Twilev

Twilev, 2,5 mg + 5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg ramiprylu oraz 5 mg nebiwololu (w postaci 5,45 mg nebiwololu chlorowodorku).

Twilev, 5 mg + 5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg ramiprylu oraz 5 mg nebiwololu (w postaci 5,45 mg nebiwololu chlorowodorku).

Twilev, 10 mg + 5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ramiprylu oraz 5 mg nebiwololu (w postaci 5,45 mg nebiwololu chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Twilev, 2,5 mg + 5 mg, tabletki powlekane:

Różowe, owalne tabletki powlekane (długość: 12 mm, szerokość: 6 mm).

Twilev, 5 mg + 5 mg, tabletki powlekane:

Żółte, owalne tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie (długość: 12 mm, szerokość:

6 mm).

Twilev, 10 mg + 5 mg, tabletki powlekane:

Białe, owalne tabletki powlekane z linią podziału po obu stronach (długość: 12 mm, szerokość:

6 mm).

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział na równe dawki.

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego jako terapia substytucyjna u osób dorosłych, u których ciśnienie krwi jest właściwie kontrolowane za pomocą jednocześnie podawanych nebiwololu i ramiprylu w tych samych dawkach jak w skojarzeniu, ale w postaci oddzielnych tabletek.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka na dobę w postaci jednorazowej dawki, najlepiej przyjmowana codziennie o tej samej porze.

Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Jeśli wymagana jest zmiana dawkowania, należy dostosować dawkę poszczególnych substancji.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Z powodu ograniczonego doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, należy zachować ostrożność i ściśle kontrolować takich pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Dobowa dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być ustalana na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

• - jeżeli klirens kreatyniny wynosi ≥60 ml/min, maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego Twilev wynosi 10 mg + 5 mg;
• - jeżeli klirens kreatyniny wynosi 10-60 ml/min, maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego Twilev wynosi 5 mg + 5 mg;
• - u pacjentów hemodializowanych z nadciśnieniem tętniczym: ramipryl jest usuwany podczas dializy w niewielkim stopniu, a maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego Twilev wynosi 5 mg + 5 mg; produkt leczniczy powinien być podawany kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Twilev jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4.).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Twilev u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Dlatego nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inny inhibitor ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) bądź inne leki beta-adrenolityczne.

Niewydolność wątroby lub zaburzenia czynności wątroby -

Ostra niewydolność serca

-

Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny)

-

Epizody dekompensacji niewydolności serca (również po ostrym zawale mięśnia sercowego) -

wymagające leczenia dożylnego lekami inotropowymi Zespół chorego węzła zatokowego, w tym blok zatokowo-przedsionkowy -

• - Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia (bez wszczepionego stymulatora)
• - Stany skurczowe oskrzeli lub astma oskrzelowa w wywiadzie Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy

-

• - Kwasica metaboliczna

Objawowe niedociśnienie

-

• - Objawowa bradykardia

Ciężkie zaburzenia krążenia obwodowego

-

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim -

stosowaniem inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II - ang. AIIRAs)

• - Jednoczesne stosowanie podczas leczenia sakubitrylem z walsartanem (patrz punkty 4.4 i 4.5) Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym -

ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5) .

Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki -

Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

-

Nie wolno stosować produktu leczniczego Twilev u pacjentów z niedociśnieniem lub -

niestabilnych hemodynamicznie.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Twilev z produktami zawierającymi aliskiren jest -

przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące każdej z substancji czynnych produktu leczniczego, wymienione poniżej, mają zastosowanie także do produktu leczniczego złożonego Twilev.

Nebiwolol

Znieczulenie ogólne

Utrzymanie blokady receptorów beta-adrenergicznych zmniejsza ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu w czasie wprowadzenia do znieczulenia oraz intubacji. W razie konieczności przerwania blokady receptorów beta-adrenergicznych w celu przygotowania pacjenta do zabiegu chirurgicznego, należy przerwać podawanie leków beta-adrenolitycznych co najmniej 24 godziny przed zabiegiem.

Zalecana jest ostrożność w przypadku stosowania niektórych środków znieczulających mających depresyjny wpływ na mięsień sercowy. W celu przeciwdziałania wystąpieniu reakcji z nerwu błędnego można podać dożylnie atropinę.

Układ sercowo-naczyniowy

Zasadniczo, nie należy stosować leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z nieleczoną zastoinową niewydolnością serca, dopóki ich stan nie zostanie ustabilizowany.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca leczenie lekiem beta-adrenolitycznym należy przerywać stopniowo, zmniejszając dawkę w okresie np. 1-2 tygodni. W razie konieczności, zaleca się w tym czasie wprowadzenie odpowiedniego leczenia zapobiegającego zaostrzeniu objawów dławicy piersiowej.

Leki beta-adrenolityczne mogą wywoływać bradykardię: w przypadku, gdy tętno spoczynkowe pacjenta wynosi poniżej 50-55 uderzeń na minutę i (lub) wystąpią objawy wskazujące na bradykardię, dawkę należy zmniejszyć.

Zalecana jest ostrożność w przypadku stosowania leków beta-adrenolitycznych u pacjentów:

• - z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba lub zespół Raynaud’a, chromanie przestankowe) z uwagi na możliwość zaostrzenia objawów chorobowych;
• - z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia z powodu ujemnego wpływu leków beta-adrenolitycznych na czas przewodzenia;
• - z dławicą piersiową typu Prinzmetala z powodu możliwości wystąpienia skurczu tętnic wieńcowych spowodowanego pobudzeniem receptorów alfa: leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać liczbę napadów dławicy piersiowej i wydłużać czas ich trwania.

Zasadniczo nie zaleca się jednoczesnego stosowania nebiwololu z antagonistami kanału wapniowego typu werapamilu i diltiazemu, jak również z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo. Szczegółowe informacje, patrz punkt

Metabolizm i układ hormonalny

Nebiwolol nie wpływa na stężenie glukozy u chorych na cukrzycę. Należy jednak zachować ostrożność u chorych na cukrzycę, ponieważ nebiwolol może maskować niektóre objawy hipoglikemii (tachykardia, kołatania serca). Beta-adrenolityki mogą dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiej hipoglikemii, jeśli stosuje się je jednocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika. Pacjentom chorym na cukrzycę należy zalecić dokładne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.5). Leki beta-adrenolityczne mogą maskować objawy tachykardii w nadczynności tarczycy. Nagłe przerwanie stosowania nebiwololu może nasilić te objawy.

Układ oddechowy

Zaleca się ostrożne stosowanie leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z przewlekłymi obturacyjnymi chorobami układu oddechowego, ponieważ leki te mogą prowadzić do nasilenia skurczu dróg oddechowych.

Inne

Pacjenci z łuszczycą w wywiadzie mogą być leczeni lekami beta-adrenolitycznymi jedynie po dokładnym rozważeniu.

Leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz nasilenie reakcje anafilaktycznych.

Ramipryl

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl lub antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRAs) w czasie ciąży. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE/AIIRAs nie jest uznana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży.

W przypadku stwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE/AIIRAs należy niezwłocznie przerwać i jeżeli jest to właściwe, rozpocząć terapię alternatywną (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Pacjenci szczególnie narażeni na ryzyko niedociśnienia tętniczego

• - Pacjenci ze wzmożoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów ze wzmożoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje zwiększone ryzyko znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek z powodu zahamowania ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie lek moczopędny jest podawany po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.

W związku z oczekiwaną istotną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z opisanych niżej grup, konieczny jest nadzór medyczny obejmujący monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, na przykład u:

• - pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,
• - pacjentów ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca,
• - pacjentów z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem dopływu bądź odpływu z lewej komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej),
• - pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką,
• - pacjentów, u których występuje lub może wystąpić niedobór płynów lub soli (w tym pacjentów leczonych lekami moczopędnymi),
• - pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem,
• - pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych środkami mogącymi wywoływać niedociśnienie.

Ogólnie przed włączeniem leczenia zalecane jest skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęcie powyższych działań uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).

• - Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

• - Przemijająca lub stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego
• - Pacjenci z podwyższonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego

Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.

Zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości zaleca się odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, na dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Kontrola czynności nerek

Czynność nerek należy oceniać przed leczeniem i w trakcie leczenia. Szczególnie dokładna kontrola jest wymagana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy stwierdzano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). Ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) może być zwiększone u pacjentów stosujących jednocześnie leki, które mogą wywołać obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory mTOR (ang. mammalian target of rapamycin) (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus), wildagliptyna lub inhibitory neprylizyny (NEP) (takie jak racekadotryl). Skojarzenie ramiprylu z sakubitrylem+walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.5).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia ramiprylem.

Należy natychmiast podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez przynajmniej 12 do 24 godzin. Pacjent powinien być wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

Obrzęk naczynioruchowy jelit był opisywany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez nudności lub wymiotów).

Reakcje anafilaktycznie podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny wzrasta pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Twilev przed odczulaniem.

Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Do grupy pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii należą osoby z niewydolnością nerek, osoby w wieku >70 lat, osoby z niewyrównaną cukrzycą lub osoby przyjmujące sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu, lub osoby ze stanami, takimi jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków zostanie uznane za właściwe, zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Kontrola stężenia elektrolitów: hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) i spowodowaną nim hiponatremię. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza

W rzadkich przypadkach obserwowano neutropenię/agranulocytozę, jak również małopłytkowość i niedokrwistość; zgłaszano także depresję szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną układową), a także u wszystkich pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany w morfologii krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania nadciśnienia tętniczego z niskim stężeniem reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Typowo kaszel jest nieproduktywny, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACE należy brać pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.

Substancje pomocnicze

Produkt ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje leków z użyciem produktu leczniczego Twilev. Podczas stosowania produktu leczniczego Twilev mogą wystąpić interakcje zidentyfikowane w badaniach z poszczególnymi substancjami wchodzącymi w skład produktu leczniczego Twilev (nebiwololem lub ramiprylem). Podczas jednoczesnego stosowania 10 mg nebiwololu raz na dobę z 5 mg ramiprylu raz na dobę przez 10 dni, nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy poszczególnymi substancjami.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na Twilev

Ze względu na to, że nebiwolol metabolizowany jest z udziałem izoenzymu CYP2D6, jednoczesne podawanie nebiwololu z substancjami hamującymi aktywność tego enzymu, a w szczególności paroksetyną, fluoksetyną, tiorydazyną i chinidyną, może prowadzić do zwiększenia stężenia

nebiwololu w osoczu, co wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia ciężkiej bradykardii i działań niepożądanych.

Jednoczesne stosowanie nebiwololu z cymetydyną powoduje zwiększenie stężenia nebiwololu w osoczu, bez wpływu na działanie kliniczne. Jednoczesne zastosowanie z ranitydyną nie miało wpływu na farmakokinetykę nebiwololu. Możliwe jest zalecenie jednoczesnego stosowania nebiwololu i leków zobojętniających pod warunkiem, że nebiwolol jest przyjmowany z posiłkiem, a lek zobojętniający pomiędzy posiłkami.

Jednoczesne zastosowanie nebiwololu z nikardypiną powodowało niewielkie zwiększenie stężenia obu leków w osoczu, bez wpływu na ich działanie kliniczne. Jednoczesne podanie alkoholu, furosemidu lub hydrochlorotiazydu nie miało wpływu na farmakokinetykę nebiwololu.

Wpływ Twilev na inne produkty lecznicze

Nebiwolol nie ma wpływu na farmakokinetykę warfaryny.

Interakcje farmakodynamiczne

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

• - Przeciwwskazane skojarzenia:

Sakubitryl+walsartan

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem+walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ono ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu+walsartanu. Leczenia sakubitrylem+walsartanem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu.

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysokoprzepuszczalnych (np. błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu ze względu na podwyższone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu dializatorów lub leków przeciwnadciśnieniowych innej klasy.

• - Niezalecane skojarzenia:

Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cybenzolina, flekainid, dyzopiramid,

lidokaina, meksyletyna, propafenon): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz nasilenie działania inotropowego ujemnego (patrz punkt 4.4).

Grupa antagonistów wapnia typu werapamilu/diltiazemu: negatywny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom stosującym leki beta-adrenolityczne może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego i bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym (klonidyna, guanfacyna, moksonidyna,

metylodopa, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym może nasilać objawy niewydolności serca poprzez zmniejszenie ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie czynności serca i pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych) (patrz punkt 4.4). Nagłe przerwanie stosowania leku, szczególnie przed odstawieniem leku beta-adrenolitycznego, może zwiększać ryzyko “nadciśnienia z odbicia”.

Leczenie skojarzone, które należy stosować z zachowaniem ostrożności:

-

Leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Leki znieczulające - wziewne pochodne halogenowe: jednoczesne stosowanie leków beta- adrenolitycznych i leków znieczulających może łagodzić odruchową tachykardię i zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Jako zasadę ogólną trzeba przyjąć, że należy unikać nagłego przerwania stosowania leku beta-adrenolitycznego. Należy poinformować lekarza anestezjologa, że pacjent przyjmuje nebiwolol.

Baklofen (lek zmniejszający napięcie mięśni), amifostyna (lek wspomagający podczas leczenia

przeciwnowotworowego): jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi prawdopodobnie nasila obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego.

Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprym i skojarzony z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna)

Może wystąpić hiperkaliemia, w związku z czym zaleca się bardzo dokładną kontrolę stężenia potasu w surowicy.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, spożycie bardzo dużej ilości alkoholu, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna)

Należy spodziewać się nasilenia ryzyka niedociśnienia.

• - Leczenie skojarzone, które należy rozważyć:

Glikozydy naparstnicy: jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo- komorowego. Badania kliniczne z zastosowaniem nebiwololu nie wykazały żadnych klinicznych dowodów interakcji z glikozydami naparstnicy. Nebiwolol nie wpływa na kinetykę digoksyny.

Antagoniści wapnia z grupy dihydropirydyny (amlodypina, felodypina, lacydypina, nifedypina,

nikardypina, nimodypina, nitrendypina): jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego. U pacjentów z niewydolnością serca nie można również wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór.

Leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe, barbiturany i pochodne

fenotiazyny): jednoczesne stosowanie może nasilać hipotensyjne działanie leków beta- adrenolitycznych (działanie addytywne).

Sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefryna):

Jednoczesne stosowanie może zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie nebiwololu i ramiprylu.

Leki beta-adrenolityczne mogą prowadzić do niehamowanej aktywności alfa-adrenergicznej leków sympatykomimetycznych, zarówno o działaniu na receptory alfa- jak i beta-adrenergiczne (ryzyko nadciśnienia tętniczego, ciężkiej bradykardii i bloku serca).

Należy monitorować ciśnienie tętnicze.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać liczbę krwinek:

Zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu:

Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może powodować zwiększenie toksyczności litu.

Należy kontrolować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina:

Mimo że nebiwolol nie wpływa na stężenie glukozy, jego jednoczesne stosowanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (kołatanie serca, tachykardia). Jednak, mogą występować reakcje hipoglikemiczne z powodu stosowania ramiprylu. Zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków z pochodnymi sulfonylomocznika może zwiększać ryzyko ciężkiej hipoglikemii (patrz punkt 4.4)

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy:

Należy uwzględnić możliwość zmniejszenia przeciwnadciśnieniowego działania ramiprylu. Co więcej, jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia czynności nerek i wzrostu kaliemii. NLPZ nie wpływają na hipotensyjne działanie nebiwololu.

Inhibitory mTOR lub inhibitory DPP-IV:

U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki takie, jak inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyna, jest możliwe zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4).

Inhibitory neprylizyny (NEP):

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z inhibitorami NEP, takimi jak racekadotryl, odnotowano zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Nebiwolol nie ma wpływu na farmakodynamikę warfaryny.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Twilev u kobiet w ciąży.

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie są wystarczające aby ocenić toksyczny wpływ produktu leczniczego Twilev na rozrodczość (patrz punkt 5.3).

W oparciu o istniejące dane dotyczące pojedynczych składników, produkt leczniczy Twilev nie jest zalecany w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) oraz jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Twilev podczas laktacji.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Twilev na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, należy wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy, senności i zmęczenia podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie ma informacji dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Twilev u ludzi.

Objawy przedawkowania oraz odpowiednie postępowanie dotyczące każdej z substancji czynnych produktu leczniczego, wymienione poniżej, mają zastosowanie także do produktu leczniczego złożonego Twilev.

Ramipryl

Objawy

Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek.

Postępowanie

Pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować, a leczenie powinno mieć charakter objawowy i podtrzymujący. Zalecane postępowanie to przede wszystkim detoksykacja (płukanie żołądka, podanie adsorbentów) oraz działania mające na celu przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa 1 -adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu).

Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest słabo usuwany z krążenia ogólnego podczas hemodializy.

Nebiwolol

Objawy

Objawy przedawkowania leków beta-adrenolitycznych są następujące: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli oraz ostra niewydolność serca.

Leczenie

W przypadku przedawkowania lub reakcji nadwrażliwości, pacjent powinien znajdować się pod ścisłą obserwacją i być leczony na oddziale intensywnej opieki medycznej. Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. Wchłanianiu produktu pozostającego w przewodzie pokarmowym można zapobiec stosując płukanie żołądka oraz podawanie węgla aktywnego i leków przeczyszczających. Może okazać się konieczne zastosowanie sztucznego oddychania. Zalecane jest podawanie atropiny lub metyloatropiny w celu leczenia bradykardii lub nasilonej reakcji z nerwu błędnego. Spadek ciśnienia i wstrząs należy leczyć przetaczaniem osocza lub podawaniem produktów osoczozastępczych oraz, w razie konieczności, podawaniem amin katecholowych. Blokowaniu receptorów beta- adrenergicznych można przeciwdziałać, podając w powolnym wlewie dożylnym chlorowodorek izoprenaliny, rozpoczynając od dawki około 5 µg/min, lub dobutaminy, rozpoczynając od dawki około 2,5 µg/min, aż do uzyskania pożądanego działania terapeutycznego. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie można podać izoprenalinę jednocześnie z dopaminą. W przypadku, gdy powyższe sposoby okażą się nieskuteczne, można rozważyć dożylne podanie glukagonu w dawce 50-100 µg/kg mc.

W razie konieczności iniekcję należy powtórzyć w ciągu jednej godziny, a następnie, jeśli okaże się to niezbędne, podać glukagon we wlewie dożylnym w dawce 70 µg/kg mc./godz. W skrajnych przypadkach bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne może okazać się konieczne wszczepienie stymulatora serca.

Rdzeń tabletki:

• Celuloza mikrokrystaliczna
• Kroskarmeloza sodowa
• Skrobia kukurydziana
• Hypromeloza typ 2910
• Polisorbat 80
• Sodu stearylofumaran

Otoczka:

OPADRY Pink, dla Twilev 2,5 mg + 5 mg, składająca się z:

• Hypromeloza
• Tytanu dwutlenek (E 171)
• Makrogol 400
• Żelaza tlenek czerwony (E 172)
• Koszenila ( E120)

OPADRY Yellow, dla Twilev 5 mg + 5 mg, składająca się z:

• Hypromeloza
• Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 400

• Żelaza tlenek żółty (E 172)

OPADRY White, dla Twilev 10 mg + 5 mg, składająca się z:

• Hypromeloza
• Tytanu dwutlenek (E 171)
• Makrogol 400

Nie dotyczy.

2 lata

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.