TUKYSA

Produkt leczniczy TUKYSA jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną, w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali co najmniej 2 schematy leczenia skierowanego przeciwko receptorowi HER2 w przeszłości.

TUKYSA 50 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg tukatynibu.

TUKYSA 150 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg tukatynibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda 150 mg tabletka powlekana zawiera 27,64 mg sodu i 30,29 mg potasu.

Dawka 300 mg produktu leczniczego TUKYSA zawiera 55,3 mg sodu i 60,6 mg potasu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

TUKYSA 50 mg tabletki powlekane

Okrągła, żółta tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem „TUC” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie. Średnica 50 mg tabletki wynosi około 8 mm.

TUKYSA 150 mg tabletki powlekane

Owalna, żółta tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem „TUC” po jednej stronie i „150” po drugiej stronie. Długość 150 mg tabletki wynosi około 17 mm, a szerokość około 7 mm.

Leczenie produktem leczniczym TUKYSA powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 300 mg tukatynibu (dwie 150 mg tabletki) przyjmowane w sposób ciągły dwa razy na dobę w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną, w dawkach określonych w tabeli 1. Więcej informacji na temat jednocześnie stosowanych produktów leczniczych można uzyskać

w charakterystyce produktów leczniczych (ChPL) trastuzumabu i kapecytabiny. Składniki leczenia można podawać w dowolnej kolejności.

Tabela 1: Zalecane dawkowanie Czas podania związany z przyjmowaniem Leczenie Dawka Dni leczenia pokarmu

300 mg doustnie Z posiłkiem lub bez Tukatynib Ciągle dwa razy na dobę posiłku 1 000 mg/m 2 doustnie Dzień 1. do 14. W ciągu 30 minut po Kapecytabina dwa razy na dobę co 21 dni posiłku Trastuzumab Dawkowanie dożylne Dawka początkowa 8 mg/kg mc. dożylnie Dzień 1.

Kolejne dawki 6 mg/kg mc. dożylnie co 21 dni Nie dotyczy

Dawkowanie podskórne 600 mg podskórnie co 21 dni

Leczenie produktem leczniczym TUKYSA należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o ustalonej porze.

Modyfikacja dawki

Tabele 2 i 3 zawierają zalecane modyfikacje dawki tukatynibu u pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane (patrz punkt 4.8). Informacje dotyczące modyfikacji dawek w razie wystąpienia toksyczności prawdopodobnie spowodowanych przez podawany jednocześnie trastuzumab i kapecytabinę, patrz ChPL tych produktów leczniczych.

Tabela 2: Zalecane zmniejszanie dawki tukatynibu w razie wystąpienia działań niepożądanych

• 1. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg doustnie dwa razy na dobę, należy na stałe zaprzestać stosowania produktu leczniczego TUKYSA.

Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawki tukatynibu w razie wystąpienia działań niepożądanych Działanie Nasilenie 1 Modyfikacja dawki tukatynibu niepożądane

• 1. Stopnie określono w oparciu o Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych Krajowego Instytutu Raka, wersja 4.03
• 2. Skróty: GGN = górna granica normy; AIAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa

Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP2C8

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C8. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę początkową do 100 mg doustnie dwa razy na dobę. Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora CYP2C8 przez 3 okresy półtrwania eliminacji należy ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5). W trakcie stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 należy zwiększyć monitorowanie pod kątem toksyczności związanej ze stosowaniem produktu leczniczego TUKYSA.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania tukatynibu u pacjentów w wieku powyżej 80 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 200 mg doustnie dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TUKYSA u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy TUKYSA jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich żuć, rozkruszać ani przełamywać przed połknięciem (patrz punkt 5.2).

Produkt leczniczy TUKYSA należy przyjmować w około 12-godzinnych odstępach, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Produkt leczniczy TUKYSA można przyjmować o tej samej porze co kapecytabinę.

Badania laboratoryjne

Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT oraz zwiększenie stężenia bilirubiny

W trakcie leczenia tukatynibem zgłaszano występowanie zwiększonej aktywności AlAT i AspAT oraz zwiększonego stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Należy monitorować aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny całkowitej co trzy tygodnie lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy przerwać leczenie tukatynibem, następnie zmniejszyć jego dawkę lub na stałe zaprzestać leczenia tukatynibem (patrz punkt 4.2).

Zwiększenie stężenia kreatyniny bez zaburzeń czynności nerek

Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny (średnie zwiększenie o 30%) w wyniku zahamowania transportu kreatyniny w kanalikach nerkowych, bez zaburzeń czynności kłębuszków nerkowych (patrz punkt 4.8). Można rozważyć oznaczenie innych markerów, takich jak BUN, cystatyna C lub obliczany współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR), które nie opierają się na kreatyninie, aby ustalić, czy występują zaburzenia czynności nerek.

Biegunka

W trakcie leczenia tukatynibem zgłaszano występowanie biegunki, w tym zdarzenia ciężkie, takie jak odwodnienie, niedociśnienie, ostre uszkodzenie nerek i zgon (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia

biegunki należy podać leki przeciwbiegunkowe zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W razie wystąpienia biegunki o nasileniu ≥ 3. stopnia należy przerwać leczenie tukatynibem, następnie zmniejszyć jego dawkę lub na stałe zaprzestać leczenia tukatynibem (patrz punkt 4.2). W przypadku utrzymywania się współistniejącej biegunki o nasileniu 2. stopnia ze współistniejącymi nudnościami i (lub) wymiotami o nasileniu ≥ 2. stopnia należy również niezwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Należy przeprowadzić badania diagnostyczne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aby wykluczyć zakaźne przyczyny biegunki 3. lub 4. stopnia, lub biegunki jakiegokolwiek stopnia z powikłaniami (odwodnienie, gorączka, neutropenia).

Toksyczny wpływ na zarodek i płód

Wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania tukatynibu wskazują, że może on wywierać szkodliwy wpływ na płód w przypadku podawania go kobiecie w ciąży. W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji podawanie tukatynibu ciężarnym samicom królików w okresie tworzenia się narządów powodowało nieprawidłowości u płodów przy ekspozycji samicy zbliżonej do ekspozycji klinicznej na zalecaną dawkę.

Należy poinformować kobietę w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od przyjęcia ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, również należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od przyjęcia ostatniej dawki.

Wrażliwe substraty CYP3A

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A. W związku z tym tukatynib może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, co może prowadzić do zwiększenia stężenia takiego produktu leczniczego w osoczu (patrz punkt 4.5). W trakcie jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi należy zapoznać się z treścią ChPL innych produktów, aby uzyskać zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A. Należy unikać jednoczesnego leczenia tukatynibem i substratami CYP3A w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę substratu CYP3A w oparciu o informacje zawarte w ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.

Substraty P-gp

Jednoczesne stosowanie tukatynibu z substratem P-gp zwiększało stężenie substratu P-gp w osoczu, co może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem substratu P-gp. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów P-gp (w tym wrażliwego substratu jelitowego, takiego jak dabigatran) zgodnie z ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego i substraty P-gp należy podawać z zachowaniem ostrożności w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności.

Silne induktory CYP3A/umiarkowane induktory CYP2C8

Jednoczesne stosowanie tukatynibu z silnym induktorem CYP3A lub umiarkowanym induktorem CYP2C8 zmniejszało stężenie tukatynibu, co może prowadzić do zmniejszenia aktywności tukatynibu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnym induktorem CYP3A lub umiarkowanym induktorem CYP2C8.

Silne/umiarkowane inhibitory CYP2C8

Jednoczesne stosowanie tukatynibu z silnym inhibitorem CYP2C8 zwiększało stężenie tukatynibu, co może zwiększać ryzyko wystąpienia toksyczności związanej z tukatynibem. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.2).

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 na stężenie tukatynibu. W trakcie stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 należy zwiększyć monitorowanie pod kątem toksyczności związanej ze stosowaniem tukatynibu.

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy zawiera 55,3 mg sodu na dawkę 300 mg. Odpowiada to 2,75% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 60,6 mg potasu na dawkę 300 mg, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie (dieta o małej zawartości potasu).

Tukatynib jest głównie metabolizowany przez CYP2C8. Tukatynib jest opartym na metabolizmie inaktywatorem CYP3A i hamuje aktywność transporterów nerkowych metforminy i kreatyniny.

Tukatynib jest substratem P-gp.

Wpływ innych produktów leczniczych na tukatynib

Induktory CYP3A/CYP2C8

W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i umiarkowanym induktorem CYP2C8) prowadziło do zmniejszenia stężenia tukatynibu [0,6-krotne zmniejszenie C max (90% CI:

0,5; 0,8) oraz 0,5-krotne zmniejszenie AUC (90% CI: 0,4; 0,6)]. Należy unikać jednoczesnego podawania tukatynibu z silnymi induktorami CYP3A lub umiarkowanymi induktorami CYP2C8, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego lub karbamazepina, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia aktywności tukatynibu (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP2C8

W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z gemfibrozylem (silnym inhibitorem CYP2C8) prowadziło do zwiększenia stężenia tukatynibu [1,6-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,5; 1,8) oraz 3,0-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 2,7; 3,5)]. Należy unikać jednoczesnego podawania tukatynibu z silnymi inhibitorami CYP2C8, takimi jak gemfibrozyl, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia toksyczności związanej z tukatynibem (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A

W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) prowadziło do zwiększenia stężenia tukatynibu [1,3-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,2; 1,4) oraz 1,3-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,3; 1,4)]. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Inhibitory pompy protonowej

W klinicznych badaniach interakcji międzylekowych przeprowadzonych z zastosowaniem tukatynibu nie zaobserwowano żadnych interakcji międzylekowych podczas stosowania tukatynibu z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej). Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Wpływ tukatynibu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A. W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A) prowadziło do zwiększenia stężenia midazolamu [3,0-krotne zwiększenie C max (90% CI: 2,6; 3,4) oraz 5,7-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 5,0; 6,5)]. Jednoczesne podawanie tukatynibu z wrażliwymi substratami CYP3A, takimi jak alfentanyl, awanafil, buspiron, daryfenacyna, darunawir, ebastyna,

ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, sakwinawir, symwastatyna, sirolimus, takrolimus, typranawir, triazolam i wardenafil, może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową, co może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem substratu CYP3A.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tukatynibu z substratami CYP3A w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę substratu CYP3A w oparciu o informacje zawarte w ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.

Substraty P-gp

W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P-gp) prowadziło do zwiększenia stężenia digoksyny [2,4-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,9; 2,9) oraz 1,5-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,3; 1,7)].

Jednoczesne stosowanie tukatynibu z substratem P-gp może zwiększać stężenie substratu P-gp w osoczu, co może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem substratu P-gp. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów P-gp (w tym wrażliwego substratu jelitowego, takiego jak dabigatran) zgodnie z ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego i substraty P-gp należy podawać z zachowaniem ostrożności w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności (patrz punkt 4.4).

Substraty CYP2C8

W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z repaglinidem (substratem CYP2C8) prowadziło do zwiększenia stężenia repaglinidu [1,7-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,4; 2,1) oraz 1,7-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,5; 1,9)]. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Substraty MATE1/2K

W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z metforminą (substratem MATE1/2-K) prowadziło do zwiększenia stężenia metforminy [1,1-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,0; 1,2) oraz 1,4-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,2; 1,5)]. Tukatynib zmniejszał klirens nerkowy metforminy, ale nie wywierał żadnego wpływu na GFR oznaczany na podstawie klirensu ioheksolu i cystatyny C w surowicy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Substraty CYP2C9

W klinicznych badaniach interakcji międzylekowych przeprowadzonych z zastosowaniem tukatynibu nie zaobserwowano żadnych interakcji międzylekowych podczas stosowania tukatynibu w skojarzeniu z tolbutamidem (wrażliwym substratem CYP2C9). Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tukatynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego TUKYSA nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tukatynibu. Przed rozpoczęciem leczenia tukatynibem należy upewnić się, że kobieta w wieku rozrodczym nie jest

w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i noworodka.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Badania na zwierzętach wykazały, że tukatynib może wywierać szkodliwe działanie farmakologiczne na przebieg ciąży u kobiet i (lub) rozwój płodu/noworodka. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę oraz stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do co najmniej 1 tygodnia po okresie leczenia. Pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, również należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie i do co najmniej 1 tygodnia po okresie leczenia (patrz punkt 4.4).

Należy również zapoznać się z punktem 4.6 ChPL trastuzumabu i kapecytabiny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tukatynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem TUKYSA należy przerwać karmienie piersią. Karmienie piersią można ponownie rozpocząć po upływie 1 tygodnia od leczenia.

Produkt leczniczy TUKYSA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta, oceniając jego zdolność wykonywania zadań wymagających umiejętności oceny, umiejętności motorycznych lub poznawczych.

Nie ma żadnej określonej odtrutki a korzyść ze stosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania tukatynibu jest nieznana. W razie przedawkowania należy przerwać leczenie tukatynibem i zastosować ogólne leczenie wspomagające.

Mechanizm działania

Tukatynib jest odwracalnym, silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej HER2.

W badaniach sygnalizacji komórkowej tukatynib charakteryzował się > 1 000-krotnie większą selektywnością wiązania receptora HER2 w porównaniu z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu. W warunkach in vitro tukatynib hamuje fosforylację HER2 i HER3, co prowadzi do hamowania przekazywania sygnału do wnętrza komórek i proliferacji komórek oraz powoduje śmierć komórek rakowych zależnych od HER2. W warunkach in vivo tukatynib hamuje wzrost guzów zależnych od HER2, a skojarzenie tukatynibu i trastuzumabu wykazało zwiększoną aktywność przeciwnowotworową w warunkach in vitro i in vivo w porównaniu do każdego produktu leczniczego osobno.

Rdzeń tabletki

Kopowidon (E1208)

Krospowidon (E1202)

Sodu chlorek

Potasu chlorek (E508)

Sodu wodorowęglan (E500)

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna

Otoczka

Poli(alkohol winylowy) (E1203)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 4000 (E1521)

Talk (E553b)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Nie dotyczy.

3 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.