Teysuno

Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg tegafuru, 4,35 mg gimeracylu i 11,8 mg oteracylu (w postaci soli jednopotasowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera 70,2 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg tegafuru, 5,8 mg gimeracylu i 15,8 mg oteracylu (w postaci soli jednopotasowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 93,6 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda.

Kapsułka o białym, nieprzejrzystym korpusie i brązowym nieprzejrzystym wieczku z szarym nadrukiem ”TC448”.

Kapsułka twarda.

Kapsułka o białym, nieprzejrzystym korpusie i białym nieprzejrzystym wieczku z szarym nadrukiem ”TC442”.

Produkt Teysuno jest wskazany u dorosłych pacjentów:

• - do leczenia, w skojarzeniu z cisplatyną, zaawansowanego raka żołądka (patrz punkt 5.1).
• - w monoterapii lub w skojarzeniu z oksaliplatyną lub irynotekanem, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, które rozwinęły się podczas leczenia uzupełniającego lub leczenia przerzutów nowotworowych.

Produkt Teysuno jest wskazany u dorosłych pacjentów:

• - do leczenia, w skojarzeniu z cisplatyną, zaawansowanego raka żołądka (patrz punkt 5.1).
• - w monoterapii lub w skojarzeniu z oksaliplatyną lub irynotekanem, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo naczyniowy, które rozwinęły się podczas leczenia uzupełniającego lub leczenia przerzutów nowotworowych.

Produkt Teysuno powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób nowotworowych i stosowaniu leków onkologicznych.

Należy przepisać pacjentowi recepty na leki przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe do stosowania po wyjściu ze szpitala.

Jeśli masa ciała pacjenta ulegnie zmianie o ≥10% w stosunku do wartości stosowanych do obliczeń powierzchni ciała (pc.) bez wyraźnego związku z retencją płynów, należy ponownie obliczyć pc.

i dostosować dawkę produktu Teysuno.

Dawkowanie

Zaawansowany raka żołądka w skojarzeniu z cisplatyną

Zalecana dawka produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną wynosi 25 mg/m 2 pc. (w przeliczeniu na dawkę tegafuru), dwa razy na dobę (rano i wieczorem) w cyklu 21 kolejnych dni leczenia, i 7 kolejnych dni bez leczenia. Cykle leczenia powtarza się co 4 tygodnie.

W tabeli 1 i tabeli 2 przedstawiono odpowiednio standardowe i zredukowane dawki produktu Teysuno i cisplatyny oraz metodę obliczania dawek Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną na podstawie powierzchni ciała (pc.).

Zalecana dawka cisplatyny w tym schemacie dawkowania wynosi 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie. Po 6 cyklach leczenia należy odstawić cisplatynę i kontynuować leczenie produktem Teysuno. Jeśli cisplatyna zostanie odstawiona przed 6 cyklami leczenia, produkt Teysuno

można kontynuować w monoterapii od chwili spełnienia kryteriów wznowienia leczenia.

Podczas leczenia produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną należy ściśle kontrolować stan pacjentów i często wykonywać badania laboratoryjne, w tym badania hematologiczne, czynności wątroby, czynności nerek i stężenia elektrolitów w surowicy. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpi progresja choroby lub niedopuszczalna toksyczność.

Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną należy zapoznać się z informacjami na temat nadmiernego nawodnienia dostępnymi w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) cisplatyny.

Dawkowanie produktu Teysuno w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

Tabela 1. Dawki standardowe i zredukowane produktu Teysuno i (lub) cisplatyny w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Obliczenie dawki produktu Teysuno w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

Tabela 2. Dawka standardowa i zredukowana w leczeniu zaawansowanego raka żołądka - obliczanie na podstawie powierzchni ciała (m 2 )

pc. ≥ 2,30 m 2 60 120 0 3 pc. = 2,10-2,29 m 2 55 110 1 2 pc. = 1,90-2,09 m 2 50 100 2 1 pc. = 1,70-1,89 m 2 45 90 3 0 pc. = 1,50-1,69 m 2 40 80 0 2 pc. = 1,30-1,49 m 2 35 70 1 1 pc. ≤ 1,29 m 2 30 60 2 0

• 1. zmniejszenie dawki a : do 20 mg/m 2

pc. ≥ 2,13 m 2 45 90 3 0 pc. = 1,88-2,12 m 2 40 80 0 2 pc. = 1,63-1,87 m 2 35 70 1 1 pc. = 1,30-1,62 m 2 30 60 2 0 pc. ≤ 1,29 m 2 20 40 0 1

• 2. zmniejszenie dawki a : do 15 mg/m 2

pc. ≥ 2,17 m 2 35 70 1 1 pc. = 1,67-2,16 m 2 30 60 2 0 pc. = 1,30-1,66 m 2 20 40 0 1 pc. ≤ 1,29 m 2 15 30 1 0 pc. należy obliczać z dokładnością do 2 miejsc po przecinku.

a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, w monoterapii lub w skojarzeniu z oksaliplatyną lub irynotekanem, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu u pacjentów, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, które rozwinęły się podczas leczenia uzupełniającego lub leczenia przerzutów nowotworowych.

Proponowana dawka w monoterapii raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami wynosi 30 mg/m 2 pc.

dwa razy na dobę, w dniach 1.-14., z następującą po tym tygodniową przerwą (± bewacyzumab 7,5 mg/kg w dniu 1.). W leczeniu skojarzonym (z oksaliplatyną lub irynotekanem) zalecaną dawką jest 25 mg/m 2 pc.

dwa razy na dobę w dniach 1.-14., z następującą po tym tygodniową przerwą.

Dawkowanie produktu Teysuno w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Tabela 3a. Dawka standardowa i zredukowana produktu Teysuno w monoterapii raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Tabela 3b. Dawka standardowa i zredukowana produktu Teysuno w leczeniu skojarzonym raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Produkt Dawka 1. zmniejszenie dawki (mg/m 2 ) leczniczy standardowa

(mg/m 2 )

Teysuno 25a → 20 a,e i (lub)

Oksaliplatyna b,c,d 130 → 100 e Irynotekan c,d 150-225 f → g a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

b

Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors.

Oncology. 2011;81(2):65-72.

c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885.

d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021.

e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388.

f Chociaż nie jest znana najbardziej odpowiednia dawka irynotekanu i w połączeniu z produktem leczniczym Teysuno dawka mieści się w zakresie 150-225 mg/m 2 , to największe doświadczenie dotyczące irynotekanu obejmuje zakres dawkowania 180-200 mg/m 2 g Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Zmniejszenie dawki będzie zależeć od dawki początkowej.

Obliczenie dawki produktu Teysuno w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Tabela 4. Dawka standardowa i zredukowana w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

• - obliczanie na podstawie powierzchni ciała (m 2 )

pc. = 1,30 – 1,49 m 2 40 80 0 2 pc. ≤ 1,29 m 2 35 70 1 1

• 1. zmniejszenie dawki a : do 25 mg/m 2#
• 2. zmniejszenie dawki a : do 20 mg/m 2

pc. ≥ 2,13 m 2 45 90 3 0 pc. = 1,88 – 2,12 m 2 40 80 0 2 pc. = 1,63 – 1,87 m 2 35 70 1 1 pc. = 1,30 – 1,62 m 2 30 60 2 0 pc. ≤ 1,29 m 2 20 40 0 1 pc. należy obliczać z dokładnością do 2 miejsc po przecinku.

a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288–93 # 25 mg/m 2 jest standardową dawką stosowaną w leczeniu skojarzonym z oksaliplatyną lub irynotekanem

Modyfikacja dawkowania w trakcie leczenia

Informacje ogólne

Jeśli po podaniu produktu Teysuno wystąpią objawy toksyczności, należy stosować leczenie objawowe i (lub) przerwać leczenie bądź zmniejszyć dawkę. Należy poinformować pacjentów o zagrożeniach podczas przyjmowania produktu Teysuno i pouczyć o konieczności kontaktu z lekarzem, jeśli wystąpią umiarkowane lub ciężkie objawy toksyczności.

Nie należy uzupełniać dawek pominiętych ze względu na działania toksyczne lub po wymiotach.

Jeżeli zmniejszono dawkę produktu Teysuno, nie należy jej ponownie zwiększać.

Kryteria modyfikacji dawkowania produktu Teysuno

Modyfikacje dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności należy prowadzić zgodnie z zaleceniami w tabelach 1., 3., 5., 6., i 7. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności dopuszcza się dwie kolejne redukcje dawkowania każdego produktu leczniczego, zgodnie z tabelą 1.

w przypadku zaawansowanego raka żołądka i Tabelą 3. w przypadku raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Każde zmniejszenie dawkowania wiąże się ze zmniejszeniem dawki leku o 20-25%.

W tabeli 2. przedstawiono liczbę kapsułek Teysuno w poszczególnych poziomach dawkowania w przypadku zaawansowanego raka żołądka.

W tabeli 4. przedstawiono liczbę kapsułek Teysuno w poszczególnych poziomach dawkowania w przypadku raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W tabeli 8. przedstawiono minimalne kryteria wznowienia leczenia produktem Teysuno.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności można stosować jedną z dwóch metod modyfikacji dawkowania produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną.

Czterotygodniowy cykl leczenia

Produkt Teysuno należy podawać wyłącznie w 1. dniu do 21. dnia każdego cyklu i odstawić w 22. dniu do 28. dnia. Nie należy uzupełniać dni, w których nie podawano produktu leczniczego ze względu na objawy toksyczności.

Podczas cyklu leczenia należy zmodyfikować dawkowanie każdego produktu leczniczego, który może wywoływać objawy toksyczności (jeśli możliwa jest identyfikacja). Jeśli objawy toksyczności mogą

być związane ze stosowaniem obu leków lub nie można wskazać, który lek jest za nie odpowiedzialny, wówczas należy zmniejszyć dawkowanie obu leków zgodnie z zalecanym schematem redukcji dawkowania.

Rozpoczynanie kolejnych cykli leczenia

Jeśli wskazane jest późniejsze rozpoczęcie leczenia produktem Teysuno lub cisplatyną, należy wstrzymać podawanie obu produktów leczniczych do czasu, gdy spełnione będą kryteria wznowienia leczenia obiema lekami. Nie dotyczy to sytuacji, gdy definitywnie przerwano stosowanie jednego z produktów leczniczych.

Modyfikacja dawkowania produktu Teysuno z powodu działań niepożądanych (z wyjątkiem hematologicznych i nefrologicznych objawów toksyczności)

Tabela 5. Modyfikacja dawkowania produktu Teysuno z powodu działań toksycznych leczenia (z wyjątkiem objawów toksyczności hematologicznej i nefrologicznej)

Stopień 3. lub wyższy c

Pierwsze Wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 0 Zmniejszyć poziom wystąpienie lub 1 dawkowania o jeden Drugie Wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 0 Zmniejszyć poziom wystąpienie lub 1 dawkowania o jeden Trzecie Zakończyć leczenie Zakończyć leczenie wystąpienie a Zgodnie z wersją 3.0 klasyfikacji Common Terminology Criteria for Adverse Events (wspólna terminologia kryteriów zdarzeń niepożądanych, CTCAE) wydanej przez Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute (Program oceny leczenia przeciwnowotworowego Państwowego instytutu onkologii w USA).

b W przypadku nudności i (lub) wymiotów 2. stopnia nasilenia przed wstrzymaniem podawania produktu Teysuno należy zoptymalizować leczenie przeciwwymiotne.

c W zależności od decyzji lekarza pacjenci mogą kontynuować leczenie bez zmniejszenia dawki lub przerywania leczenia, jeśli lekarz uzna za mało prawdopodobne, że wystąpią poważne lub zagrażające życiu działania niepożądane (niezależnie od stopnia nasilenia); dotyczy to np. łysienia, zaburzeń funkcji seksualnych i suchości skóry).

Modyfikacja dawkowania w przypadku nefrotoksyczności

Przed rozpoczęciem leczenia, w 1. dniu każdego cyklu należy zbadać klirens kreatyniny (CrCl).

Tabela 6. Modyfikacja dawkowania Teysuno i cisplatyny w zależności od klirensu kreatyniny na początku cyklu leczenia

a Nie zaleca się leczenia produktem Teysuno pacjentów z CrCl <30 ml/min, chyba, że korzyści ze

stosowania zdecydowanie przewyższają zagrożenia. Dodatkowe informacje przedstawiono w punkcie

Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach/Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek.

Modyfikacja dawkowania w przypadku toksyczności hematologicznej

Tabela 7. Leczenie produktem Teysuno należy wstrzymać w przypadku następujących hematologicznych działań toksycznych

Kryteria wznowienia leczenia produktem Teysuno

Tabela 8. Minimalne kryteria wznowienia leczenia Teysuno wstrzymaniu z powodu działań toksycznych

Niehematologiczne Hematologiczne

Punkt wyjścia lub 1. stopień nasilenia Liczba płytek krwi ≥100 x 10 9 /l

Obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min a Neutrofile ≥1,5 x 10 9 /l Hemoglobina ≥6,2 mmol/l CrCl należy obliczać obliczana na początku każdego cyklu przed 1. dniem stosowania produktu Teysuno.

a Nie zaleca się leczenia produktem Teysuno pacjentów z CrCl <30 ml/min , chyba, że korzyści ze

stosowania produktu Teysuno zdecydowanie przewyższają zagrożenia. Dodatkowe informacje przedstawiono w punkcie Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach/Pacjenci z zaburzeniem

czynności nerek.

Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

• Łagodne zaburzenie czynności nerek (CrCl 51-80 ml/min)

Modyfikacja standardowej dawki nie jest zalecana u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

• Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (CrCl 30-50 ml/min)

Zalecana typowa dawka u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wynosi 20 mg/m 2 pc.dwa razy na dobę (w przeliczeniu na zawartość tegafuru) (patrz punkty 4.8 i 5.2).

• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (CrCl poniżej 30 ml/min)

Pomino, że ekspozycja na 5-FU jest podobna u pacjentów z ciężką niewydolnościa nerek otrzymujących dawkę 20 mg/m 2 raz na dobę oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących dawkę 30 mg/m 2 dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2), to jednak w tej grupie pacjentów nie zaleca się podawania produktu Teysuno ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego. Zalecenie to nie dotyczy sytuacji, w których korzyści zdecydowanie przeważają zagrożenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Brak danych dotyczących stosowania produktu Teysuno u pacjentów w ciężkich, zaawansowanych stadiach choroby nerek, wymagających dializoterapii (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

W obu wskazaniach, u pacjentów w wieku >70 lat nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 4.8).

U bardziej wrażliwych pacjentów w podeszłym wieku z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami,

u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu

dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, zalecana dawka wynosi 20 mg/m 2 (w przeliczeniu na zawartość tegafuru) dwa razy na dobę, rano i wieczorem, przez 14 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy, w skojarzeniu ze zmniejszoną dawką oksaliplatyny (100 mg/m 2 w 1. dniu 3-tygodniowego cyklu).

Zaburzenie czynności wątroby

W obu wskazaniach, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 5.2).

Rasa

W obu wskazaniach, u pacjentów rasy azjatyckiej nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie potwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Teysuno u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na brak dostępnych danych nie zaleca się stosowania produktu Teysuno u dzieci lub młodzieży poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Kapsułki należy przyjmować doustnie, popijając wodą, co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku (patrz punkt 5.2).

Produkt Teysuno powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób nowotworowych i stosowaniu leków onkologicznych.

Należy przepisać pacjentowi recepty na leki przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe do stosowania po wyjściu ze szpitala.

Jeśli masa ciała pacjenta ulegnie zmianie o ≥10% w stosunku do wartości stosowanych do obliczeń powierzchni ciała (pc.) bez wyraźnego związku z retencją płynów, należy ponownie obliczyć pc.

i dostosować dawkę produktu Teysuno.

Dawkowanie

Zaawansowany raka żołądka w skojarzeniu z cisplatyną

Zalecana dawka produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną wynosi 25 mg/m 2 pc. (w przeliczeniu na dawkę tegafuru), dwa razy na dobę (rano i wieczorem) w cyklu 21 kolejnych dni leczenia i 7 kolejnych dni bez leczenia. Cykle leczenia powtarza się co 4 tygodnie.

W tabeli 1 i tabeli 2 przedstawiono odpowiednio standardowe i zredukowane dawki produktu Teysuno i cisplatyny oraz metodę obliczania dawek Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną na podstawie powierzchni ciała (pc.).

Zalecana dawka cisplatyny w tym schemacie dawkowania wynosi 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie. Po 6 cyklach leczenia należy odstawić cisplatynę i kontynuować leczenie produktem Teysuno. Jeśli cisplatyna zostanie odstawiona przed 6 cyklami leczenia, produkt Teysuno można kontynuować w monoterapii od chwili spełnienia kryteriów wznowienia leczenia.

Podczas leczenia produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną należy ściśle kontrolować stan pacjentów i często wykonywać badania laboratoryjne, w tym badania hematologiczne, czynności wątroby, czynności nerek i stężenia elektrolitów w surowicy. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpi progresja choroby lub niedopuszczalna toksyczność.

Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną należy zapoznać się z informacjami na temat nadmiernego nawodnienia dostępnymi w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) cisplatyny.

Dawkowanie produktu Teysuno w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

Tabela 1. Dawki standardowe i zredukowane produktu Teysuno i (lub) cisplatyny w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Obliczenie dawki produktu Teysuno w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

Tabela 2. Dawka standardowa i zredukowana w leczeniu zaawansowanego raka żołądka - obliczanie na podstawie powierzchni ciała (m 2 )

pc. ≥ 2,30 m 2 60 120 0 3 pc. = 2,10-2,29 m 2 55 110 1 2 pc. = 1,90-2,09 m 2 50 100 2 1 pc. = 1,70-1,89 m 2 45 90 3 0 pc. = 1,50-1,69 m 2 40 80 0 2 pc. = 1,30-1,49 m 2 35 70 1 1 pc. ≤ 1,29 m 2 30 60 2 0

• 1. zmniejszenie dawki a : do 20 mg/m 2

pc. ≥ 2,13 m 2 45 90 3 0 pc. = 1,88-2,12 m 2 40 80 0 2 pc. = 1,63-1,87 m 2 35 70 1 1 pc. = 1,30-1,62 m 2 30 60 2 0 pc. ≤ 1,29 m 2 20 40 0 1

• 2. zmniejszenie dawki a : do 15 mg/m 2

pc. ≥ 2,17 m 2 35 70 1 1 pc. = 1,67-2,16 m 2 30 60 2 0 pc. = 1,30-1,66 m 2 20 40 0 1 pc. ≤ 1,29 m 2 15 30 1 0 pc. należy obliczać z dokładnością do 2 miejsc po przecinku.

a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, w monoterapii lub w skojarzeniu z oksaliplatyną lub

irynotekanem, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu u pacjentów, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, które rozwinęły się podczas leczenia uzupełniającego lub leczenia przerzutów nowotworowych.

Proponowana dawka w monoterapii raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami wynosi 30 mg/m 2 pc.

dwa razy na dobę, w dniach 1.-14., z następującą po tym tygodniową przerwą (± bewacyzumab 7,5 mg/kg w dniu 1.). W leczeniu skojarzonym (z oksaliplatyną lub irynotekanem) zalecaną dawką jest 25 mg/m 2 pc.

dwa razy na dobę w dniach 1.-14., z następującą po tym tygodniową przerwą.

Dawkowanie produktu Teysuno w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Tabela 3a. Dawka standardowa i zredukowana produktu Teysuno w monoterapii raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Tabela 3b. Dawka standardowa i zredukowana produktu Teysuno w leczeniu skojarzonym raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Produkt Dawka 1. zmniejszenie dawki (mg/m 2 ) leczniczy standardowa

(mg/m 2 )

Teysuno 25a → 20 a,e i (lub)

Oksaliplatyna b,c,d 130 → 100 e Irynotekan c,d 150-225 f → g a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

b

Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors.

Oncology. 2011;81(2):65-72.

c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885.

d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021.

e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388.

f Chociaż nie jest znana najbardziej odpowiednia dawka irynotekanu i w połączeniu z produktem leczniczym Teysuno dawka mieści się w zakresie 150-225 mg/m 2 , to największe doświadczenie dotyczące irynotekanu obejmuje zakres dawkowania 180-200 mg/m 2 g Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Zmniejszenie dawki będzie zależeć od dawki początkowej.

Obliczenie dawki produktu Teysuno w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Tabela 4. Dawka standardowa i zredukowana w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

• - obliczanie na podstawie powierzchni ciała (m 2 )

• 1. zmniejszenie dawki a : do 25 mg/m 2#

• 2. zmniejszenie dawki a : do 20 mg/m 2

pc. ≥ 2,13 m 2 45 90 3 0 pc. = 1,88 – 2,12 m 2 40 80 0 2 pc. = 1,63 – 1,87 m 2 35 70 1 1 pc. = 1,30 – 1,62 m 2 30 60 2 0 pc. ≤ 1,29 m 2 20 40 0 1 pc. należy obliczać z dokładnością do 2 miejsc po przecinku.

a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288–93 # 25 mg/m 2 jest standardową dawką stosowaną w leczeniu skojarzonym z oksaliplatyną lub irynotekanem

Modyfikacja dawkowania w trakcie leczenia

Informacje ogólne

Jeśli po podaniu produktu Teysuno wystąpią objawy toksyczności, należy stosować leczenie objawowe i (lub) przerwać leczenie bądź zmniejszyć dawkę. Należy poinformować pacjentów o zagrożeniach podczas przyjmowania produktu Teysuno i pouczyć o konieczności kontaktu z lekarzem, jeśli wystąpią umiarkowane lub ciężkie objawy toksyczności.

Nie należy uzupełniać dawek pominiętych ze względu na działania toksyczne lub po wymiotach.

Jeżeli zmniejszono dawkę produktu Teysuno, nie należy jej ponownie zwiększać.

Kryteria modyfikacji dawkowania produktu Teysuno

Modyfikacje dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności należy prowadzić zgodnie z zaleceniami w tabelach 1., 3., 5., 6., i 7. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności dopuszcza się dwie kolejne redukcje dawkowania każdego produktu leczniczego, zgodnie z tabelą 1. w przypadku zaawansowanego raka żołądka i Tabelą 3. w przypadku raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Każde zmniejszenie dawkowania wiąże się ze zmniejszeniem dawki leku o 20-25%.

W tabeli 2. przedstawiono liczbę kapsułek Teysuno w poszczególnych poziomach dawkowania w przypadku zaawansowanego raka żołądka.

W tabeli 4. przedstawiono liczbę kapsułek Teysuno w poszczególnych poziomach dawkowania w przypadku raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W tabeli 8. przedstawiono minimalne kryteria wznowienia leczenia produktem Teysuno.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności można stosować jedną z dwóch metod modyfikacji dawkowania produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną.

Czterotygodniowy cykl leczenia

Produkt Teysuno należy podawać wyłącznie w 1. dniu do 21. dnia każdego cyklu i odstawić w 22. dniu do 28. dnia. Nie należy uzupełniać dni, w których nie podawano produktu leczniczego ze względu na objawy toksyczności.

Podczas cyklu leczenia należy zmodyfikować dawkowanie każdego produktu leczniczego, który może wywoływać objawy toksyczności (jeśli możliwa jest identyfikacja). Jeśli objawy toksyczności mogą być związane ze stosowaniem obu leków lub nie można wskazać, który lek jest za nie odpowiedzialny, wówczas należy zmniejszyć dawkowanie obu leków zgodnie z zalecanym schematem redukcji dawkowania.

Rozpoczynanie kolejnych cykli leczenia

Jeśli wskazane jest późniejsze rozpoczęcie leczenia produktem Teysuno lub cisplatyną, należy wstrzymać podawanie obu produktów leczniczych do czasu, gdy spełnione będą kryteria wznowienia leczenia obiema lekami. Nie dotyczy to sytuacji, gdy definitywnie przerwano stosowanie jednego z produktów leczniczych.

Modyfikacja dawkowania produktu Teysuno z powodu działań niepożądanych (z wyjątkiem hematologicznych i nefrologicznych objawów toksyczności)

Tabela 5. Modyfikacja dawkowania produktu Teysuno z powodu działań toksycznych leczenia (z wyjątkiem objawów toksyczności hematologicznej i nefrologicznej)

Stopień 3. lub wyższy c

Pierwsze Wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 0 Zmniejszyć poziom wystąpienie lub 1 dawkowania o jeden Drugie Wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 0 Zmniejszyć poziom wystąpienie lub 1 dawkowania o jeden Trzecie Zakończyć leczenie Zakończyć leczenie wystąpienie a Zgodnie z wersją 3.0 klasyfikacji Common Terminology Criteria for Adverse Events (wspólna terminologia kryteriów zdarzeń niepożądanych, CTCAE) wydanej przez Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute (Program oceny leczenia przeciwnowotworowego Państwowego instytutu onkologii w USA).

b W przypadku nudności i (lub) wymiotów 2. stopnia nasilenia przed wstrzymaniem podawania produktu Teysuno należy zoptymalizować leczenie przeciwwymiotne.

c W zależności od decyzji lekarza pacjenci mogą kontynuować leczenie bez zmniejszenia dawki lub przerywania leczenia, jeśli lekarz uzna za mało prawdopodobne, że wystąpią poważne lub zagrażające

życiu działania niepożądane (niezależnie od stopnia nasilenia); dotyczy to np. łysienia, zaburzeń funkcji seksualnych i suchości skóry).

Modyfikacja dawkowania w przypadku nefrotoksyczności

Przed rozpoczęciem leczenia, w 1. dniu każdego cyklu należy zbadać klirens kreatyniny (CrCl).

Tabela 6. Modyfikacja dawkowania Teysuno i cisplatyny w zależności od klirensu kreatyniny na początku cyklu leczenia

a Nie zaleca się leczenia produktem Teysuno pacjentów z CrCl <30 ml/min chyba, że korzyści ze

stosowania zdecydowanie przewyższają zagrożenia. Dodatkowe informacje przedstawiono w punkcie

Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach/Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek.

Modyfikacja dawkowania w przypadku toksyczności hematologicznej

Tabela 7. Leczenie produktem Teysuno należy wstrzymać w przypadku następujących hematologicznych działań toksycznych

Kryteria wznowienia leczenia produktem Teysuno

Tabela 8. Minimalne kryteria wznowienia leczenia Teysuno wstrzymaniu z powodu działań toksycznych

a Nie zaleca się leczenia produktem Teysuno pacjentów o CrCl <30 ml/min chyba, że korzyści ze

stosowania zdecydowanie przewyższają zagrożenia. Dodatkowe informacje przedstawiono w punkcie

Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach/Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek.

Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

• Łagodne zaburzenie czynności nerek (CrCl 51-80 ml/min)

Modyfikacja standardowej dawki nie jest zalecana u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

• Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (CrCl 30-50 ml/min)

Zalecana typowa dawka u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wynosi 20 mg/m 2 pc.dwa razy na dobę (w przeliczeniu na zawartość tegafuru) (patrz punkty 4.8 i 5.2).

• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (CrCl poniżej 30 ml/min)

Pomino, że ekspozycja na 5-FU jest podobna u pacjentów z ciężką niewydolnościa nerek otrzymujących dawkę 20 mg/m 2 raz na dobę oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących dawkę 30 mg/m 2 dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2), to jednak w tej grupie pacjentów nie zaleca się podawania produktu Teysuno ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego. Zalecenie to nie dotyczy sytuacji, w których korzyści zdecydowanie przeważają zagrożenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Brak danych dotyczących stosowania produktu Teysuno u pacjentów w ciężkich, zaawansowanych stadiach choroby nerek, wymagających dializoterapii (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

W obu wskazaniach, u pacjentów w wieku >70 lat nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 4.8).

U bardziej wrażliwych pacjentów w podeszłym wieku z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami,

u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu

dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, zalecana dawka wynosi 20 mg/m 2 (w przeliczeniu na zawartość tegafuru) dwa razy na dobę, rano i wieczorem, przez 14 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy, w skojarzeniu ze zmniejszoną dawką oksaliplatyny (100 mg/m 2 w 1. dniu 3-tygodniowego cyklu).

Zaburzenie czynności wątroby

W obu wskazaniach, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 5.2).

Rasa

W obu wskazaniach, u pacjentów rasy azjatyckiej nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie potwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Teysuno u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na brak dostępnych danych nie zaleca się stosowania produktu Teysuno u dzieci lub młodzieży poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Kapsułki należy przyjmować doustnie, popijając wodą, co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku (patrz punkt 5.2).

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną (tegafur, gimeracyl i oteracyl) lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.
• W przeszłości ciężkie i nieoczekiwane reakcje leczeniu fluoropirymidynami.
• Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4).
• Ciąża i okres karmienia piersią.
• Ciężka supresja szpiku kostnego (ciężka leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość; patrz punkt 4.2, tabela 7).
• Zaawansowane stadium ciężkiej choroby nerek wymagającej dializoterapii.
• Skojarzone stosowanie produktu Teysuno i innych fluoropirymidyn.
• Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami).
• Przeciwwskazania do stosowania cisplatyny, oksaliplatyny, irynotekanu, bewacyzumabu - patrz ChPL odpowiedniego produktu leczniczego.

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną (tegafur, gimeracyl i oteracyl) lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.
• W przeszłości ciężkie i nieoczekiwane reakcje leczeniu fluoropirymidynami.
• Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt

4.4).

• Ciąża i okres karmienia piersią.
• Ciężka supresja szpiku kostnego (ciężka leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość; patrz punkt 4.2, tabela 7).
• Zaawansowane stadium ciężkiej choroby nerek wymagającej dializoterapii.
• Skojarzone stosowanie produktu Teysuno i innych fluoropirymidyn.
• Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami).
• Przeciwwskazania do stosowania cisplatyny , oksaliplatyny, irynotekanu, bewacyzumabu - patrz ChPL odpowiedniego produktu leczniczego.

Do objawów toksyczności ograniczających wielkość dawki należą biegunka i odwodnienie.

Większość działań niepożądanych jest odwracalna i można je leczyć objawowo lub wstrzymując leczenie i zmniejszając dawkę.

Supresja szpiku kostnego

U pacjentów leczonych produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opisywano supresję szpiku kostnego związaną z leczeniem, w tym neutropenię, leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość i pancytopenię. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z leukopenią w kierunku wystąpienia zakażeń oraz ryzyka innych powikłań neutropenii i prowadzić leczenie zgodne ze wskazaniami (np. podaniem antybiotyków, czynnika stymulującego kolonie granulocytów [G CSF]). Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z małopłytkowością ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia i zmodyfikować dawkowanie zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Podawanie produktu Teysuno u osób będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B, u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu HBc, ale z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi HBc oraz u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu HBs, ale z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi HBs, może skutkować reaktywacją wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Teysuno u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku zakażenia HBV.

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (w tym osób z czynnym procesem chorobowym) oraz u pacjentów, u których wystąpi pozytywny wynik badania na obecność zakażenia HBV w trakcie leczenia należy skonsultować ze specjalistą w zakresie leczenia chorób wątroby i terapii zapalenia wątroby typu B.

Należy ściśle obserwować pacjentów będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Teysuno, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na obecność czynnego zakażenia HBV w trakcie terapii. Następnie, zaleca się monitorowanie czynności wątroby lub markerów wirusowych.

Biegunka

Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z biegunką, a w przypadku odwodnienia podać płyny i wyrównać zaburzenia elektrolitowe. Należy stosować profilaktyczne leczenie biegunki zgodnie ze wskazaniami. W przypadku biegunki należy wcześnie rozpocząć typowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid) i podać dożylnie płyny i roztwory elektrolitów. W przypadku biegunki 2. lub wyższego stopnia nasilenia, jeżeli objawy utrzymują się mimo odpowiedniego leczenia, należy tymczasowo przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę.

Odwodnienie

W przypadku odwodnienia i współwystępujących zaburzeń elektrolitowych należy stosować wczesną

profilaktykę lub leczenie. W przypadku jadłowstrętu, osłabienia, nudności, wymiotów, biegunki, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i niedrożności przewodu pokarmowego należy kontrolować stan pacjenta w kierunku wystąpienia objawów odwodnienia. Odwodnienie należy energicznie leczyć przez stosowanie nawodnienia i innych odpowiednich metod. W przypadku odwodnienia 2. lub wyższego stopnia nasilenia należy natychmiast wstrzymać leczenie i skorygować odwodnienie.

Leczenie można wznowić dopiero po nawodnieniu pacjenta i ustaleniu lub złagodzeniu przyczyn odwodnienia. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie w zależności od etiologii działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Nefrotoksyczność

Leczenie produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną może wiązać się z przemijającym zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego związanym z czynnikami pozanerkowymi (odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe itp.). U pacjentów otrzymujących produkt Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opisywano działania niepożądane 3. lub wyższego stopnia nasilenia, w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie klirensu kreatyniny, nefropatia toksyczna oraz ostra niewydolność nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia należy ściśle kontrolować parametry czynnościowe nerek (np. stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny), aby wcześnie wychwycić ewentualne zaburzenia czynności nerek. Jeśli wystąpi zmniejszenie GFR, należy zmniejszyć dawkowanie produktu Teysuno i (lub) cisplatyny zgodnie z tabelą 6 i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające (patrz punkt 4.2).

Odwodnienie i biegunka mogą zwiększać ryzyko toksycznego uszkodzenia nerek pod wpływem cisplatyny. Zgodnie z ChPL cisplatyny należy stosować przewodnienie (diureza wymuszona) w celu zmniejszenia ryzyka toksycznego uszkodzenia nerek przez cisplatynę.

Gimeracyl zwiększa ekspozycję na 5-fluorouracyl (5-FU) przez hamowanie DPD, głównego enzymu rozkładającego 5 FU. Gimeracyl jest wydalany głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), a zatem u pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do zmniejszenia klirensu nerkowego i następowego zwiększenia ekspozycji na 5-FU. Wraz ze zwiększeniem ekspozycji na 5-FU należy oczekiwać nasilenia toksyczności związanej z leczeniem (patrz punkt 5.2).

Ciężka niewydolność nerek

Leczenie produktem Teysuno nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ze względu na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych ze strony układu krwionośnego i limfatycznego oraz możliwość nieoczekiwanego zwiększenia ekspozycji na 5-FU wskutek zaburzeń czynności nerek. Nie dotyczy to sytuacji, w których korzyści wyraźnie przewyższają zagrożenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Toksyczność oczna

Najczęstsze, związane z leczeniem produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną, zaburzenia dotyczące oka obserwowane w badaniach w Europie/USA obejmowały zaburzenia wytwarzania łez (8,8%), w tym nasilenie łzawienia, suchość oczu i nabytą niedrożność kanalików łzowych (patrz punkt 4.8).

Większość objawów dotyczących oka ulega poprawie po wstrzymaniu stosowania produktu leczniczego i prawidłowym leczeniu (podanie sztucznych łez, kropli do oczy zawierających antybiotyk, wszczepianie silikonowych lub szklanych rurek do kanalików łzowych lub i (lub) zalecenie korzystania z okularów zamiast szkieł kontaktowych). Należy zadbać o wczesną diagnostykę objawów okulistycznych, w tym zapewnić wczesne konsultacje okulistyczne w przypadku jakichkolwiek przetrwałych lub zaburzających widzenie objawów ocznych, w tym łzawienia lub objawów ze strony rogówki.

Zaburzenia okulistyczne obserwowane podczas leczenia cisplatyną przedstawiono w ChPL cisplatyny.

Hiperamonemia

Podczas stosowania produktu Teysuno obserwowano hiperamonemię. U pacjentów, u których

wystąpią niewyjaśnione objawy neurologiczne (takie jak ataksja, letarg lub zmiany stanu psychicznego), należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.

W przypadku nasilenia się objawów neurologicznych hiperamonemii z progresją do encefalopatii hiperamonemicznej należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Teysuno.

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

U pacjentów otrzymujących doustne pochodne kumaryny w leczeniu przeciwzakrzepowym należy ściśle kontrolować parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikować dawkę leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych stosowanie przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny u pacjentów otrzymujących leczenie Teysuno wiązało się ze zwiększeniem INR oraz ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, skłonnością do krwawień, krwiomoczem i niedokrwistością.

Brywudyna

Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z produktem Teysuno. Po wystąpieniu interakcji z kapecytabiną zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii produktem Teysuno. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Teysuno (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym produktem Teysuno należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność produktu Teysuno. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.

Leki indukujące DPD

W przypadku ewentualnego skojarzonego stosowania induktora DPD z produktem Teysuno ekspozycja na 5-FU może nie osiągnąć poziomu skuteczności terapeutycznej. Jednak, ponieważ aktualnie nie są znane induktory DPD, nie można ocenić interakcji pomiędzy induktorem DPD i Teysuno.

Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD):

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2).

Wzwiązku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności.

Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Teysuno (patrz punkt 4.3).

Częściowy niedobór DPD

Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki.

Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta.

Badanie niedoboru DPD

Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Teysuno zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.

Jeśli nie zrobiono tego wcześniej, zaleca się przeprowadzenie badań u pacjentów, u których rozważa się zmianę leczenia z innej fluoropirymidyny na produkt leczniczy Teysuno z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, w celu ustalenia, czy fenotyp DPD i (lub) genotyp mógł odgrywać rolę w wystąpieniu toksyczności na inną fluoropirymidynę.

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.

Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.

Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.

U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G.

Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach, niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.

Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD

W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi.

Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenie uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn.

Niestabilność mikrosatelitarna (ang. MSI)

Nie prowadzono badań produktu Teysuno wśród pacjentów z rozpoznaniem MSI i raka żołądka.

U pacjentów z rozpoznaniem raka żołądka związek pomiędzy wrażliwością na 5-FU a MSI jest niewyjaśniony, natomiast związek pomiędzy działaniem produktu Teysuno i MSI jest nieznany.

Nietolerancja lub zaburzenia wchłaniania glukozy (galaktozy)

Produkt leczniczy zwiera laktozę. Leku nie powinni stosować pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typowym dla populacji

północnoskandynawskiej lub zaburzeniami wchłaniania glukozy i galaktozy.

Inne doustne fluoropirymidyny

Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących produkt Teysuno i inne doustne preparaty zawierające 5-FU, a zatem nie można stosować produktu Teysuno w zastępstwie innych doustnych preparatów 5-FU.

Do objawów toksyczności ograniczających wielkość dawki należą biegunka i odwodnienie.

Większość działań niepożądanych jest odwracalna i można je leczyć objawowo lub wstrzymując leczenie i zmniejszając dawkę.

Supresja szpiku kostnego

U pacjentów leczonych produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opisywano supresję szpiku kostnego związaną z leczeniem, w tym neutropenię, leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość i pancytopenię. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z leukopenią w kierunku wystąpienia zakażeń oraz ryzyka innych powikłań neutropenii i prowadzić leczenie zgodne ze wskazaniami (np. podaniem antybiotyków, czynnika stymulującego kolonie granulocytów [G CSF]). Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z małopłytkowością ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia i zmodyfikować dawkowanie zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Podawanie produktu Teysuno u osób będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B, u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu HBc, ale z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi HBc oraz u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu HBs, ale z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi HBs, może skutkować reaktywacją wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Teysuno u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku zakażenia HBV.

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (w tym osób z czynnym procesem chorobowym) oraz u pacjentów, u których wystąpi pozytywny wynik badania na obecność zakażenia HBV w trakcie leczenia należy skonsultować ze specjalistą w zakresie leczenia chorób wątroby i terapii zapalenia wątroby typu B.

Należy ściśle obserwować pacjentów będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Teysuno, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na obecność czynnego zakażenia HBV w trakcie terapii. Następnie, zaleca się monitorowanie czynności wątroby lub markerów wirusowych.

Biegunka

Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z biegunką, a w przypadku odwodnienia podać płyny i wyrównać zaburzenia elektrolitowe. Należy stosować profilaktyczne leczenie biegunki zgodnie ze

wskazaniami. W przypadku biegunki należy wcześnie rozpocząć typowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid) i podać dożylnie płyny i roztwory elektrolitów. W przypadku biegunki 2. lub wyższego stopnia nasilenia, jeżeli objawy utrzymują się mimo odpowiedniego leczenia, należy tymczasowo przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę.

Odwodnienie

W przypadku odwodnienia i współwystępujących zaburzeń elektrolitowych należy stosować wczesną profilaktykę lub leczenie. W przypadku jadłowstrętu, osłabienia, nudności, wymiotów, biegunki, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i niedrożności przewodu pokarmowego należy kontrolować stan pacjenta w kierunku wystąpienia objawów odwodnienia. Odwodnienie należy energicznie leczyć przez stosowanie nawodnienia i innych odpowiednich metod. W przypadku odwodnienia 2. lub wyższego stopnia nasilenia należy natychmiast wstrzymać leczenie i skorygować odwodnienie.

Leczenie można wznowić dopiero po nawodnieniu pacjenta i ustaleniu lub złagodzeniu przyczyn odwodnienia. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie w zależności od etiologii działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Nefrotoksyczność

Leczenie produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną może wiązać się z przemijającym zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego związanym z czynnikami pozanerkowymi (odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe itp.). U pacjentów otrzymujących produkt Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opisywano działania niepożądane 3. lub wyższego stopnia nasilenia, w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie klirensu kreatyniny, nefropatia toksyczna oraz ostra niewydolność nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia należy ściśle kontrolować parametry czynnościowe nerek (np. stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny), aby wcześnie wychwycić ewentualne zaburzenia czynności nerek. Jeśli wystąpi zmniejszenie GFR, należy zmniejszyć dawkowanie produktu Teysuno i (lub) cisplatyny zgodnie z tabelą 6 i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające (patrz punkt 4.2).

Odwodnienie i biegunka mogą zwiększać ryzyko toksycznego uszkodzenia nerek pod wpływem cisplatyny. Zgodnie z ChPL cisplatyny należy stosować przewodnienie (diureza wymuszona) w celu zmniejszenia ryzyka toksycznego uszkodzenia nerek przez cisplatynę.

Gimeracyl zwiększa ekspozycję na 5-fluorouracyl (5-FU) przez hamowanie DPD, głównego enzymu rozkładającego 5 FU. Gimeracyl jest wydalany głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), a zatem u pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do zmniejszenia klirensu nerkowego i następowego zwiększenia ekspozycji na 5-FU. Wraz ze zwiększeniem ekspozycji na 5-FU należy oczekiwać nasilenia toksyczności związanej z leczeniem (patrz punkt 5.2).

Ciężka niewydolność nerek

Leczenie produktem Teysuno nie jest zalecane u pacjentów z ciężką nieewydolnością nerek, ze względu na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych ze strony układu krwionośnego i limfatycznego oraz możliwość nieoczekiwanego zwiększenia ekspozycji na 5-FU wskutek zaburzeń czynności nerek. Nie dotyczy to sytuacji, w których korzyści wyraźnie przewyższają zagrożenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Toksyczność oczna

Najczęstsze, związane z leczeniem produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną, zaburzenia dotyczące oka obserwowane w badaniach w Europie/USA obejmowały zaburzenia wytwarzania łez (8,8%), w tym nasilenie łzawienia, suchość oczu i nabytą niedrożność kanalików łzowych (patrz punkt 4.8).

Większość objawów dotyczących oka ulega poprawie po wstrzymaniu stosowania produktu leczniczego i prawidłowym leczeniu (podanie sztucznych łez, kropli do oczy zawierających antybiotyk, wszczepianie silikonowych lub szklanych rurek do kanalików łzowych lub i (lub) zalecenie korzystania z okularów zamiast szkieł kontaktowych). Należy zadbać o wczesną

diagnostykę objawów okulistycznych, w tym zapewnić wczesne konsultacje okulistyczne w przypadku jakichkolwiek przetrwałych lub zaburzających widzenie objawów ocznych, w tym łzawienia lub objawów ze strony rogówki.

Zaburzenia okulistyczne obserwowane podczas leczenia cisplatyną przedstawiono w ChPL cisplatyny.

Hiperamonemia

Podczas stosowania produktu Teysuno obserwowano hiperamonemię. U pacjentów, u których wystąpią niewyjaśnione objawy neurologiczne (takie jak ataksja, letarg lub zmiany stanu psychicznego), należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.

W przypadku nasilenia się objawów neurologicznych hiperamonemii z progresją do encefalopatii hiperamonemicznej należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Teysuno.

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

U pacjentów otrzymujących doustne pochodne kumaryny w leczeniu przeciwzakrzepowym należy ściśle kontrolować parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikować dawkę leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych stosowanie przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny u pacjentów otrzymujących leczenie Teysuno wiązało się ze zwiększeniem INR oraz ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, skłonnością do krwawień, krwiomoczem i niedokrwistością.

Brywudyna

Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z produktem Teysuno. Po wystąpieniu interakcji z kapecytabiną zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4- tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii produktem Teysuno. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Teysuno (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym produktem Teysuno należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność produktu Teysuno. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.

Leki indukujące DPD

W przypadku ewentualnego skojarzonego stosowania induktora DPD z produktem Teysuno ekspozycja na 5-FU może nie osiągnąć poziomu skuteczności terapeutycznej. Jednak, ponieważ aktualnie nie są znane induktory DPD, nie można ocenić interakcji pomiędzy induktorem DPD i Teysuno.

Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD):

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2).

W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności.

Toksyczność powiązana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Teysuno (patrz punkt 4.3).

Częściowy niedobór DPD

Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z

częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki.

Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta.

Badanie niedoboru DPD

Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Teysuno zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.

Jeśli nie zrobiono tego wcześniej, zaleca się przeprowadzenie badań u pacjentów, u których rozważa się zmianę leczenia z innej fluoropirymidyny na produkt leczniczy Teysuno z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, w celu ustalenia, czy fenotyp DPD i (lub) genotyp mógł odgrywać rolę w wystąpieniu toksyczności na inną fluoropirymidynę.

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.

Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.

Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.

U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G.

Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach, niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.

Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD

W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi.

Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenie uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn.

Niestabilność mikrosatelitarna (ang. MSI)

Nie prowadzono badań produktu Teysuno wśród pacjentów z rozpoznaniem MSI i raka żołądka.

U pacjentów z rozpoznaniem raka żołądka związek pomiędzy wrażliwością na 5-FU a MSI jest niewyjaśniony, natomiast związek pomiędzy działaniem produktu Teysuno i MSI jest nieznany.

Nietolerancja lub zaburzenia wchłaniania glukozy (galaktozy)

Produkt leczniczy zwiera laktozę. Leku nie powinni stosować pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typowym dla populacji północnoskandynawskiej lub zaburzeniami wchłaniania glukozy i galaktozy.

Inne doustne fluoropirymidyny

Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących produkt Teysuno i inne doustne preparaty zawierające 5-FU, a zatem nie można stosować produktu Teysuno w zastępstwie innych doustnych preparatów 5-FU.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u osób dorosłych ani u dzieci.

Brywudyna

Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z produktem Teysuno (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia produktem Teysuno. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Teysuno.

Inne fluoropirymidyny

Przeciwwskazane jest skojarzone stosowanie innych fluoropirymidyn takich jak kapecytabina, 5-FU, tegafur lub flucytozyna ze względu na ryzyko wystąpienia dodatkowych działań toksycznych. Zaleca się zachowanie co najmniej 7-dniowego okresu eliminacji leku pomiędzy stosowaniem produktu Teysuno i innych fluoropirymidyn. Jeśli planuje się zakończenie podawania produktu leczniczego zawierającego fluoropirymidynę i rozpoczęcie stosowania produktu Teysuno, należy przestrzegać okresu eliminacji leku opisanego w ChPL stosowanej fluoropirymidyny.

Inhibitory CYP2A6

Ponieważ CYP2A6 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za konwersję tegafuru do 5 FU, należy unikać stosowania leku o działaniu hamującym na układ CYP2A6 w skojarzeniu z produktem Teysuno (patrz punkt 5.2).

Folinian/kwas foliowy

Brak jest danych dotyczących skojarzonego stosowania kwasu folinowego z produktem Teysuno podawanym z cisplatyną. Jednak metabolity folinianu i kwasu folinowego tworzą potrójny związek z syntazą tymidylanową i monofosforanem fluorodeoksyurydyny (FdUMP), który może nasilać cytotoksyczność 5-FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ wiadomo, że kwas folinowy nasila aktywność 5-FU.

Nitroimidazole (w tym metronidazol i mizonidazol)

Brak danych dotyczących skojarzonego stosowania nitromidazoli z produktem Teysuno podawanym z cisplatyną. Nitromidazole mogą jednak zmniejszać klirens 5-FU, zwiększając tym samym stężenie 5-FU w osoczu. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność produktu Teysuno.

Metotreksat

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania metotreksatu z produktem Teysuno podawanym w skojarzeniu z cisplatyną. Jednak poliglutaminowany metotreksat hamuje syntazę tymidylową i reduktazy dihydrofolianową, przez co może nasilać cytotoksyczność 5-FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność produktu Teysuno.

Klozapina

Brak danych dotyczących skojarzonego stosowania klozapiny z produktem Teysuno podawanym

z cisplatyną. Jednak ze względu na możliwe efekty farmakodynamiczne (mielotoksyczność) należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej produktu Teysuno.

Cymetydyna

Brak danych dotyczących stosowania cymetydyny jednocześnie z produktem Teysuno podawanym w skojarzeniu z cisplatyną, jednak skojarzone podawanie może zmniejszać klirens i tym samym zwiększać stężenie 5 FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność produktu Teysuno.

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

Stwierdzono, że Teysuno nasila działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny.

Należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania produktu Teysuno i kumarynowych leków przeciwzakrzepowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

Fenytoina

Podczas skojarzonego stosowania fluoropirymidyny mogą zwiększać stężenie osoczowe i toksyczność fenytoiny. Podczas skojarzonego stosowania produktu Teysuno i fenytoiny zaleca się częste monitorowanie stężenia fenytoiny we krwi/osoczu. W razie potrzeby dawkę fenytoiny należy zmodyfikować zgodnie z ChPL fenytoiny. Jeśli wystąpią objawy toksyczności fenytoiny, należy zastosować odpowiednie działanie.

Inne

Na podstawie danych nieklinicznych stwierdzono, że allopurynol może zmniejszać działanie przeciwnowotworowe przez hamowanie fosforylacji 5-FU, a zatem nie zaleca się skojarzonego stosowania z produktem Teysuno.

Pokarm

Podawanie produktu Teysuno z posiłkami zmniejsza ekspozycję na oteracyl i, w mniejszym stopniu, na gimeracyl (patrz punkt 5.2). Lek należy przyjmować, popijając wodą, co najmniej godzinę przed rozpoczęciem lub godzinę po zakończeniu posiłku (patrz punkt 4.2).

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u osób dorosłych ani u dzieci.

Brywudyna

Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z produktem Teysuno (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia produktem Teysuno. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Teysuno.

Inne fluoropirymidyny

Przeciwwskazane jest skojarzone stosowanie innych fluoropirymidyn takich jak kapecytabina, 5-FU, tegafur lub flucytozyna ze względu na ryzyko wystąpienia dodatkowych działań toksycznych. Zaleca się zachowanie co najmniej 7-dniowego okresu eliminacji leku pomiędzy stosowaniem produktu Teysuno i innych fluoropirymidyn. Jeśli planuje się zakończenie podawania produktu leczniczego zawierającego fluoropirymidynę i rozpoczęcie stosowania produktu Teysuno, należy przestrzegać okresu eliminacji leku opisanego w ChPL stosowanej fluoropirymidyny.

Inhibitory CYP2A6

Ponieważ CYP2A6 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za konwersję tegafuru do 5 FU, należy unikać stosowania leku o działaniu hamującym na układ CYP2A6 w skojarzeniu z produktem Teysuno (patrz punkt 5.2).

Folinian/kwas foliowy

Brak jest danych dotyczących skojarzonego stosowania kwasu folinowego z produktem Teysuno podawanym z cisplatyną. Jednak metabolity folinianu i kwasu folinowego tworzą potrójny związek z syntazą tymidylanową i monofosforanem fluorodeoksyurydyny (FdUMP), który może nasilać cytotoksyczność 5-FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ wiadomo, że kwas folinowy nasila aktywność 5-FU.

Nitroimidazole (w tym metronidazol i mizonidazol)

Brak danych dotyczących skojarzonego stosowania nitromidazoli z produktem Teysuno podawanym z cisplatyną. Nitromidazole mogą jednak zmniejszać klirens 5-FU, zwiększając tym samym stężenie 5-FU w osoczu. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać

toksyczność produktu Teysuno.

Metotreksat

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania metotreksatu z produktem Teysuno podawanym w skojarzeniu z cisplatyną. Jednak poliglutaminowany metotreksat hamuje syntazę tymidylową i reduktazy dihydrofolianową, przez co może nasilać cytotoksyczność 5-FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność produktu Teysuno.

Klozapina

Brak danych dotyczących skojarzonego stosowania klozapiny z produktem Teysuno podawanym z cisplatyną. Jednak ze względu na możliwe efekty farmakodynamiczne (mielotoksyczność) należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej produktu Teysuno.

Cymetydyna

Brak danych dotyczących stosowania cymetydyny jednocześnie z produktem Teysuno podawanym w skojarzeniu z cisplatyną, jednak skojarzone podawanie może zmniejszać klirens i tym samym zwiększać stężenie 5 FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność produktu Teysuno.

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

Stwierdzono, że Teysuno nasila działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny.

Należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania produktu Teysuno i kumarynowych leków przeciwzakrzepowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

Fenytoina

Podczas skojarzonego stosowania fluoropirymidyny mogą zwiększać stężenie osoczowe i toksyczność fenytoiny. Podczas skojarzonego stosowania produktu Teysuno i fenytoiny zaleca się częste monitorowanie stężenia fenytoiny we krwi/osoczu. W razie potrzeby dawkę fenytoiny należy zmodyfikować zgodnie z ChPL fenytoiny. Jeśli wystąpią objawy toksyczności fenytoiny, należy zastosować odpowiednie działanie.

Inne

Na podstawie danych nieklinicznych stwierdzono, że allopurynol może zmniejszać działanie przeciwnowotworowe przez hamowanie fosforylacji 5-FU, a zatem nie zaleca się skojarzonego stosowania z produktem Teysuno.

Pokarm

Podawanie produktu Teysuno z posiłkami zmniejsza ekspozycję na oteracyl i, w mniejszym stopniu, na gimeracyl (patrz punkt 5.2). Lek należy przyjmować, popijając wodą, co najmniej godzinę przed rozpoczęciem lub godzinę po zakończeniu posiłku (patrz punkt 4.2).

Kobiety zdolne do prokreacji/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania tego produktu leczniczego.

Mężczyźni muszą stosować środki antykoncepcyjne podczas stosowania produktu Teysuno i przez okres do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Kobiety muszą stosować środki antykoncepcyjne podczas stosowania produktu Teysuno i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Produkt Teysuno jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3). Zgłaszano przypadki występowania nieprawidłowości u płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Podobnie jak w przypadku innych fluoropirymidyn po podaniu produktu Teysuno u zwierząt stwierdzono przypadki śmierci zarodków i działania teratogenne (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu Teysuno, należy przerwać leczenie, wyjaśnić potencjalne zagrożenie dla płodu, oraz rozważyć poradnictwo genetyczne.

Kobiety zdolne do prokreacji/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania tego produktu leczniczego.

Mężczyźni muszą stosować środki antykoncepcyjne podczas stosowania produktu Teysuno i przez okres do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Kobiety muszą stosować środki antykoncepcyjne podczas stosowania produktu Teysuno i przez

okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Produkt Teysuno jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3). Zgłaszano przypadki występowania nieprawidłowości u płodu.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Podobnie jak w przypadku innych fluoropirymidyn po podaniu produktu Teysuno u zwierząt stwierdzono przypadki śmierci zarodków i działania teratogenne (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu Teysuno, należy przerwać leczenie, wyjaśnić potencjalne zagrożenie dla płodu, oraz rozważyć poradnictwo genetyczne.

Karmienie piersią

Stosowanie produktu Teysuno jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy produkt Teysuno lub jego metabolity przenikają do mleka karmiących matek. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały przenikanie Teysuno lub metabolitów do mleka (dodatkowe informacje - patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Podczas przyjmowania preparatu Teysuno należy przerwać karmienie piersią.

Produkt Teysuno w umiarkowany sposób wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń, ponieważ podczas skojarzonego stosowania z cisplatyną często wywołuje zmęczenie, zawroty głowy, pogorszenie ostrości widzenia oraz nudności.

U pacjenta, który przyjął największą pojedynczą dawkę produktu Teysuno (1400 mg), wystąpiła leukopenia (3. stopnia). Zgłaszano następujące objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, podrażnienie przewodu pokarmowego, krwawienie, depresję szpiku i niewydolność oddechową. Leczenie farmakologiczne przedawkowania powinno obejmować typowe leczenie i metody wspomagające mające na celu skorygowanie objawów klinicznych i zapobieganie ewentualnym powikłaniom.

Nie jest znana odtrutka skuteczna w przypadku przedawkowania.

U pacjenta, który przyjął największą pojedynczą dawkę produktu Teysuno (1400 mg), wystąpiła leukopenia (3. stopnia). Zgłaszano następujące objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, podrażnienie przewodu pokarmowego, krwawienie, depresję, szpiku i niewydolność oddechową. Leczenie farmakologiczne przedawkowania powinno obejmować typowe leczenie i metody wspomagające mające na celu skorygowanie objawów klinicznych i zapobieganie ewentualnym powikłaniom.

Nie jest znana odtrutka skuteczna w przypadku przedawkowania.

Mechanizm działania

Teysuno jest doustnym produktem leczniczym pochodnym fluoropirymidyny o działaniu przeciwnowotworowym. Produkt złożony, zawiera stałe proporcje trzech substancji aktywnych:

tegafuru (substancja metabolizowana po wchłonięciu do 5-FU o działaniu przeciwnowotworowym), gimeracylu (inhibitor DPD zapobiegający rozkładowi 5-FU) oraz oraz oteracylu (inhibitor fosforybozylotransferazy orotanowej [OPRT] zmniejszający aktywność 5-FU w prawidłowej błonie śluzowej żołądka i jelit. Proporcje substancji czynnych tegafuru, gimeracylu i oteracylu dobrano w stosunku molarnym 1: 0,4 :1, aby zapewnić optymalną ekspozycję na 5-FU i działanie przeciwnowotworowe i jednocześnie ograniczyć działania toksyczne 5-FU.

Tegafur jest prekursorem leku 5-FU o dobrej dostępności biologicznej. Po podaniu doustnym tegafur jest stopniowo przekształcany do 5-FU, głównie w układzie enzymatycznym CYP2A6 w wątrobie.

5-FU jest metabolizowany przez wątrobowy enzym DPD i aktywny w komórkach przez fosforylację do aktywnego metabolitu monofosforanu 5-fluoro-deoksyurydyny (FdUMP). FdUMP i zredukowany kwas foliowy wiążą się z syntazą tymidylową, tworząc potrójny związek kompleksowy hamujący syntezę DNA. Poza tym trifosforan 5-fluorourydyny (FUTP) zostaje wbudowany do RNA przez co zaburza funkcje RNA.

Gimeracyl spowalnia metabolizm 5-FU przez odwracalne i selektywne hamowanie DPD, głównego enzymu rozkładającego 5-FU, co prowadzi do uzyskania większego stężenia 5-FU w osoczu po mniejszej dawce tegafuru.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że po podaniu doustnym duże stężenia oteracylu są dystrybuowane do tkanek przewodu pokarmowego, natomiast we krwi i tkance nowotworowej stężenia były znacznie mniejsze.

Zawartość kapsułki

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Skład otoczki kapsułki

Żelatyna

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Tytanu dwutlenek (E171)

Sodu laurylosiarczan

Talk

Tusz do nadruku

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Indygotyna (E132)

Wosk Carnauba

Szelak wybielany

Glicerylu monooleinian

Zawartość kapsułki

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Skład otoczki kapsułki

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Sodu laurylosiarczan

Talk

Tusz do nadruku

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Indygotyna (E132)

Wosk Carnauba

Szelak wybielany

Glicerylu monooleinian

Nie dotyczy.

5 lat.

Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.