Tevimbra

Każdy 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg tislelizumabu.

Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 100 mg tislelizumabu (100 mg/10 ml).

Tislelizumab jest wariantem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), o zmodyfikowanym regionie Fc, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1,6 mg sodu i 0,2 mg polisorbatu 20 (E432).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtawego.

pH roztworu wynosi około 6,5, a osmolalność wynosi około 270 do 330 mOsm/kg.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)

Produkt leczniczy Tevimbra w skojarzeniu z chemioterapią obejmującą pochodne platyny jako leczenie neoadjuwantowe, a następnie kontynuowany w monoterapii jako leczenie adjuwantowe, jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z resekcyjnym NDRP o wysokim ryzyku nawrotu (kryteria wyboru, patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Tevimbra w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym, NDRP, w którym guzy wykazują ekspresję PD-L1 (≥50% komórek nowotworowych), bez mutacji genu EGFR lub ALK w komórkach nowotworowych i u których stwierdzono:

• miejscowo zaawansowany NDRP i którzy nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej lub radiochemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny, lub
• NDRP z przerzutami.

Produkt leczniczy Tevimbra w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselem lub nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z płaskonabłonkowym, NDRP, u których stwierdzono:

• miejscowo zaawansowany NDRP i którzy nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej lub radiochemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny, lub
• NDRP z przerzutami.

Produkt leczniczy Tevimbra w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym NDRP po uprzednim leczeniu pochodnymi platyny.

Pacjenci z mutacją genu EGFR lub ALK powinni otrzymać terapie celowane przed podaniem tislelizumabu.

Drobnokomórkowy rak płuca (DKRP)

Produkt leczniczy Tevimbra w skojarzeniu z etopozydem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozległym stadium drobnokomórkowego raka płuca.

Gruczolakorak żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (ang. gastric or gastroesophageal junction, G/GEJ)

Produkt leczniczy Tevimbra w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidynie, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (G/GEJ) HER-2-ujemnym, których guzy wykazują ekspresję PD-L1 z wynikiem dodatnim w obszarze guza (ang. Tumor Area Positivity score, TAP) ≥ 5% (patrz punkt 5.1).

Rak płaskonablonkowy przełyku (ang. oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC)

Produkt leczniczy Tevimbra, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym OSCC, wykazującym wynik TAP na poziomie ≥ 5% (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Tevimbra w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub OSCC po wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

Rak jamy nosowo-gardłowej (ang. nasopharyngeal carcinoma, NPC)

Produkt leczniczy Tevimbra stosowany w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nawrotowym, niekwalifikującym się do zabiegu chirurgicznego w celu wyleczenia ani radioterapii bądź przerzutowym NPC.

Leczenie produktem leczniczym Tevimbra musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów.

Określanie stopnia ekspresji PD-L1

Jeśli tak określono we wskazaniu, dobór pacjentów do leczenia produktem Tevimbra na podstawie ekspresji PD-L1 w guzie powinien być oceniany za pomocą przeznaczonego do tego celu testu IVD posiadającego oznakowanie CE. Jeśli oznaczenie za pomocą testu CE IVD nie jest dostępne, należy zastosować alternatywny zwalidowany test (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie

Produkt leczniczy Tevimbra stosowany w monoterapii

Zalecana dawka produktu leczniczego Tevimbra wynosi 200 mg raz na 3 tygodnie lub 400 mg raz na 6 tygodni podawana we wlewie dożylnym.

W przypadku resekcyjnego NDRP, w fazie leczenia adjuwantowego, zalecana dawka produktu leczniczego Tevimbra wynosi 400 mg we wlewie dożylnym raz na 6 tygodni.

Produkt leczniczy Tevimbra stosowany w leczeniu skojarzonym

Zalecana dawka produktu leczniczego Tevimbra wynosi 200 mg raz na 3 tygodnie lub 400 mg raz na 6 tygodni podawana w infuzji dożylnej w skojarzeniu z chemioterapią.

Jeśli produkt leczniczy Tevimbra i chemioterapia są podawane tego samego dnia, produkt leczniczy Tevimbra należy podać przed chemioterapią. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla produktu leczniczego podawanego w chemioterapii w celu ustalenia dawkowania, a także zaleceniami dotyczącymi stosowania kortykosteroidów przed chemioterapią w celu zapobiegania działaniom niepożądanym związanym z chemioterapią.

Czas trwania leczenia

Leczenie produktem Tevimbra należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności (patrz punkt 5.1).

W leczeniu neoadjuwantowym i adjuwantowym resekcyjnego NDRP pacjenci powinni być leczeni neoadjuwantowo produktem leczniczym Tevimbra (200 mg co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią przez 3 lub 4 cykle lub do czasu progresji choroby uniemożliwiającej operację radykalną lub do czasu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności, a następnie należy zastosować leczenie adjuwantowe produktem leczniczym Tevimbra (400 mg co 6 tygodni) w monoterapii przez maksymalnie 8 cykli lub do czasu nawrotu choroby, wystąpienia przerzutów lub niedopuszczalnej toksyczności.

Opóźnienie podania dawki lub zakończenie leczenia (patrz punkt 4.4)

Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego Tevimbra stosowanego w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie produktu leczniczego Tevimbra w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 1.

Szczegółowe wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym opisano w punkcie 4.4.

Tabela 1 Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym Tevimbra

Stopień 3. lub 4. Zakończyć i nie wznawiać AlAT = aminotransferaza alaninowa, AspAT = aminotransferaza asparaginianowa, HRT = hormonalna terapia zastępcza, SJS = zespół Stevensa-Johnsona, TEN = martwica toksyczno- rozpływna naskórka, GGN = górna granica normy

1 Ocena stopnia nasilenia działań toksycznych według Standardowych Kryteriów Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych wersja 4.0 opracowanych przez National Cancer Institute (ang. NCI-CTCAE v4.0, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Stopień nasilenia zapalenia przysadki mózgowej według NCI-CTCAE wersja 5.0.

2 Wznowić u pacjentów z całkowitym lub częściowym ustąpieniem objawów (stopień 0 lub 1.) po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów przez co najmniej 1 miesiąc. Zakończyć i nie wznawiać leczenia, jeśli objawy nie ustąpią całkowicie lub częściowo w ciągu 12 tygodni od włączenia kortykosteroidów lub nie można zmniejszyć dawki prednizonu do ≤10 mg/dobę (lub odpowiednika) w ciągu 12 tygodni od włączenia kortykosteroidów.

3 Zaleca się dawkę początkową 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub odpowiednika, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki do ≤10 mg/dobę (lub odpowiednika) przez przynajmniej 1 miesiąc, z wyjątkiem zapalenia płuc, dla którego zaleca się dawkę początkową 2 do 4 mg/kg mc./dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tevimbra u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są zbyt ograniczone, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Tevimbra jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Podaje się go w infuzji i nie wolno podawać go we wstrzyknięciu dożylnym lub w pojedynczym bolusie. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Pierwsza infuzja w dawce 200 mg powinna trwać 60 minut. Jeśli jest dobrze tolerowana, kolejne infuzje mogą trwać 30 minut. Do infuzji należy stosować zestaw do wlewów dożylnych, w skład którego wchodzi jałowy, niepirogenny wbudowany lub dołączony filtr o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona, o małej zdolności wiązania białek.

Podanie pierwszej dawki produktu leczniczego Tevimbra wynoszącej 400 mg powinno trwać 120 minut (90 minut, jeśli lek podawano poprzednio w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie). Jeśli wlew będzie dobrze tolerowany, drugi wlew można podawać przez 60 minut. Jeśli drugi wlew jest dobrze tolerowany, kolejne wlewy można podawać w ciągu 30 minut.

Nie wolno mieszać tego produktu z innymi produktami leczniczymi ani podawać jednocześnie innych produktów leczniczych używając tego samego zestawu do wlewów dożylnych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ocena statusu PD-L1

Podczas oceny statusu PD-L1 guza ważne jest, aby wybrać właściwie zweryfikowaną metodologię w celu zminimalizowania fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich oznaczeń.

Karta dla pacjenta

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Tevimbra muszą otrzymać Kartę dla Pacjenta, w celu uzyskania informacji o ryzyku związanym z działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym podczas leczenia produktem Tevimbra (patrz także Ulotka dla pacjenta).

Lekarz przepisujący ten produkt musi omówić z pacjentem ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w trakcie leczenia produktem Tevimbra.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym

Podczas leczenia tislelizumabem zgłaszano występowanie działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Większość tych zdarzeń ulegała poprawie po przerwaniu podawania tislelizumabu, po podaniu kortykosteroidów i (lub) rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. Wystąpienie działań niepożądanych o podłożu immunologicznym zgłaszano również po podaniu ostatniej dawki tislelizumabu. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu mogą wystąpić jednocześnie.

Należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę, gdy zachodzi podejrzenie wystąpienia działania niepożądanego o podłożu immunologicznym, aby potwierdzić etiologię lub wykluczyć alternatywne przyczyny, w tym zakażenie. W zależności od nasilenia działań niepożądanych podawanie tislelizumabu należy wstrzymać i podać kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). W oparciu o ograniczone dane z badań klinicznych można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym u pacjentów, u których nie uzyskano kontroli działań niepożądanych o podłożu immunologicznym za pomocą kortykosteroidów (patrz punkt 4.2 i 4.8). Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤1. należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować je co najmniej przez 1 miesiąc.

Dane z badań obserwacyjnych pacjentów z wcześniej występującą chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease, AID) wskazują, że ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych o podłożu immunologicznym po terapii inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego może być zwiększone w porównaniu z ryzykiem u pacjentów bez wcześniejszej AID. Ponadto często występowały zaostrzenia podstawowej AID, ale większość z nich miała łagodny przebieg i poddawała się leczeniu.

Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, w tym przypadki zakończone zgonem. Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc. U pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc należy przeprowadzić ocenę radiologiczną oraz wykluczyć przyczyny powikłań o charakterze zakaźnym lub związane z chorobą.

Pacjentów z zapaleniem płuc o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, w tym przypadki zakończone zgonem. Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby oraz zmian parametrów czynności wątroby. Próby wątrobowe należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w trakcie leczenia.

Pacjentów z zapaleniem wątroby o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Reakcje skórne o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki wysypki skórnej lub zapalenia skóry o podłożu immunologicznym. Pacjentów należy kontrolować pod kątem podejrzewanych reakcji skórnych i wykluczyć inne przyczyny. W zależności od nasilenia skórnych działań niepożądanych leczenie tislelizumabem należy wstrzymać lub zakończyć i nie wznawiać, zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. erythema multiforme, EM), zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) i toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), niektóre z nich ze skutkiem śmiertelnym, u pacjentów otrzymujących tislelizumab (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SCAR (np. zapowiadająca chorobę gorączka, objawy grypopodobne, zmiany dotyczące błony śluzowej lub postępująca wysypka skórna) oraz należy wykluczyć inne przyczyny. W przypadku podejrzenia SCAR, należy wstrzymać podawanie tislelizumabu, a pacjenta należy skierować na konsultację ze specjalistą w celu ustalenia rozpoznania i leczenia. Jeśli wystąpienie SCAR zostanie potwierdzone, leczenie tislelizumabem należy zakończyć i nie wznawiać (patrz punkt 4.2).

Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym, często przebiegającego z biegunką. Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Należy wykluczyć przyczyny o charakterze zakaźnym lub związane z chorobą.

Pacjentów z zapaleniem jelita grubego o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia endokrynologiczne o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zaburzeń endokrynologicznych o podłożu immunologicznym, w tym zaburzeń tarczycy, niedoczynności kory nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej i cukrzycy typu 1. W takich przypadkach konieczne może być zastosowanie leczenia wspomagającego w zależności od charakteru konkretnego zaburzenia endokrynologicznego.

Konieczne może być długotrwałe stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (ang. hormone replacement therapy, HRT) w przypadku wystąpienia zaburzeń endokrynologicznych o podłożu immunologicznym.

Pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia tarczycy

U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zaburzeń tarczycy, w tym zapalenie tarczycy, niedoczynność tarczycy i nadczynność tarczycy. Pacjentów należy kontrolować (rozpoczynając leczenie, regularnie w trakcie leczenia oraz w zależności od wskazań klinicznych na podstawie oceny klinicznej) pod kątem zmian parametrów czynności tarczycy oraz klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń tarczycy. Niedoczynność tarczycy można leczyć stosując HRT bez przerywania leczenia tislelizumabem i bez stosowania kortykosteroidów.

Nadczynność tarczycy można leczyć objawowo (patrz punkt 4.2).

Niedoczynność kory nadnerczy

U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki niedoczynności kory nadnerczy.

Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów niedoczynności kory nadnerczy. Należy rozważyć kontrolę parametrów czynności nadnerczy i stężenia hormonów.

Należy podawać kortykosteroidy i HRT w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2).

Zapalenie przysadki mózgowej

U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia przysadki mózgowej.

Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia przysadki mózgowej/niedoczynności przysadki mózgowej. Należy rozważyć kontrolę czynności przysadki mózgowej i stężenia hormonów. Należy podawać kortykosteroidy i HRT w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2).

Cukrzyca typu 1

U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki cukrzycy typu 1, w tym kwasicy ketonowej. Pacjentów należy kontrolować pod kątem hiperglikemii oraz innych przedmiotowych i podmiotowych objawów cukrzycy. W przypadku cukrzycy typu 1 należy podawać insulinę.

U pacjentów z ciężką hiperglikemią lub kwasicą ketonową (stopnia ≥3.) należy wstrzymać leczenie tislelizumabem oraz wdrożyć leczenie przeciwcukrzycowe (patrz punkt 4.2). Leczenie tislelizumabem może zostać wznowione po osiągnięciu poprawy parametrów metabolicznych.

Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia nerek o podłożu immunologicznym z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów należy kontrolować pod kątem zmian parametrów czynności nerek (zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy), a inne przyczyny zaburzeń czynności nerek należy wykluczyć.

Pacjentów z zapaleniem nerek o podłożu immunologicznym przebiegającym z zaburzeniami czynności nerek należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano inne klinicznie istotne działania niepożądane o podłożu immunologicznym: zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie stawów, polimialgię reumatyczną, zapalenie osierdzia, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, małopłytkowość immunologiczna, zapalenie mózgu, miastenia, zespół Sjögrena i zespół Guillaina-Barrégo (patrz punkt 4.8).

Pacjentów z innymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Odrzucenie przeszczepionego narządu miąższowego

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu miąższowego u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1. Leczenie tislelizumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu miąższowego. W przypadku każdego

pacjenta należy rozważyć korzyści z leczenia tislelizumabem względem ryzyka możliwego odrzucenia narządu.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna

U pacjentów otrzymujących tislelizumab zgłaszano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej ((ang. Haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) (patrz punkt 4.8). HLH jest stanem zagrożenia życia, charakteryzującym się gorączką, wysypką skórną, powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem wątroby i (lub) śledziony oraz cytopeniami. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów klinicznych HLH. W wypadku podejrzenia HLH należy przerwać podawanie tislelizumabu w celu przeprowadzenia badań diagnostycznych i rozpocząć leczenie HLH.

W przypadku potwierdzenia rozpoznania HLH należy przerwać podawanie tislelizumabu.

Reakcje związane z infuzją

Zgłaszano ciężkie reakcje związane z infuzją (stopnia 3. lub wyższego) u pacjentów otrzymujących tislelizumab (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki anafilaksji, w tym reakcji anafilaktycznej i wstrząsu anafilaktycznego. Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych z infuzją.

W przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Pacjenci wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych

Pacjenci z którymkolwiek z następujących zaburzeń zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych: początkowy stan sprawności według ECOG wyższy niż lub równy 2; aktywne przerzuty w mózgu lub w oponach mózgowo-rdzeniowych; potencjalnie nawracająca choroba autoimmunologiczna czynna lub w wywiadzie; każda choroba wymagająca leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; czynne lub nieleczone zakażenie wirusem HIV; nieleczone zapalenie wątroby typu B lub bycie nosicielem wirusa zapalenia wątroby typu C; śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie; podanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku;

zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; ciężka nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne w wywiadzie. W związku z brakiem danych należy zachować ostrożność stosując tislelizumab u pacjentów z tych grup po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie.

Pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu

Każdy mililitr tego produktu leczniczego zawiera 0,069 mmol (1,6 mg) sodu. Produkt leczniczy zawiera 16 mg sodu na fiolkę o objętości 10 ml, co odpowiada 0,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy Tevimbra należy rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie (patrz punkt 6.6).

Polisorbat 20 (E432)

Ten produkt leczniczy zawiera 0,2 mg polisorbatu 20 w każdym ml koncentratu, co odpowiada 4 mg w dwóch fiolkach 10 ml na jedną infuzję produktu leczniczego Tevimbra. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów ze stwierdzonymi alergiami.

Tislelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, usuwanym z krążenia w wyniku przemian katabolicznych. W związku z tym nie przeprowadzono formalnych badań interakcji

farmakokinetycznych. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) ani inne enzymy biorące udział w metabolizmie leków, można oczekiwać, że zahamowanie lub indukcja tych enzymów przez jednocześnie podawane produkty lecznicze nie wpłynie na farmakokinetykę tislelizumabu.

Należy unikać stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w chwili rozpoczynania leczenia, przed rozpoczęciem podawania tislelizumabu, z wyjątkiem małych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika), z powodu ich potencjalnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność tislelizumabu. Jednak po rozpoczęciu leczenia tislelizumabem można podać kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w ramach leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4). Kortykosteroidy można także stosować w premedykacji, gdy tislelizumab jest podawany w skojarzeniu z chemioterapią, w celu zapobiegania wymiotom i (lub) łagodzenia działań niepożądanych chemioterapii.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Tislelizumabu nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tislelizumabu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (metody, dla których odsetek kobiet zachodzących w ciążę jest mniejszy niż 1%) podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tislelizumabu.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania tislelizumabu u kobiet w okresie ciąży. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, tislelizumab może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany kobietom w ciąży.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu tislelizumabu na reprodukcję.

Niemniej jednak w mysim modelu ciąży wykazano, że blokowanie szlaku sygnałowego PD-1/PD-L1 zaburza mechanizmy tolerancji płodu i prowadzi do zwiększonej częstości poronień.

Wiadomo, że ludzkie IgG4 (immunoglobuliny) przenikają przez barierę łożyskową. W związku z tym, tislelizumab, jako wariant IgG4 może potencjalnie przeniknąć od matki do rozwijającego się płodu.

Należy poinformować kobiety o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Tislelizumabu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tislelizumabu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tislelizumab przenika do mleka ludzkiego. Jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią oraz na wytwarzanie mleka jest nieznany.

Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych produktu Tevimbra u noworodków/dzieci karmionych piersią, kobietom należy poradzić, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Tevimbra.

Tevimbra wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U niektórych pacjentów zgłoszono uczucie zmęczenia po podaniu tislelizumabu (patrz punkt 4.8).

Nie ma informacji o przedawkowaniu tislelizumabu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy bardzo uważnie obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i natychmiast rozpocząć właściwe leczenie objawowe.

Mechanizm działania

Tislelizumab jest wariantem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego z klasy immunoglobulin G4 (IgG4) skierowanym przeciwko PD-1, wiążącym się z zewnątrzkomórkową domeną ludzkiego PD-1. Kompetencyjnie blokuje wiązanie zarówno PD-L1, jak i PD-L2, hamując szlak sygnałowy negatywnie regulowany przez PD-1 i wzmacniając funkcjonalną aktywność limfocytów T w testach komórkowych (ang. cell-based assays) w warunkach in vitro.

Sodu cytrynian dwuwodny

Kwas cytrynowy jednowodny

L-histydyny chlorowodorek jednowodny

L-histydyna

Trehaloza dwuwodna

Polisorbat 20 (E 432)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nieotwarta fiolka

3 lata.

Po otwarciu fiolki

Po otwarciu fiolki produkt leczniczy powinien zostać niezwłocznie rozcieńczony i podany w infuzji (instrukcja rozcieńczania tego produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6).

Po przygotowaniu roztworu do infuzji

Tevimbra nie zawiera środków konserwujących. Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 10 dni (240 godzin) w temperaturze od 2°C do 8°C. Czas 10 dni (240 godzin) obejmuje przechowywanie rozcieńczonego roztworu w lodówce (2°C do 8°C), czas niezbędny do ponownego osiągnięcia przez roztwór temperatury pokojowej (25°C lub niższej) oraz czas do zakończenia infuzji w ciągu 4 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po rozcieńczeniu produkt należy zużyć natychmiast.

Jeśli produkt nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Rozcieńczonego roztworu nie wolno zamrażać.

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.