Tigecycline Norameda

Każda 5 mL fiolka produktu leczniczego Tigecycline Norameda zawiera 50 mg tygecykliny.

Po rekonstytucji, 1 mL roztworu zawiera 10 mg tygecykliny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji (proszek do infuzji).

Proszek liofilizowany barwy pomarańczowej.

Roztwór po rekonstytucji jest roztworem barwy pomarańczowej o pH w zakresie 5,0 – 6,5.

Produkt leczniczy Tigecycline Norameda jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku od ośmiu lat w leczeniu następujących zakażeń (patrz punkty 4.4 oraz 5.1):

• powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infections), z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej (patrz punkt 4.4)
• powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infections).

Tigecycline Norameda należy stosować jedynie wtedy, gdy zastosowanie alternatywnych antybiotyków nie jest właściwe (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecane dawkowanie: dawka początkowa 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni.

Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 17 lat)

Dzieci w wieku od 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg mc. tygecykliny dożylnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni.

Młodzież w wieku od 12 do <18 lat: 50 mg tygecykliny co 12 godzin przez 5 do 14 dni.

Czas trwania leczenia dobiera się w zależności od nasilenia objawów, lokalizacji zakażenia oraz klinicznej reakcji pacjenta na leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

U pacjentów (w tym dzieci i młodzieży) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) należy zmniejszyć dawkę tygecykliny o 50%. U dorosłych, po podaniu dawki nasycającej 100 mg, należy zmniejszyć dawkę do 25 mg podawane co 12 godzin. Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) należy zachować ostrożność i monitorować odpowiedź na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tygecykliny u dzieci w wieku poniżej 8 lat.

Dane nie są dostępne. Produktu leczniczego Tigecycline Norameda nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Sposób podawania

Lek Tigecycline Norameda jest przeznaczony do podawania wyłącznie w infuzji dożylnej trwającej od 30 do 60 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny w infuzji wynosi 60 minut (patrz punkt 4.4).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, z nadwrażliwością na antybiotyki z grupy tetracyklin w wywiadzie, mogą być również uczuleni na tygecyklinę.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI), powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI), zakażeniami stopy cukrzycowej, szpitalnymi zapaleniami płuc oraz w badaniach nad opornymi patogenami, stwierdzono większą liczbę zgonów wśród pacjentów leczonych tygecykliną w porównaniu z grupą kontrolną, leczoną aktywnym lekiem porównawczym. Przyczyny tych wyników nie są znane, nie można jednak wykluczyć słabszej skuteczności i mniejszego bezpieczeństwa stosowania tygecykliny, niż badanych leków porównawczych.

Nadkażenie

U uczestniczących w badaniach klinicznych pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI), zaburzenia gojenia się ran chirurgicznych związane były z nadkażeniami.

Pacjentów, u których występują rozwijające się zaburzenia gojenia się ran, należy kontrolować w celu wykrycia nadkażeń (patrz punkt 4.8).

Pacjenci, u których rozwinęły się nadkażenia, w szczególności szpitalne zapalenie płuc, wydają się osiągać gorsze wyniki leczenia. Pacjentów należy ściśle kontrolować, czy u pacjentów nie występuje nadkażenie. Jeśli po rozpoczęciu leczenia tygecykliną okaże się, że u pacjenta występuje ognisko zakażenia inne niż powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich (cSSTI) czy powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne (cIAI), należy rozważyć wdrożenie alternatywnej antybiotykoterapii, o wykazanej

skuteczności w leczeniu takiego rodzaju zakażenia (zakażeń).

Anafilaksja

Po zastosowaniu tygecykliny odnotowano wystąpienie, mogących zagrażać życiu, reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Niewydolność wątroby

U pacjentów leczonych tygecykliną notowano przypadki uszkodzenia wątroby, przeważnie spowodowane zastojem żółci, w tym kilka przypadków niewydolności wątroby prowadzących do zgonu. Chociaż niewydolność wątroby u niektórych pacjentów leczonych tygecykliną może być spowodowana występującymi uprzednio chorobami lub równolegle stosowanymi innymi produktami leczniczymi, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tygecykliny (patrz punkt 4.8).

Antybiotyki z grupy tetracyklin

Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do tetracyklin. Działania niepożądane tygecykliny oraz antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być podobne. Takie działania niepożądane mogą obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadziło do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego (BUN, ang. blood urea nitrogen), azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.8).

Zapalenie trzustki

W związku z leczeniem tygecykliną występowało (częstość: niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących tygecyklinę, u których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy kliniczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, sugerujące ostre zapalenie trzustki, należy rozważyć rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki.Większość zgłoszonych przypadków wystąpiła po przynajmniej jednym tygodniu leczenia.

Opisywane przypadki dotyczyły pacjentów bez znanych czynników ryzyka zapalenia trzustki. Stan pacjentów zwykle poprawiał się po przerwaniu leczenia tygecykliną . Należy rozważyć przerwanie leczenia tygecykliną, jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki.

Koagulopatia

Tygecyklina może powodować wydłużenie czasu protrombinowego (ang. prothrombin time, PT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time, APTT). Dodatkowo, zgłaszano przypadki hipofibrynogenemii związanej ze stosowaniem tygecykliny. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie leczenia, należy monitorować parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT i wykonywać inne właściwe badania krzepliwości, w tym stężenie fibrynogenu we krwi. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku pacjentów w ciężkim stanie oraz u pacjentów przyjmujących także leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).

Choroby występujące jednocześnie

Doświadczenie dotyczące stosowania tygecykliny w leczenia zakażeń u pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami podstawowymi jest ograniczone.

W badaniach klinicznych dotyczących cSSTI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należały zapalenie tkanki łącznej (58,6%) i duże ropnie (24,9%). Do badań nie zakwalifikowano pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami podstawowymi, takich jak osoby z obniżoną odpornością, pacjenci z zakażonymi owrzodzeniami odleżynowymi lub pacjentów z zakażeniami wymagającymi leczenia dłużej niż 14 dni (np. z martwiczym zapaleniem powięzi). Do badań zakwalifikowano jedynie ograniczoną liczbę pacjentów z współistniejącymi czynnikami obciążającymi, jak cukrzyca (25,8%), choroba naczyń obwodowych (10,4%), nadużywanie dożylnych substancji (4,0%) oraz zakażenie HIV (1,2%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (3,4%) są również ograniczone. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Wyniki dużego badania u pacjentów z zakażeniem stopy cukrzycowej wykazały, że tygecyklina była mniej skuteczna niż lek porównawczy i dlatego nie jest wskazana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.1).

W badaniach klinicznych dotyczących cIAI, najczęstszym rodzajem zakażenia u pacjentów leczonych tygecykliną było powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego (50,3%), a następnie inne rzadziej zgłaszane rozpoznania, takie jak powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforację jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforację wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłane zapalenie uchyłka (6,0%). 77,8% spośród tych pacjentów wymagało interwencji chirurgicznej z powodu zapalenia otrzewnej. Do badań zakwalifikowano niewielką liczbę pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami, takich jak pacjentów z osłabioną odpornością, pacjentów z wynikiem >15 w skali APACHE II (3,3%) lub pacjentów z mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi, u których konieczne jest leczenie chirurgiczne (11,4%).

Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów.

Należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku podawania tygecykliny pacjentom w ciężkim stanie, u których doszło do cIAI na skutek jawnej klinicznie perforacji ściany jelita lub u pacjentów z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym (patrz punkt 4.8).

Nie ustalono wpływu zastoju żółci na farmakokinetykę tygecykliny. Wydzielanie z żółcią stanowi około 50% całkowitego wydalania tygecykliny. Dlatego należy prowadzić ścisłą obserwację stanu pacjentów z zastojem żółci.

Podczas stosowania prawie każdego produktu leczniczego przeciwbakteryjnego zgłaszano przypadki wystąpienia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu.

Rozpoznanie to należy zatem wziąć pod uwagę u pacjentów z biegunką występującą w trakcie lub po zakończeniu leczenia jakimkolwiek przeciwbakteryjnym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8).

Stosowanie tygecykliny może prowadzić do nadmiernego namnażania się mikroorganizmów opornych na ten antybiotyk, w tym grzybów. W trakcie leczenia należy starannie monitorować stan pacjentów (patrz punkt 4.8).

Wyniki badań z zastosowaniem tygecykliny u szczurów wykazały przebarwienie kości. Stosowanie tygecykliny u ludzi w okresie rozwoju zębów może być związane z trwałym przebarwieniem zębów (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem tygecykliny w leczeniu zakażeń u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego też, stosowanie tego produktu leczniczego u dzieci należy ograniczyć do sytuacji klinicznych, w których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwbakteryjne.

Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy zwrócić uwagę na ryzyko odwodnienia. U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny w infuzji wynosi 60 minut.

Ból brzucha jest często zgłaszany u dzieci, podobnie jak u dorosłych. Ból brzucha może wskazywać na zapalenie trzustki. Jeśli rozwinie się zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie tygecykliną.

Przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie jej stosowania należy wykonywać badania czynności wątroby, oznaczenia parametrów krzepnięcia, parametrów hematologicznych oraz aktywności amylazy i lipazy.

Nie należy podawać Tigecycline Norameda dzieciom w wieku poniżej 8 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz z uwagi na to, że tygecyklina może powodować trwałe przebarwienie zębów (patrz punkt 4.8).

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Tigecycline Norameda zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 5 mL roztworu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Jednoczesne podawanie tygecykliny i warfaryny (w jednorazowej dawce 25 mg) zdrowym osobnikom prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40% i 23% oraz zwiększenia pola pod krzywą AUC odpowiednio o 68% i 29%. Mechanizm tej interakcji nie został dotychczas wyjaśniony.

Dostępne dane nie wskazują, że ta interakcja może powodować znaczące zmiany wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalized ratio, INR).

Jednak ze względu na to, że tygecyklina może powodować wydłużenie zarówno czasu protrombinowego (PT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji ( APTT ), u pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe, należy ściśle monitorować wyniki stosownych testów koagulacji (patrz punkt 4.4). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny.

Tygecyklina nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym. Dlatego nie oczekuje się, że substancje czynne hamujące lub pobudzające aktywność izoenzymów CYP450 będą wpływały na klirens tygecykliny. W badaniach in vitro stwierdzono, że tygecyklina nie jest ani kompetycyjnym, ani nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP450 (patrz punkt 5.2).

Tygecyklina podawana w zalecanych dawkach zdrowym dorosłym nie wpływała na szybkość i stopień wchłaniania oraz klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg na dobę). Digoksyna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Zatem nie ma konieczności modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania tygecykliny i digoksyny.

Jednoczesne stosowanie antybiotyków i doustnych środków antykoncepcyjnych może zmniejszać skuteczność działania doustnych środków antykoncepcyjnych.

Jednoczesne stosowanie tygecykliny i inhibitorów kalcyneuryny, takich jak takrolimus lub cyklosporyna może prowadzić do wzrostu minimalnego stężenia inhibitorów kalcyneuryny w surowicy. Dlatego, podczas leczenia tygecykliną należy monitorwać stężenie inhibitora kalcyneuryny w surowicy aby zapobiec toksycznemu działaniu produktu leczniczego.

Z badania in vitro wynika, że tygecyklina jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny (patrz punkt 5.2).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tygecykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Podobnie jak antybiotyki tetracyklinowe, tygecyklina może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i ubytek szkliwa) oraz opóźnienie procesu kostnienia u płodów, narażonych na działanie produktu in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na odkładanie się antybiotyku w tkankach o szybkim cyklu metabolicznym wapnia oraz tworzenie kompleksów chelatowych z wapniem (patrz punkt 4.4).

Tygecykliny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tygecykliny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tygecyklina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tygecykliny i (lub) metabolitów do mleka

(patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie tygecykliną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Po dożylnym podaniu tygecykliny w pojedynczej dawce 300 mg w ciągu 60 minut u zdrowych ochotników stwierdzono zwiększenie częstości występowania nudności i wymiotów. Tygecyklina nie jest w znaczących ilościach usuwana podczas hemodializy.

Mechanizm działania

Tygecyklina, antybiotyk glicylocyklinowy, hamuje proces translacji białek w komórkach bakterii poprzez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo- tRNA do miejsca A rybosomu. Zapobiega to wbudowywaniu reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych.

Tygecyklina jest zaliczana do substancji o działaniu bakteriostatycznym. Podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym najmniejsze stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration) obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.

Arginina

Kwas solny stężony (do ustalenia pH)

Następujących substancji czynnych nie należy podawać równocześnie z tygecykliną przez ten sam łącznik typu Y: amfoterycyna B, kompleks lipidowy amfoterycyny B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i roztwory dożylne, których zastosowanie może prowadzić do podwyższenia pH powyżej 7.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

2 lata

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną rozpuszczonego i rozcieńczonego produktu leczniczego przez 1 godzinę w temperaturze do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, chyba że metoda otwierania/rekonstytuowania/rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania nieotwartej fiolki produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.