Temodal

5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu (temozolomidum).

Każda kapsułka twarda zawiera 132,8 mg bezwodnej laktozy.

20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu (temozolomidum).

Każda kapsułka twarda zawiera 18 2,2 mg bezwodnej laktozy.

100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu (temozolomidum).

Każda kapsułka twarda zawiera 175 ,7 mg bezwodnej laktozy.

140 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu (temozolomidum).

Ka żda kapsułka twarda z awiera 246 mg bezwodnej laktozy.

180 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu (temozolomidum).

Każda kapsułka twarda zawiera 316,3 mg bezwodnej laktozy.

250 mg ka psułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu (temozolomidum).

Każda kapsułka twarda zawiera 154,3 mg bezwodnej laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda fiolka zawiera 100 mg temozolomidu.

Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do infuzji zawiera 2,5 mg temozolomidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu :

K ażda fiolka zawiera 55,2 mg sodu.

Pełny wykaz substanc ji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

5 mg k apsułk i twarde (kapsułki) .

K apsułki twarde mają białe, nieprzezroczyste denko, zielone, nieprze zroczyste wieczko i oznakowane są czarnym tuszem. Na wieczku znajduje się napis „ TEMODAL ”. Na denku znajduje się napis „5 mg”, logo Schering-Plough oraz dwa paski.

20 mg kapsułki twarde (kapsułki)

Kapsułki twarde mają białe, nieprzezroczyste denko, żółte , nieprzezroczyste wieczko i oznakowane są czarnym tuszem. Na wieczku znajduje się napis „ TEMODAL ”. Na denku znajduje się napis „2 0 mg”, logo Schering-Plough oraz dwa paski.

100 mg kapsułki twarde (kapsułki)

Kapsułki twarde mają białe, nieprzezroczyste denko, różow e, nieprzezroczyste wieczko i oznakowane są czarnym tuszem. Na wieczku znajduje się napis „ TEMODAL ”. Na denku znajduje się napis „ 100 mg”, logo Schering -Plough oraz dwa paski.

140 mg kapsułki twarde (kapsułki)

Kapsułki twarde mają białe, nieprzezroczyste denko, niebieski e wieczko i oznakow ane są czarnym tuszem. Na wieczku znajduje się napis „ TEMODAL ”. Na denku znajduje się napis „ 140 m g”, logo Schering-Plough oraz dwa paski.

180 mg kapsułki twarde (kapsułki)

Kapsułki twarde mają białe, nieprzezroczyste denko, pomarańczowe , nieprzezroczyste wieczko i oznakow ane są czarnym tuszem. Na wieczku znajduje się napis „ TEMODAL ”. Na denku znajduje się napis „180 mg”, logo Schering -Plough oraz dwa paski.

250 mg kapsułki twarde (kapsułki)

Kapsułki twarde mają białe, nieprzezroczyste denko oraz wieczko i oznakow ane są czarnym tuszem.

Na wieczku znajduje się napis „ TEMODAL ”. Na denku znajduje się napis „2 50 mg”, logo S chering- Plough oraz dwa paski.

Proszek do s porządzania roztworu do infuzji .

Biały proszek.

Temodal jest wskazany w leczeniu:

• - dorosłych pa cjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następn ie w monoterapii.
• - dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

Temodal jest wskazany w leczeniu:

• - dorosłych pacjent ów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii.
• - dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

Temodal pow inien być przep isywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu.

Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punk t 4.4).

Dawkowanie

Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Temodal podaje się w skojarzeniu z cel owaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu w monoterapii (okres monoterapii).

Okres leczenia skojarzonego

Temozolomid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m 2 pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowan ą radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawani a temozolomidu.

Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki:

• całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l
• liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l
• toksyczność pozahematol ogiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1.

(z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia ). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolo midu w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania temozolomidu (TMZ) w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i temozolomidem

a: Leczenie skojarzone temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Okres monoterapii

C ztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m 2 pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23 -dniowa przerwa w podawaniu leku.

Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m 2 pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwi ększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m 2 pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania pr oduktu leczniczego , kierując się wytycznymi zawa rtymi w Tabelach 2. i 3.

W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi ( morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania pr oduktu leczniczego , kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

Tabela 2. Poziomy dawek temozolomidu w czasie monoterapii

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia temozolomidem (TMZ) w czasie monoterapii

b: należy przerwać podawanie temozolomidu, jeśli:

• poziom dawki -1 (100 mg/m 2 pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność
• - po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahem atologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję:

Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii , temozolomid podaje się doustnie w dawce 200 mg/m 2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m 2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m 2 pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 3 lat lub starszych temozolomid stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są b ardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie ok reślono bezpieczeństwa stosowania an i skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci z niewyd olnością wątroby i nerek

Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego temozolomid u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z ni ewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Temodal kapsułki twarde należy podawać na czczo.

Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać.

Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

Temodal powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu.

Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Temodal podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu w monoterapii (okres monoterapii).

Okres leczenia skojarzonego

Temozolomid podaje się w dawce 75 mg/m 2 pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną rad ioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania temozolomidu.

Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki:

• całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l
• liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l
• toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1.

(z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia ). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania temozolomidu (TMZ) w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i temozolomidem

a: Leczenie skojarzone temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Okres monoterapii

C ztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m 2 pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23 -dniowa przerwa w podawaniu leku.

Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m 2 pc., o ile toksy czność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie nale ży zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m 2 pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzesta ć podawania produktu leczniczego , kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3.

W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi ( morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać po dawania produktu leczniczego , kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

Tabela 2. Poziomy dawek temozolomidu w czasie monoterapii

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia temozolomidem (TMZ) w czasie monoterapii

b: należy przerwać podawanie temozolomidu, jeśli:

• poziom dawki -1 (100 mg/m 2 pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność
• - po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymio tów).

Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję:

Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii , temozolomid podaje się w dawce 200 mg/m 2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23 -dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m 2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m 2 pc.

raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 3 lat lub starszych temozolomid stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania an i skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i ne rek

Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego temozolomid u pacj entów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19- 78 lat wskazuje, że wi ek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Temodal 2,5 mg/ml proszek do sporządzani a roztworu do infuzji powinien być podawany tylko we wlewie dożylnym. Leku nie należy podawać w żaden inny sposób, taki jak dokanałowo, domięśniowo lub podskórnie.

Temodal 2,5 mg/ml proszek do sporządzania roztworu do infuzji można podawać z 0,9% chlorkie m sodu w tym samym pod aniu dożylnym. Leku nie należy podawać z roztworami cukrów.

Odpowiednia dawka temozolomidu proszek do sporządzania roztworu do infuzji powinna być podawana dożylnie przy użyciu pompy w czasie 90 minut.

Podobnie jak w przypadku podobnych chemioterapeutyk ów, zalecana jest ostrożność w celu uniknięcia podania pozanaczyniowego. U pacjentów otrzymujących Temodal 2,5 mg/ml proszek do sporządzania roztworu do infuzji obserwowano działania niepożądane w miejscu podania, które w większości były łagodne i krótkotrwałe. W badaniach przedklinicznych nie obserwowano trwałego uszkodzenia tkanek (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Temodal dostępny jest w postaci twardych kapsułek (do stosowania doustnego). Temodal 2,5 mg/ml proszek do sporządzania roztworu d o infuzji, podawany d ożylnie w czasie 90 minut jest biorównoważny z kapsułką twardą (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienio ną w punkcie 6.1.

Na dwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).

Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).

Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń

Podczas leczenia temozolomidem obserwowan o zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8).

Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pa cjentów przyjmujących tem ozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne).

Zapalenie pł uc spowodowane Pneumocystis jirovecii

W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42 -dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia pł uc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymując ych temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42 -dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu kiedy limfopenia je st ≤ Stopniowi 1.

Częstość występowania PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ , w szczególnoś ci w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami, zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem.

Wirusowe zapalenie wątrob y typu B

Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątro by typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów

z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby) , przed rozpoczęciem leczenia należy skon sultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stw ierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościow e wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temo zolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu.

U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończen iu każd ego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po ki lku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem.

Nowotwory złośliwe

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8).

Leczenie przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem t emozolomidem.

Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po po daniu temozolomidu.

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w lecze niu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki temozolomidu. Bardzo wskazane jest aby były podane w czasie monoterapii.

Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Pacjenci, u których występowały podcz as poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3. lub 4.) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

Parametry laboratoryjne

U pacjentów leczonych temozolo midem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości apla stycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed poda niem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 g odzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek > 100 x 10 9 /l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowit a liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek będzie < 50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m 2 pc., 150 mg/m 2 pc. i 200 mg/m 2 pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m 2 pc.

Dzieci i młodzież

Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu temozolomidu u dzieci poniżej 3 lat. Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci starszych i młodzieży jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania temozolomidu u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończ eniu leczenia.

Stosowanie u mężczyzn

Należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesi ą ce po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu, oraz że powinni zas ięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęc iem leczenia (patrz punkt 4.6).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem zł ego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kaps uł ce , to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń

Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8).

Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących t emozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne).

Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii

W pil otażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42 -dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymując ych temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42 -dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu kiedy limfopenia je st ≤ Stopniowi 1.

Częstość występowania PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podaw ania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ , w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami, zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem.

Wirusowe zapalenie wątrob y typu B

Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątro by typu B, w niektórych przypadkach skutkujące go zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby) , przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stw ierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościow e wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temo zolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia tem ozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu.

U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończen iu każdego cyklu leczenia. U p acjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem.

Nowotwory złośliwe

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8).

Leczenie przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem temozolomid em.

Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podani u temozolomidu.

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem p ierwszej dawki temozolomidu. Bardzo wskazane jest aby były podane w czasie mono terapii.

Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3. lub 4.) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

Parametry laboratoryjne

U pacjentów leczonych temozolo midem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjn ych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do cza su, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek > 100 x 10 9 /l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów o bojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek będzie < 50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m 2 pc., 150 mg/m 2 pc. i 200 mg/m 2 pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m 2 pc.

Dzieci i młodzież

Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu temozolomidu u dzieci poniżej 3 lat. Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci starszych i młodzieży jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania temozolomidu u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Stosowa nie u mężczyzn

Należy poinformować mężczyzn leczonyc h t emozolomidem, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesi ące po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęc iem leczenia (patrz punkt 4.6).

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 55,2 mg sodu w fiolce, co odpowiada 2,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Należy to wziąć pod uwagę przy stosowaniu u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie temozolomidu z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylo - triazenoimidazolo-karboksamid (MTIC).

Podanie temozolomidu z pokarmem powodow ało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%.

Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany C max mają znaczenie kliniczne, produkt leczniczy Temodal nie powinien być stosowany z pokarmem.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H 2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu temozolomidu.

Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowo dowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych pro duktów leczniczych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mioelos upresyjnymi może zwię ksza ć prawdopodobieństwo mielosupresji.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie t emozolomidu z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażen ie na jego aktywny metabolit monometylo- triazenoimidazolo-karboksamid (MTIC).

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H 2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu t emozolomidu.

Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że t emozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farm akokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży . W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących temozolomid w dawce 150 mg/m 2 pc.

wykazano działanie teratogenne i (lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Temodal u kobiet w ciąży. W razie konieczno ści rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosowa ć skuteczn ą metod ę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończen iu leczenia.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących t emozolomid w dawce 150 mg/m 2 pc.

wykazano działani e teratogenne i (lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3).

Nie należy stosować produktu leczniczego Temodal u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosowa ć skuteczn ą metod ę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania t emozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy temozolomid przenika do mleka ludzkiego ; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczen ia temozolomidem.

Temozolomid wywiera nie wielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwan ia maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1000 i 1250 mg/m 2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki.

Obserwowano ją po podaniu każdej dawki ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przyp adkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1000 i 1250 mg/m 2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki.

Obserwowano ją po podaniu każdej dawki ale uważa się, że jest ona cięższ a po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalec aną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych

przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

Mechanizm działania

Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karbok samidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilac ji w pozycji O 6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N 7 . Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych.

Mechanizm działania

Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTI C). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O 6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N 7 . Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylow ych.

5 mg kapsułki twa rde

Zawartość kapsułki:

laktoza bezwodna,

krzemionka koloidalna bezwodna,

karboksymetyloskrobia sodowa typ A,

kwas winowy,

kwas stearynowy.

Otoczka kapsułki:

żelatyna,

tytanu dwutlenek (E 171),

sodu laurylosiarczan, żelaza tlenek żółty (E 172), indygotyna (E 132).

Nadruk:

szelak,

glikol propylenowy (E 1520), woda oczyszczona, amonu wodorotlenek, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E 172).

20 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki:

laktoza bezwodna, krzemionka koloidalna bezwodna, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, kwas winowy, kwas stearynowy.

Otoczka kapsułki:

żelatyna,

tytanu dwutlenek (E 171), sodu laurylosiarczan, żelaza tlenek żółty (E 172).

Nadruk:

szelak,

glikol propylenowy (E 1520), woda oczyszczona, amonu wodorotlenek, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czar ny (E 172).

100 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki:

laktoza bezwodna, krzemionka koloidalna bezwodna, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, kwas winowy, kwas stearynowy.

Otoczka kapsułki:

żelatyna,

tytanu dwutlenek (E 171), sodu laurylosiarczan, żelaza tlenek czerwony (E 172).

Nadruk:

szelak,

glikol propylenowy (E 1520), woda oczyszczona, amonu wodorotlenek, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E 172).

140 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki:

laktoza bezwodna, krzemionka koloidalna bezwodna, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, kwas winowy, kwas stearynowy.

Otoczka kapsułki:

żelatyna,

tytanu dwutlenek (E 171), sodu laurylosiarczan, indygotyna (E 132).

Nadruk:

szelak,

glikol propylenowy (E 1520), woda oczyszczona, amonu wodorotlenek, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E 172).

180 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki:

laktoza bezwodna, krzemionka koloidalna bezwodna, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, kwas winowy, kwas stearynowy.

Otoczka kapsułki:

żelatyna,

tytanu dwutlenek (E 171), sodu laurylosiarczan, żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172).

Nadruk:

szelak,

glikol propylenowy (E 1520), woda oczyszczona, amonu wodorotlenek, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E 172).

250 mg kapsułki t warde Zawartość kapsułki:

laktoza bezwodna, krzemionka koloidalna bezwodna, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, kwas winowy, kwas stearynowy.

Otoczka kapsułki:

żelatyna,

tytanu dwutlenek (E 171), sodu laurylosiarczan.

Nadruk:

szelak,

glikol propylenowy (E 1520),

woda oczyszczona,

amonu wodorotlenek,

potasu wodorotlenek,

żelaza tlenek czarny (E 172).

Mannitol (E421)

Treonina

Polisorbat 80

Cytrynian sodu (do ustalenia pH)

Kwas solny stężony (do ustalenia pH)

Nie dotyczy.

Ze względu na brak badań dotyczących zgodności farmaceutycznych leków, lek ten nie może być mieszany z innymi produktami medycznymi.

3 lata

Nie otwarta fiolka: 4 lata

Po sporządzeniu roztworu: Po rozpuszczeniu chemiczna i fizyczna stabilność leku utrzymywana była przez 14 godzin w temperaturze 25 ° C, włączając czas wlewu.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, lek powinien być użyty natychmiast. Jeżeli lek nie jest niezwłocznie zastosowany, za czas i warunki przechowywania w gotowości do użycia i warunki przed użyciem odpowiedzialny jest użytkownik i zwykle jest nie dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 ° C, pod warunkiem, że rozpuszczenie leku miało miejsce w kontrolowanych i aseptycznych warunkach.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przechowywać w lodówce (2 ° C- 8 ° C)

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółow e informacje o tym produkcie leczniczym są dostępn e na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Szczegółow e informacje o tym produkcie leczniczym są dostępn e na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.