Tegsedi

Każdy mililitr zawiera 189 mg inotersenu (w postaci inotersenu sodu).

Każda ampułko-strzykawka zawiera 284 mg inotersenu (w postaci inotersenu sodu) w 1,5 ml roztworu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie)

Przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór (pH 7,5 - 8,8).

Produkt Tegsedi jest wskazany do stosowania w leczeniu polineuropatii w stadium 1 lub stadium 2 u dorosłych z dziedziczną amyloidozą transtyretynową (ang. hereditary transthyretin amyloidosis,

hATTR).

Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z dziedziczną amyloidozą transtyretynową.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 284 mg inotersenu podawana jako wstrzyknięcie podskórne. Dawki należy podawać raz w tygodniu. Dla zachowania zgodności dawkowania, pacjentów należy pouczyć, aby otrzymywali wstrzyknięcie tego samego dnia każdego tygodnia.

Dostosowanie dawkowania w przypadku zmniejszonej liczby płytek krwi

Inotersen powoduje zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do małopłytkowości. Dawkę należy dostosować w oparciu o wartości badań laboratoryjnych w następujący sposób:

Tabela 1. Kontrola podczas stosowania inotersenu i zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od liczby płytek krwi

• Jeśli kolejne badania potwierdzą początkowe wyniki badań, częstość monitorowania i dawkowanie należy dostosować zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli.

‡ Dodatkowe czynniki ryzyka krwawienia obejmują: wiek > 60 lat, stosowanie przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych produktów leczniczych i (lub) wystąpienie masywnych krwotoków w przeszłości.

† Jeśli nie istnieją przeciwwskazania, zdecydowanie zaleca się zastosowanie glikokortykosteroidów, aby odwrócić zjawisko zmniejszania się liczby płytek krwi. Pacjenci, którzy zaprzestali stosowania inotersenu z powodu liczby płytek krwi poniżej 25 x 10 9 /l nie powinni ponownie rozpoczynać leczenia.

Pominięcie dawki

Jeśli pominięto dawkę inotersenu, następną dawkę należy podać jak najszybciej, chyba że podanie kolejnej planowej dawki przypada w ciągu najbliższych dwóch dni. W takim przypadku, nie należy podawać pominiętej dawki i należy podać kolejną planową dawkę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Inotersenu nie należy stosować u pacjentów, u których stosunek stężenia białka do stężenia kreatyniny w moczu (ang. urine protein to creatinine ratio, UPCR) wynosi ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) lub wartość szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) wynosi < 45 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkt 4.3).

W czasie leczenia inotersenem należy kontrolować wartości wskaźników UPCR i eGFR ze względu na ryzyko wystąpienia kłębuszkowego zapalenia nerek i potencjalnego zmniejszenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Jeśli potwierdzone zostanie ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, należy rozważyć zaprzestanie leczenia na stałe.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Inotersenu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci przygotowywani do przeszczepu wątroby

Nie oceniano stosowania inotersenu u pacjentów przygotowywanych do przeszczepu wątroby. Z tego względu zaleca się zaprzestanie stosowania inotersenu u pacjentów, u których ma być wykonany przeszczep wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności inotersenu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie do podawania podskórnego. Każda ampułko-strzykawka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Pierwsze wstrzyknięcie wykonywane przez pacjenta lub opiekuna należy przeprowadzić pod nadzorem odpowiednio wykwalifikowanej osoby należącej do fachowego personelu medycznego.

Pacjentów i (lub) opiekunów należy zapoznać ze sposobem podskórnego podawania produktu Tegsedi.

Miejsca wstrzyknięcia obejmują brzuch, górne części ud lub zewnętrzne części ramion. Ważne jest, aby zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Jeśli produkt ma być wstrzyknięty w górną część ramienia, wstrzyknięcie powinna wykonać inna osoba. Należy unikać wstrzyknięć na linii talii i w innych miejscach, w których uciskają lub ocierają ubrania. Produktu Tegsedi nie należy wstrzykiwać w miejsca zmienione chorobowo lub w których występują obrażenia skóry. Należy również unikać wstrzyknięć w miejsca, w których są tatuaże i blizny.

Przed wstrzyknięciem ampułko-strzykawka powinna mieć temperaturę pokojową. Należy wyjąć ją z lodówki co najmniej 30 minut przed użyciem. Nie używać innych sposobów ogrzewania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Liczba płytek krwi < 100 x 10 9 /l przed rozpoczęciem leczenia.

Wskaźnik stężenia białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) przed rozpoczęciem leczenia.

Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 45 ml/min/1,73m 2 .

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Małopłytkowość

Inotersen powoduje zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do małopłytkowości na każdym etapie leczenia (patrz punkt 4.8). Liczbę płytek krwi należy kontrolować co 2 tygodnie w trakcie całego cyklu leczenia inotersenem i przez 8 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Zalecenia

dotyczące dostosowania częstości kontroli i dawkowania inotersenu podano w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Pacjentów należy pouczyć, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli pojawią się u nich jakiekolwiek objawy nietypowego lub wydłużonego krwawienia (np. wybroczyny, samoistne zasinienie, krwawienie podspojówkowe, krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, krew w moczu lub stolcu, krwawienia do białkówek oczu), sztywność karku lub nietypowo silny ból głowy, ponieważ objawy te mogą być spowodowane krwawieniem do mózgu.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze, przeciwpłytkowe produkty lecznicze lub produkty lecznicze, które mogą zmniejszać liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.5) oraz pacjentów, u których występowały masywne krwotoki w przeszłości.

Kłębuszkowe zapalenie nerek/ zmniejszenie czynności nerek

U pacjentów leczonych inotersenem występowały przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek (patrz punkt 4.8). Odnotowano również przypadki zmniejszenia czynności nerek u kilku pacjentów bez objawów kłębuszkowego zapalenia nerek (patrz punkt 4.8).

Wartości UPCR i eGFR należy monitorować co 3 miesiące lub częściej, jeśli jest to uzasadnione klinicznie, w zależności od występowania u pacjenta przewlekłej choroby nerek i (lub) amyloidozy nerek. Wartości UPCR i eGFR należy kontrolować przez 8 tygodni po zaprzestaniu leczenia.

Pacjentów, u których wartości wskaźnika UPCR są powyżej górnej granicy normy lub są równe dwukrotnej wartości górnej granicy normy, lub u których wartości eGFR wynoszą < 60 ml/min, co jest potwierdzone w powtórnych badaniach i, gdy brak jest alternatywnego wyjaśnienia takich wyników, należy kontrolować co 4 tygodnie.

W przypadku zmniejszenia się wartości eGFR > 30% i przy braku alternatywnego wyjaśnienia, należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania inotersenu do czasu przeprowadzenia dalszej oceny powodu takiego stanu.

Jeśli wartości wskaźnika UPCR potwierdzone powtórnymi badaniami wynoszą ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), należy wstrzymać stosowanie inotersenu do czasu przeprowadzenia dalszej oceny w kierunku ostrego kłębuszkowego zapalenia nerek. Jeśli potwierdzone zostanie ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, należy zaprzestać stosowania inotersenu na stałe. W przypadku wykluczenia kłębuszkowego zapalenia nerek, dawkowanie można kontynuować, jeśli jest to uzasadnione klinicznie i po wystąpieniu poprawy czynności nerek (patrz punkt 4.3).

W przypadku potwierdzenia kłębuszkowego zapalenia nerek, należy rozważyć wczesne rozpoczęcie leczenia immunosupresyjnego.

Należy zachować ostrożność w stosowaniu produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym oraz innych produktów leczniczych, które mogą zaburzać czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Niedobór witaminy A

W oparciu o mechanizm działania inotersenu oczekuje się, że będzie on powodował zmniejszenie stężenia witaminy A (retinolu) w osoczu poniżej dolnej granicy normy (patrz punkt 5.1).

Stężenie witaminy A (retinolu) w osoczu poniżej dolnej granicy normy należy wyrównać, a wszelkie objawy przedmiotowe i podmiotowe dotyczące oczu i związane z niedoborem witaminy A należy wyleczyć przed wdrożeniem leczenia inotersenem.

Pacjenci otrzymujący leczenie inotersenem powinni stosować doustny suplement witaminy A w dawce ok. 3 000 j.m. na dobę w celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka toksycznego wpływu na oczy związanego z niedoborem witaminy A. Zalecane jest skierowanie pacjenta na badanie okulistyczne,

jeśli pojawią się objawy dotyczące oczu wskazujące na niedobór witaminy A takie jak: pogorszenie widzenia w nocy lub ślepotę zmierzchową, uporczywą suchość oczu, zapalenie oczu, zapalenie lub owrzodzenie rogówki, zgrubienie rogówki, perforację rogówki.

W pierwszych 60 dniach ciąży zarówno zbyt wysokie, jak i za małe stężenie witaminy A może być związane ze zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych płodu. Z tego względu, przed wdrożeniem leczenia należy wykluczyć prawdopodobieństwo ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Jeśli pacjentka planuje ciążę należy zaprzestać stosowania inotersenu i suplementu witaminy A i monitorować stężenie witaminy A w osoczu, aby upewnić się, że wróciło ono do normalnego poziomu przed podjęciem próby poczęcia dziecka.

W przypadku nieplanowanej ciąży, należy zaprzestać stosowania inotersenu. Ze względu na długi okres półtrwania inotersenu (patrz punkt 5.2), niedobór witaminy A może wystąpić nawet po zaprzestaniu leczenia. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących kontynuacji lub zaprzestania stosowania witaminy A w pierwszym trymestrze nieplanowanej ciąży. W przypadku dalszego stosowania witaminy A, dobowa dawka nie powinna przekraczać 3 000 j.m. ze względu na brak danych popierających stosowanie wyższych dawek. Następnie należy wznowić przyjmowanie witaminy A w dawce 3 000 j.m. na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży, jeśli stężenia retinolu w osoczu nie powróciło do normalnego poziomu, ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru witaminy A w trzecim trymestrze ciąży.

Nie wiadomo, czy suplementacja witaminy A w okresie ciąży będzie wystarczającym działaniem zapobiegającym niedoborowi witaminy A, jeśli kobieta w okresie ciąży będzie kontynuować stosowanie inotersenu. Jest mało prawdopodobne, aby zwiększenie suplementacji witaminy A powyżej 3 000 j.m. na dobę w okresie ciąży wyrównało stężenie retinolu w osoczu ze względu na mechanizm działania inotersenu, a może być ono szkodliwe dla matki i płodu.

Kontrolowanie czynności wątroby i polekowe uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych inotersenem często występuje podwyższona aktywność aminotransferaz.

Zgłaszano również ciężkie przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI), w tym przypadki z długim czasem do wystąpienia (do 1 roku). Przed rozpoczęciem leczenia inotersenem należy ocenić czynność wątroby. Enzymy wątrobowe należy oznaczać 4 miesiące po rozpoczęciu leczenia inotersenem, a następnie co roku lub częściej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, którzy zgłaszają objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby, w tym zmęczenie, jadłowstręt, dyskomfort w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczkę, należy przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i dokonać pomiarów parametrów czynnościowych wątroby (najlepiej w ciągu 72 godzin). Należy rozważyć przerwanie dawkowania do czasu przeprowadzenia oceny klinicznej i dokonania pomiaru parametrów czynności wątroby. W razie podejrzenia, że u pacjenta wystąpiło uszkodzenie wątroby wywołane przez inotersen, należy trwale odstawić inotersen.

Inotersenu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Odrzucenie przeszczepu wątroby

W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania inotersenu u pacjentów przygotowywanych do przeszczepu wątroby (punkt 4.2). U pacjentów leczonych inotersenem zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu wątroby. W trakcie leczenia inotersenem pacjentów, którzy poddali się zabiegowi przeszczepienia wątroby, należy monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych odrzucenia przeszczepu. U takich pacjentów należy co miesiąc wykonywać testy czynności wątroby. Należy rozważyć zaprzestanie stosowania inotersenu u pacjentów, u których wystąpią objawy odrzucenia przeszczepu w trakcie leczenia.

Środki ostrożności przed rozpoczęciem stosowania inotersenu

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tegsedi należy oznaczyć liczbę płytek krwi, wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR), wskaźnik stężenia białka do kreatyniny w moczu (UPCR), aktywność enzymów wątrobowych i stężenie witaminy A oraz sprawdzić czy pacjentka jest w ciąży.

U niektórych pacjentów po wdrożeniu leczenia inotersenem może wystąpić przejściowe zwiększenie wartości białka C-reaktywnego (CRP) i liczby płytek krwi. Ta reakcja zazwyczaj ustępuje samoistnie po kilku dniach leczenia.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1,5 ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Należy zachować ostrożność w stosowaniu przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, przeciwpłytkowych produktów leczniczych oraz produktów leczniczych, które mogą zmniejszać liczbę płytek krwi, np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, warfaryna, heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa, inhibitory czynnika Xa, takie jak rywaroksaban i apiksaban, oraz inhibitory trombiny, takie jak dabigatran (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Należy zachować ostrożność w jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym oraz innych produktów leczniczych, które mogą zaburzać czynność nerek, takich jak sulfonamidy, antagoniści aldosteronu, anilidy, naturalne alkaloidy opium oraz inne opioidy (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono systematycznej oceny jednoczesnego stosowania inotersenu i produktów leczniczych o potencjalnie nefrotoksycznym działaniu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Inotersen zmniejsza stężenie witaminy A w osoczu, która jest niezbędna do prawidłowego rozwoju płodu. Nie wiadomo, czy suplementacja witaminy A będzie wystarczającym działaniem zmniejszającym ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.4). Z tego względu, przed wdrożeniem leczenia inotersenem należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania inotersenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Ze względu na potencjał teratogenny związany z zaburzeniami stężenia witaminy A, inotersenu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia inotersenem. Podczas leczenia inotersenem kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy inotersen/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów inotersenu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Tegsedi biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Produkt Tegsedi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące obejmujące konsultację z osobą należącą do fachowego personelu medycznego oraz dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta.

Należy regularne oznaczać liczbę płytek krwi i badać czynność nerek.

Mechanizm działania

Inotersen to 2′-O-2-metoksyetylo (2′-MOE) tiofosforanowy antysensowny oligonukleotyd (ASO) inhibitora wydzielania ludzkiej transtyretyny (TTR). Selektywne wiązanie się inotersenu do matrycowego RNA (mRNA) TTR powoduje rozkład zarówno zmutowanego jak i dzikiego typu (prawidłowego) mRNA TTR. Zapobiega to syntezie białka TTR w wątrobie prowadząc do istotnego zmniejszenia się stężenia zmutowanego i dzikiego typu białka TTR wydzielanego do krążenia przez wątrobę.

TTR to białko transportujące dla białka wiążącego retinol typu 4 (RBP4), które jest głównym nośnikiem witaminy A (retinolu). Z tego względu, oczekuje się, że zmniejszenie stężenia TTR w osoczu będzie prowadzić do zmniejszenia stężenia retinolu w osoczu do poziomu poniżej normy.

Woda do wstrzykiwań

Kwas chlorowodorowy (do wyrównania pH)

Sodu wodorotlenek (do wyrównania pH)

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

5 lat.

Produkt Tegsedi można przechowywać poza lodówką przez okres do 6 tygodni w temperaturze poniżej 30 °C. Jeśli produkt nie został zużyty w ciągu 6 tygodni, należy go wyrzucić.

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.