy wystąpił u 1 (1%) pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym wcześniej nadciśnieniem tętniczym mogą być bardziej podatni na hipertensyjne działanie fostamatinibu. W badaniach klinicznych wpływ na ciśnienie tętnicze krwi ustępował w ciągu tygodnia od zakończenia leczenia.

Ciśnienie krwi pacjenta należy kontrolować co dwa tygodnie dopóki nie ustabilizuje się, a następnie raz w miesiącu. Należy też rozpocząć podawanie leków przeciwnadciśnieniowych lub skorygować ich dawki, aby zapewnić utrzymanie prawidłowej kontroli ciśnienia krwi w czasie leczenia fostamatinibem. Jeśli pomimo odpowiedniego leczenia utrzymuje się podwyższone ciśnienie krwi, lekarz powinien rozważyć przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zakończenie podawania fostamatinibu (patrz punkt 4.2).

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby i ryzyko hepatotoksyczności

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wykazano w analizach laboratoryjnych maksymalny wzrost aktywności ALT/AST powyżej 3 x GGN u 9% pacjentów otrzymujących fostamatinib i u żadnego pacjenta otrzymującego placebo.

Skąpe dane wskazują na zwiększenie ryzyka hiperbilirubinemii u pacjentów z polimorfizmem genu UGT1A1, np. z zespołem Gilberta. Lekarz powinien często kontrolować stan tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

U wszystkich pacjentów aktywność aminotransferaz powróciła na ogół do poziomu wyjściowego w ciągu 2 do 6 tygodni po modyfikacji dawki leku. W trakcie leczenia lekarz powinien co miesiąc kontrolować badania czynności wątroby. Jeśli aktywność ALT lub AST zwiększy się powyżej 3 x GGN, lekarz powinien złagodzić objawy hepatotoksyczności przerywając leczenie, zmniejszając

dawkę lub zaprzestając podawania produktu leczniczego. W przypadku jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej powyżej 2 x GGN należy zakończyć leczenie (patrz punkt 4.2).

Pełna morfologia krwi

Lekarz powinien raz w miesiącu kontrolować pełną morfologię krwi (w tym liczbę płytek krwi) do czasu ustabilizowania się liczby płytek krwi (co najmniej 50 000/µl). Następnie lekarz powinien nadal regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą granulocytów obojętnochłonnych.

Biegunka

Biegunka jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym fostamatinibu, ale ciężka biegunka występowała u 1% pacjentów. Należy monitorować pacjentów pod kątem występowania biegunki i zastosować leczenie wspomagające (np. zmiany w diecie, nawodnienie i (lub) przeciwbiegunkowe produkty lecznicze) jak najwcześniej po pojawieniu się objawów. Jeśli biegunka nasili się (Stopień 3 lub wyższy), należy przerwać dawkowanie, zmniejszyć dawkę lub zakończyć podawanie fostamatinibu (patrz punkt 4.2).

Neutropenia

Neutropenia wystąpiła u 7% pacjentów leczonych fostamatinibem; gorączka neutropeniczna wystąpiła u 1% pacjentów. Pacjenci z neutropenią mogą być bardziej podatni na zakażenia.

Lekarz powinien raz w miesiącu kontrolować bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności lekarz powinien przerwać dawkowanie, zmniejszyć dawkę lub zakończyć podawanie fostamatinibu (patrz punkt 4.2).

Zakażenia

W czasie badań klinicznych zgłaszano występowanie zakażeń, w tym zapalenia płuc i zakażeń dróg oddechowych (patrz punkt 4.8).

W trakcie leczenia należy monitorować pacjenta pod kątem zakażenia. Lekarz powinien ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia podczas zakażenia.

Przebudowa kości

W badaniach in vitro wykazano, że fostamatinib działa nie tylko na SYK, ale także na inne kinazy tyrozynowe uczestniczące w metabolizmie kostnym (np. VEGFR, RET), dlatego kwestia jakiegokolwiek potencjalnego niespecyficznego wpływu na procesy przebudowy lub tworzenia kości pozostaje nierozstrzygnięta, zwłaszcza u pacjentów z osteoporozą, u pacjentów po złamaniach kości lub u młodych osób dorosłych, u których jeszcze nie doszło do zrośnięcia nasad kości. Z tego względu zaleca się dokładniejszą obserwację tych pacjentów. Lekarz powinien gruntownie ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia podczas procesu zrastania się złamanej kości.

Substancje pomocnicze

TAVLESSE 100 mg, tabletki powlekane

Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu w jednej tabletce, co odpowiada 1,2% zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnego dobowego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej.

TAVLESSE 150 mg, tabletki powlekane

Ten produkt leczniczy zawiera 34 mg sodu w jednej tabletce, co odpowiada 1,7% zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnego dobowego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej.

Wpływ innych produktów leczniczych na fostamatinib

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 (600 mg raz na dobę przez 8 dni), z fostamatinibem podawanym w pojedynczej dawce 150 mg powodowało zmniejszenie wartości AUC R406 o 75% i wartości C max o 59%.

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu z silnymi induktorami CYP3A4 powoduje zmniejszenie ekspozycji na R406, co może skutkować pogorszeniem skuteczności. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania fostamatinibu z silnymi induktorami CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 powoduje wzrost ekspozycji na R406 (główny aktywny metabolit), co może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 należy obserwować pacjenta pod kątem występowania toksycznych działań fostamatinibu, które mogą wymagać zmniejszenia dawki (patrz tabela 2). Jeśli silny inhibitor CYP3A4 podawany jest przez krótszy czas (np. lek przeciwgrzybiczy lub przeciwbakteryjny), uzasadnione może być zmniejszenie dawki od chwili rozpoczęcia dodatkowego leczenia. Uzasadnione jest dwukrotne zmniejszenie częstości dawkowania (tj. ze 150 mg dwa razy na dobę do 150 mg raz na dobę lub ze 100 mg dwa razy na dobę do 100 mg raz na dobę) fostamatinibu w obecności silnego inhibitora CYP3A4. Lekarz powinien rozważyć wznowienie leczenia fostamatinibem w dawce podawanej przed jednoczesnym zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4 2 do 3 dni po zakończeniu podawania inhibitora.

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (200 mg dwa razy na dobę przez 3,5 dnia), z fostamatinibem podawanym w pojedynczej dawce 80 mg (0,53-krotność dawki 150 mg) powodowało zwiększenie wartości AUC R406 o 102% i wartości C max o 37%.

Inne produkty lecznicze o silnym potencjale hamującym aktywność CYP3A4 w przypadku jednoczesnego podawania z fostamatinibem to:

boceprewir, kobicystat, koniwaptan, danoprewir i rytonawir, elwitegrawir i rytonawir, sok grejpfrutowy, indynawir i rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir i rytonawir, paritaprewir i rytonawir oraz (ombitaswir i/lub dasabuwir), posakonazol, rytonawir, sakwinawir i rytonawir, telaprewir, tipranawir i rytonawir, troleandomycyna, worykonazol, klarytromycyna, diltiazem, idelalizyb, nefazodon, nelfinawir

Jednoczesne stosowanie werapamilu, umiarkowanego inhibitora CYP3A4 (80 mg trzy razy na dobę przez 4 dni), z fostamatinibem podawanym w pojedynczej dawce 150 mg powodowało zwiększenie wartości AUC R406 (głównego aktywnego metabolitu) o 39% i wartości C max o 6%.

Wzrost wartości pH soku żołądkowego nie wpływa na ekspozycję na R406

Podawanie fostamatinibu jednocześnie z ranitydyną w dawce 150 mg, czyli antagonistą receptora H2 powodującym wzrost wartości pH soku żołądkowego, nie miało znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na R406.

Wpływ fostamatinibu na inne produkty lecznicze

Substrat CYP3A4

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu może spowodować zwiększenie ekspozycji ustrojowej na niektóre produkty lecznicze będące substratami CYP3A4. W przypadku jednoczesnego podawania z fostamatinibem należy obserwować pacjenta pod kątem występowania toksycznych działań produktów leczniczych będących substratami CYP3A4, które mogą wymagać zmniejszenia dawki.

Jednoczesne stosowanie symwastatyny (w pojedynczej dawce 40 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC symwastatyny o 64% i wartości C max o 113% oraz wartości AUC kwasu symwastatyny o 66% i wartości C max o 83%.

Jednoczesne stosowanie midazolamu (w pojedynczej dawce 7,5 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC midazolamu o 23% i wartości C max o 9%.

Jednoczesne stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających 0,03 mg etynyloestradiolu z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC o 28% i wartości C max o 34%.

Substrat BCRP i P-gp

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu może spowodować wzrost stężenia substratów P-gp (np. digoksyny) i substratów BCRP (np. rosuwastatyny). Toksyczność tych produktów leczniczych należy monitorować ponieważ konieczne może być zmniejszenie dawki w trakcie jednoczesnego podawania z fostamatinibem. W przypadku rosuwastatyny należy rozważyć zamianę na inny produkt leczniczy, a w przypadku digoksyny konieczne może być dodatkowe monitorowanie działań terapeutycznych produktu leczniczego.

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny (w pojedynczej dawce 20 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC rosuwastatyny o 95% i wartości C max o 88%.

Jednoczesne stosowanie digoksyny (0,25 mg raz na dobę) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC digoksyny o 37% i wartości C max o 70%.

Substrat CYP2C8

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu nie wpływa na ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami CYP2C8. Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego będącego substratem CYP2C8.

Jednoczesne stosowanie pioglitazonu (w pojedynczej dawce 30 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC pioglitazonu o 18% i zmniejszenie wartości C max o 17%. Wartości AUC i C max hydroksy-metabolitu pioglitazonu zmniejszyły się odpowiednio o 10% i o 9%.

Wpływ na warfarynę

Zahamowanie aktywności SYK może mieć potencjalny wpływ na agregację płytek krwi, dlatego w stosownych przypadkach należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe (np. INR), gdy leki przeciwzakrzepowe o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak warfaryna, podawane są jednocześnie z fostamatinibem.

Nie badano wpływu jednoczesnego podawania z inhibitorem JAK, agonistami receptora trombopoetyny (TPO-RA), rytuksymabem i innymi lekami immunomodulującymi.

Badania in vitro

Fostamatinib jest inhibitorem ludzkiego transportera pompy lekowej P-gp w warunkach in vitro.

CYP3A4 i UGT1A9 uczestniczą w metabolizmie R406. R406 jest substratem P-gp, ale nie innych ważnych transporterów (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2, i BCRP). R406 może hamować CYP3A4 i BCRP, a także indukować aktywność CYP2C8. R406 nie jest inhibitorem CYP2C8 ani UGT2B7.

R406 jest inhibitorem UGT1A1. Zahamowanie aktywności UGT1A1 może spowodować zwiększenie stężenia bilirubiny niesprzężonej przy braku innych nieprawidłowych zmian w badaniach czynności wątroby. Należy obserwować pacjentów pod kątem toksycznych działań produktów leczniczych metabolizowanych w znacznym stopniu przez UGT1A1.

Chociaż R406 nie wykazuje działania hamującego UGT2B7 in vitro i uważany jest za słaby inhibitor UGT1A1 in vivo, nie określono jego wpływu na inne UDP-glukuronylotransferazy. W związku z tym możliwość interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami w przypadku podawania jednocześnie z acetaminofenem pozostaje nieokreślona.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia i co najmniej przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Ciąża

Na podstawie danych z badań na zwierzętach i informacj dotyczących mechanizmu działania ustalono, że fostamatinib może działać szkodliwie na płód, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Kobiety w ciąży należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Przypadki ciąży stwierdzone podczas badań klinicznych zakończyły się urodzeniem zdrowych noworodków, ale także obumarciem płodów lub poronieniami samoistnymi i poronieniami (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania fostamatinibu, należy zakończyć leczenie.

Fostamatinib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fostamatinib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów fostamatinibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia fostamatinibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Fostamatinib nie powinien wywierać wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjent powinien unikać prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn, jeśli odczuwa zawroty głowy.

W przypadku przedawkowania fostamatinibu nie ma swoistego antidotum, a ilość R406 usuwanego podczas dializy jest nieistotna. W programie klinicznych badań rozwojowych nie stwierdzono żadnego przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania lekarz powinien ściśle obserwować pacjenta pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych opisanych w punkcie 4.2 i zastosować leczenie wspomagające.

Mechanizm działania

Fostamatinib wywiera skuteczne działanie poprzez główny metabolit, R406, który jest inhibitorem kinazy tyrozynowej hamującym aktywność kinazy tyrozynowej śledzionowej (ang. spleen tyrosine kinase, SYK). R406 hamuje przetwarzanie sygnału w receptorach limfocytów B i receptorach aktywujących Fc odgrywających kluczową rolę w odpowiedzi komórkowej zależnej od przeciwciał.

Metabolit fostamatinibu R406 ogranicza niszczenie płytek krwi zależne od przeciwciał.

Rdzeń tabletki

Mannitol

Sodu wodorowęglan

Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A)

Powidon (K30)

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Poli(alkohol winylowy)

Tytanu dwutlenek

Makrogol (3350)

Talk

Żelaza tlenek żółty

Żelaza tlenek czerwony

Nie dotyczy.

5 lata

Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania tego produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu