Xalkori

XALKORI 200 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg kryzotynibu.

XALKORI 250 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg kryzotynibu.

XALKORI 20 mg granulat w kapsułkach do otwierania

Każda kapsułka zawiera 20 mg kryzotynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka do otwierania zawiera 6 mg sacharozy.

XALKORI 50 mg granulat w kapsułkach do otwierania

Każda kapsułka zawiera 50 mg kryzotynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka do otwierania zawiera 14 mg sacharozy.

XALKORI 150 mg granulat w kapsułkach do otwierania

Każda kapsułka zawiera 150 mg kryzotynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka do otwierania zawiera 43 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda

XALKORI 200 mg kapsułki twarde

Biała nieprzezroczysta i różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 200” na korpusie.

XALKORI 250 mg kapsułki twarde

Różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 250” na korpusie.

Granulat w kapsułce do otwierania

Granulat ma barwę białą do prawie białej i znajduje się w nieprzezroczystej kapsułce twardej.

XALKORI 20 mg granulat w kapsułkach do otwierania

Jasnoniebieskie wieczko kapsułki z czarnym nadrukiem „Pfizer” i biały korpus kapsułki z czarnym nadrukiem „CRZ 20”.

XALKORI 50 mg granulat w kapsułkach do otwierania

Szare wieczko kapsułki z czarnym nadrukiem „Pfizer” i jasnoszary korpus kapsułki z czarnym nadrukiem „CRZ 50”.

XALKORI 150 mg granulat w kapsułkach do otwierania

Jasnoniebieskie wieczko kapsułki z czarnym nadrukiem „Pfizer” i jasnoniebieski korpus kapsułki z czarnym nadrukiem „CRZ 150”.

XALKORI w monoterapii jest wskazany w:

• leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-dodatni NDRP, ang. anaplastic lymphoma kinase

positive non-small cell lung cancer),

• leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca,
• leczeniu dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca,
• leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od ≥ 1 do < 18 lat) z nawracającym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ALK- dodatni ALCL, ang. anaplastic lymphoma kinase positive anaplastic large cell lymphoma),
• leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od ≥ 1 do < 18 lat) z nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim nieoperacyjnym zapalnym guzem miofibroblastycznym (ALK-dodatni IMT, ang.

anaplastic lymphoma kinase positive inflammatory myofibroblastic tumour).

Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Badanie ALK i ROS1

Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu na obecność ALK lub ROS1 (informacje o testach wykorzystywanych w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1).

Przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem należy potwierdzić, że u danego pacjenta występuje ALK-dodatni NDRP, ROS1-dodatni NDRP, ALK-dodatni ALCL lub ALK-dodatni IMT. Ocenę należy przeprowadzić w laboratoriach z udokumentowanym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP

Zalecany schemat dawkowania kryzotynibu to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły.

Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT

Zalecany schemat podawania dawki początkowej kryzotynibu u dzieci i młodzieży opiera się na powierzchni ciała (BSA ang. body surface area). Zalecana dawka kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALCL lub IMT to 280 mg/m 2 pc., podawane doustnie dwa razy na dobę do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży z BSA ≥ 1,34 m 2 podano w tabeli 1. W razie potrzeby wymaganą dawkę można uzyskać, łącząc kapsułki kryzotynibu o różnych mocach.

Tabela 1. Dzieci i młodzież o powierzchni ciała (BSA) ≥ 1,34 m 2 : zalecana dawka początkowa kryzotynibu w kapsułkach*

Powierzchnia ciała (BSA)** Dawka (dwa razy na dobę) Całkowita dawka dobowa

• Dotyczy produktu XALKORI w postaci kapsułek twardych o mocy 200 mg i 250 mg.

** W przypadku dzieci i młodzieży z BSA < 1,34 m 2 należy odnieść się do tabeli 2.

U dzieci i młodzieży z BSA < 1,34 m 2 należy stosować produkt XALKORI w postaci granulatu w kapsułkach do otwierania. Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży z BSA < 1,34 m 2 podano w tabeli 2.

Granulat jest umieszczony w kapsułkach o 3 mocach: 20 mg, 50 mg i 150 mg kryzotynibu. W razie potrzeby wymaganą dawkę można uzyskać, łącząc granulat kryzotynibu w kapsułkach do otwierania o różnych mocach. Do podania pojedynczej dawki nie będą potrzebne więcej niż 4 kapsułki (patrz tabela 2).

Tabela 2. Dzieci i młodzież o powierzchni ciała (BSA) od 0,38 m 2 do 1,33 m 2 : zalecana dawka

początkowa kryzotynibu w granulacie*

Powierzchnia ciała (BSA)** Dawka (dwa razy na dobę) Całkowita dawka dobowa

• Dotyczy kryzotynibu w postaci granulatu w kapsułkach do otwierania o mocy 20 mg, 50 mg i 150 mg.

** Nie ustalono zalecanego dawkowania u pacjentów z powierzchnią ciała mniejszą niż 0,38 m 2 . W przypadku dzieci i młodzieży z BSA ≥ 1,34 m 2 należy odnieść się do tabeli 1.

Kryzotynib należy podawać dzieciom i młodzieży pod nadzorem osoby dorosłej.

Dostosowanie dawki

W zależności od indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji leczenia konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki.

Dorośli pacjenci z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP U 1722 dorosłych pacjentów leczonych kryzotynibem z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP w badaniach klinicznych, najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 3%) prowadzącymi do czasowego odstawienia produktu były neutropenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wymioty i nudności. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 3%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były zwiększenie aktywności aminotransferaz i neutropenia. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki u pacjentów leczonych kryzotynibem w dawce 250 mg doustnie dwa razy na dobę, dawkę kryzotynibu należy zmniejszyć według schematu opisanego poniżej.

• Pierwsze zmniejszenie dawki: XALKORI 200 mg doustnie dwa razy na dobę
• Drugie zmniejszenie dawki: XALKORI 250 mg doustnie raz na dobę
• Odstawienie na stałe, jeżeli pacjent nie jest w stanie tolerować produktu XALKORI w dawce 250 mg doustnie raz na dobę

Zalecenia dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w tabelach 3 i 4. W przypadku pacjentów leczonych dawką kryzotynibu mniejszą niż 250 mg dwa razy na dobę należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmniejszania dawki, podanymi odpowiednio w tabelach 3 i 4.

Tabela 3. Dorośli pacjenci: dostosowanie dawki produktu XALKORI – hematologiczne działania toksyczne a, b Stopień CTCAE c Leczenie produktem XALKORI

b. U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia i leukopenia, patrz również punkty 4.4 i 4.8.

c. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane).

d. W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4.

e. U pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny.

Tabela 4. Dorośli pacjenci: dostosowanie dawki produktu XALKORI – niehematologiczne działania toksyczne Stopień CTCAE a Leczenie produktem XALKORI

b. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia ≥ 3. (patrz punkty 4.4 i 4.8).

c. U pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny.

d. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

e. Częstość rytmu serca poniżej 60 uderzeń na minutę.

f. Odstawić na stałe w przypadku nawrotu.

Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki u dzieci i młodzieży leczonych zalecaną dawką początkową, należy zmniejszyć dawkę produktu XALKORI u dzieci i młodzieży z BSA ≥ 1,34 m 2 , jak przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Dzieci i młodzież o powierzchni ciała (BSA) ≥ 1,34 m 2 : zalecane zmniejszenie dawki produktu XALKORI w postaci kapsułek* Powierzchnia Pierwsze zmniejszenie dawki Drugie zmniejszenie dawki*** ciała (BSA)** Dawka Całkowita Dawka Całkowita (dwa razy na dobę*) dawka (dwa razy na dobę*) dawka dobowa dobowa

• Dotyczy produktu XALKORI w postaci kapsułek twardych o mocy 200 mg i 250 mg.

** W przypadku dzieci i młodzieży z BSA < 1,34 m 2 należy odnieść się do tabeli 6.

*** U pacjentów, u których występuje nietolerancja kryzotynibu po dwukrotnym zmniejszeniu dawki, należy całkowicie przerwać leczenie.

Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki u dzieci i młodzieży leczonych zalecaną dawką początkową, dawkę produktu XALKORI u dzieci i młodzieży z BSA < 1,34 m 2 należy zmniejszyć, jak przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Dzieci i młodzież o powierzchni ciała (BSA) od 0,38 m 2 do 1,33 m 2 : zalecane zmniejszenie dawki produktu XALKORI w postaci granulatu*

• Dotyczy kryzotynibu w postaci granulatu w kapsułkach do otwierania o mocy 20 mg, 50 mg i 150 mg.

** W przypadku dzieci i młodzieży z BSA ≥ 1,34 m 2 należy odnieść się do tabeli 5.

*** U pacjentów, u których występuje nietolerancja kryzotynibu po dwukrotnym zmniejszeniu dawki, należy całkowicie przerwać leczenie.

Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT przedstawiono odpowiednio w tabelach 7 i 8.

Tabela 7. Dzieci i młodzież: dostosowanie dawki produktu XALKORI z powodu hematologicznych działań niepożądanych Stopień według CTCAE a Dawkowanie produktu XALKORI Bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC)

a. Stopień ustalony na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane), wersja 4.0.

b. U pacjentów, u których występuje nietolerancja produktu XALKORI po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w tabelach 5 i 6.

Zaleca się regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi z rozmazem co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie co najmniej raz w miesiącu. Jeśli u pacjenta wystąpią nieprawidłowości w wynikach badań, gorączka lub zakażenie stopnia 3. lub 4., wówczas zaleca się częstsze wykonywanie badań.

Tabela 8. Dzieci i młodzież: dostosowywanie dawki produktu XALKORI z powodu wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych Stopień według CTCAE a Dawka produktu XALKORI

a. Stopień ustalony na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane), wersja 4.0.

b. Wartość spoczynkowa częstości akcji serca poniżej norm przyjętych dla 2,5 percentyla, właściwych dla danego wieku.

c. Odstawić na stałe w przypadku wystąpienia nawrotu.

Stopień według CTCAE a Dawka produktu XALKORI

d. U pacjentów, u których występuje nietolerancja kryzotynibu po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w tabelach 5 i 6.

Zaburzenia czynności wątroby

Kryzotynib jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Leczenie kryzotynibem należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabele 4 i 8 oraz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Dostosowywanie dawki u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP

Na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute (NCI) nie zaleca się dostosowania dawki początkowej kryzotynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [z aktywnością AspAT > górnej granicy normy (GGN) i stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ GGN lub z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym GGN, lecz nie więcej niż 1,5 raza]. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej od > 1,5 × GGN do ≤ 3 × GGN) zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej > 3 × GGN) zalecana dawka początkowa wynosi 250 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki kryzotynibu zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży opierają się na danych pochodzących z badania klinicznego przeprowadzonego z udziałem pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się dostosowywania dawki początkowej kryzotynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (z aktywnością AspAT > GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ GGN lub z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej > GGN, ale ≤ 1,5 × GGN).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej od > 1,5 × GGN i ≤ 3 × GGN) zalecana dawka początkowa kryzotynibu to dawka określona w ramach pierwszego zmniejszenia dawki na podstawie BSA, jak przedstawiono w tabelach 5 i 6. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej > 3 × GGN) zalecana dawka początkowa kryzotynibu to dawka określona w ramach drugiego zmniejszenia dawki na podstawie BSA, jak przedstawiono w tabelach 5 i 6.

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowywanie dawki u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP

Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny ≥ 60 i < 90 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥ 30 i < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała brak znaczących klinicznie zmian ekspozycji na kryzotynib w stanie stacjonarnym u tych pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) może wystąpić zwiększone stężenie kryzotynibu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy zmniejszyć dawkę początkową kryzotynibu przyjmowanego doustnie do 250 mg raz na dobę. Po upływie co najmniej 4 tygodni leczenia można zwiększyć dawkę do 200 mg dwa razy na dobę w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży opierają się na informacjach uzyskanych od pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny ≥ 60 i < 90 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥ 30 i < 60 ml/min) zaburzniami czynności nerek na podstawie obliczenia według wzoru Schwartza. Zalecaną dawką początkową kryzotynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), niewymagających dializy, jest dawka określona w

ramach drugiego zmniejszenia dawki na podstawie BSA, jak przedstawiono w tabelach 5 i 6. Dawkę można zwiększyć do dawki określonej w ramach pierwszego zmniejszenia dawki na podstawie BSA, jak przedstawiono w tabelach 5 i 6, oraz na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji po upływie co najmniej 4 tygodni leczenia.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALK- dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP. Dane nie są dostępne.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kryzotynibu określono u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym ALK-dodatnim ALCL oraz u dzieci w wieku od 2 do < 18 lat z nieoperacyjnym, nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim IMT (patrz punkty 4.8 i 5.1). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności kryzotynibu u dzieci w wieku poniżej 3 lat z ALK-dodatnim ALCL oraz u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ALK-dodatnim IMT.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Produkt XALKORI można przyjmować po posiłku lub na czczo. Produktem XALKORI w postaci granulatu nie należy posypywać żywności. Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jeśli pominięto dawkę, należy ją przyjąć jak tylko pacjent lub opiekun przypomni sobie o tym, chyba że do następnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Pacjenci nie powinni przyjmować 2 dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

XALKORI 200 mg i 250 mg kapsułki twarde

Produkt XALKORI kapsułki twarde 200 mg i 250 mg należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać ani otwierać.

XALKORI granulat w kapsułkach do otwierania

Granulatu w kapsułkach do otwierania nie należy żuć, rozgniatać ani posypywać na żywność.

Nie wolno połykać kapsułki, należy ją ostrożnie otworzyć w następujący sposób:

• - Kapsułkę należy trzymać w taki sposób, aby nadruk „Pfizer” znajdował się na górze i postukać w nią, aby upewnić się, że cały granulat znajduje się w dolnej połowie kapsułki.
• - Dolną część kapsułki należy delikatnie ścisnąć.
• - Górną i dolną część kapsułki należy przekręcić w przeciwnych kierunkach i rozsunąć, aby otworzyć kapsułkę.
• - Granulat można podawać na 2 sposoby po otwarciu kapsułki (kapsułek):
• 1. Wysypanie zawartości bezpośrednio do jamy ustnej pacjenta; LUB
• 2. Wysypanie zawartości do dostarczonego przez użytkownika suchego dozownika do podawania doustnego (np. łyżki, miarki na lek). Następnie granulat podaje się do jamy ustnej pacjenta za pomocą dozownika.
• - Niezależnie od wybranego sposobu, należy postukać w kapsułkę, aby zapewnić podanie całej zawartości granulatu.

Jeżeli nie można przyjąć jednorazowo całej przepisanej dawki granulatu w kapsułkach do otwierania, granulat w kapsułkach do otwierania należy podawać porcjami aż do podania całej przepisanej dawki.

Natychmiast po podaniu każdej porcji, należy podać wystarczającą ilość wody, aby zapewnić połknięcie całego leku. Po połknięciu produktu można spożyć inne płyny lub pokarmy (z wyjątkiem przypadków podanych w punkcie 4.5, „Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w

osoczu”).

Szczegółowe piktogramy dotyczące podawania granulatu w kapsułkach do otwierania znajdują się w ulotce dołączonej do opakowania.

Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT

Aby zapobiec nudnościom i wymiotom u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK- dodatnim IMT, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kryzotynibem zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych. W leczeniu objawów toksycznego działania leku na układ pokarmowy zaleca się stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych. Zaleca się również stosowanie leczenia wspomagającego, na przykład dożylnych lub doustnych płynów nawadniających, suplementacji elektrolitów i wspomagania żywieniowego, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ocena statusu ALK i ROS1

Ważne jest, aby ocenić status ALK lub ROS1 pacjenta z zastosowaniem odpowiednio zwalidowanych i niezawodnych metod, co pozwoli uniknąć wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych kryzotynibem w badaniach klinicznych zgłaszano wywołaną przez produkt hepatotoksyczność (w tym przypadki prowadzące do zgonu u pacjentów dorosłych) (patrz punkt 4.8).

Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej, raz w tygodniu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów do stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2.

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc

U pacjentów leczonych kryzotynibem może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu lub prowadząca do zgonu śródmiąższowa choroba płuc (ILD, ang. interstitial lung disease)/zapalenie płuc. Należy monitorować pacjentów, u których występują objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na ILD/zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia ILD/zapalenia płuc kryzotynib należy odstawić.

Związane z leczeniem ILD/zapalenie płuc należy wziąć pod uwagę w rozpoznaniu różnicowym u pacjentów z chorobami podobnymi do ILD, takimi jak: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome), zapalenie pęcherzyków płucnych, naciek w płucach, zapalenie płuc, obrzęk płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy, zachłystowe zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zarostowe zapalenie oskrzelików i rozstrzenie oskrzeli. Należy wykluczyć inne możliwe przyczyny ILD/zapalenia płuc oraz odstawić na stałe kryzotynib u pacjentów, u których rozpoznano ILD/zapalenie płuc związane z leczeniem (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych kryzotynibem (patrz punkty 4.8 i 5.2) obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes) lub nagłego zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem kryzotynibu u pacjentów z występującą wcześniej bradykardią, z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT oraz u pacjentów z występującą chorobą serca i (lub) zaburzeniami elektrolitowymi. Kryzotynib należy podawać ostrożnie u tych pacjentów i okresowo monitorować stan pacjenta badaniem EKG, oraz kontrolować stężenia elektrolitów i czynność nerek. Podczas stosowania kryzotynibu należy wykonać badanie EKG i oznaczenie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w możliwie krótkim czasie przed podaniem pierwszej dawki, a następnie zaleca się okresowe monitorowanie EKG i stężenia elektrolitów, zwłaszcza na początku leczenia, w przypadku wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzenia czynności nerek. Jeśli konieczne, należy skorygować stężenia elektrolitów. Jeśli odstęp QTc wydłuży się o 60 ms lub więcej w stosunku do wartości początkowej, a długość odstępu QTc będzie wynosiła < 500 ms, należy odstawić kryzotynib i skonsultować się z kardiologiem. Jeśli odstęp QTc wydłuży się do 500 ms lub więcej, konieczna jest natychmiastowa konsultacja kardiologiczna. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2.

Bradykardia

W badaniach klinicznych u 13% dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP oraz u 17% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT, leczonych kryzotynibem, zgłaszano przypadki bradykardii z jakiejkolwiek przyczyny. U pacjentów otrzymujących kryzotynib może wystąpić objawowa bradykardia (np. omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze). Pełny wpływ kryzotynibu na zmniejszenie częstości rytmu serca może się ujawnić w ciągu kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Należy w miarę możliwości unikać stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami spowalniającymi czynność serca (np. beta-adrenolitykami, lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, takimi jak werapamil i diltiazem, klonidyną, digoksyną) ze względu na zwiększone ryzyko objawowej bradykardii. Należy regularnie monitorować częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze. W przypadku bezobjawowej bradykardii nie ma konieczności dostosowania dawki. Zalecenia dotyczące leczenia pacjentów, u których wystąpiła objawowa bradykardia, patrz punkty Dostosowanie dawki i Działania niepożądane (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Niewydolność serca

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu i podczas monitorowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych pacjentów zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu działania niepożądane w postaci niewydolności serca (patrz punkt 4.8).

Pacjenci, zarówno z występującymi wcześniej zaburzeniami serca, jak i bez nich, którzy otrzymują kryzotynib, powinni być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca (duszność, obrzęk, szybki przyrost masy ciała w wyniku zatrzymania płynów).

W przypadku zaobserwowania takich objawów należy rozważyć tymczasowe odstawienie produktu, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Neutropenia i leukopenia

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP neutropenię stopnia 3. i 4. zgłaszano bardzo często (12%). W badaniach klinicznych kryzotynibu z udziałem dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT bardzo często zgłaszano neutropenię stopnia 3. lub 4. (68%). Leukopenię stopnia 3 lub 4.

zgłaszano często (3%) u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP i bardzo często

(24%) u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu u mniej niż 0,5% dorosłych pacjentów z ALK- dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP wystąpiła gorączka neutropeniczna. U dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT gorączkę neutropeniczną zgłaszano często u jednego pacjenta (2,4%). Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań (patrz punkt 4.2).

Perforacja w obrębie przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych kryzotynibu zgłaszano przypadki perforacji w obrębie przewodu pokarmowego. Po wprowadzeniu kryzotynibu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji w obrębie przewodu pokarmowego prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8).

Kryzotynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem perforacji w obrębie przewodu pokarmowego (np. z zapaleniem uchyłków jelita w wywiadzie, przerzutami nowotworowymi do przewodu pokarmowego, przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego).

Należy przerwać podawanie kryzotynibu pacjentom, u których wystąpi perforacja w obrębie przewodu pokarmowego. Pacjentów należy poinformować, jakie są pierwsze objawy perforacji przewodu pokarmowego i zalecić niezwłoczne skonsultowanie się z lekarzem w razie ich wystąpienia.

Wpływ na nerki

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu obserwowano u pacjentów zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zmniejszenie klirensu kreatyniny. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów leczonych kryzotynibem zgłaszano niewydolność nerek oraz ostrą niewydolność nerek. U dorosłych pacjentów odnotowano również przypadki zgonów, przypadki wymagające hemodializy i przypadki hiperkaliemii stopnia 4. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek u pacjentów na początku oraz w trakcie leczenia kryzotynibem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka lub z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy dostosować dawkę kryzotynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ na wzrok

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu, u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP (N=1722) ubytek pola widzenia w stopniu 4. z utratą wzroku zgłoszono u 4 (0,2%) pacjentów. Zgłaszano, że potencjalnymi przyczynami utraty wzroku są zanik nerwu wzrokowego i zaburzenia nerwu wzrokowego.

W badaniach klinicznych kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK- dodatnim IMT zaburzenia widzenia wystąpiły u 25 z 41 (61%) dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8).

U dzieci i młodzieży z ALCL lub IMT przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem należy wykonać odpowiednie badania okulistyczne. Przeprowadzenie kontrolnych badań okulistycznych, w tym badania siatkówki, zalecane jest w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia stosowania kryzotynibu, a następnie co 3 miesiące, jak również po wystąpieniu jakichkolwiek nowych objawów ze strony narządu wzroku. Personel medyczny powinien poinformować pacjentów i opiekunów o objawach toksyczności dotyczącej narządu wzroku oraz o potencjalnym ryzyku utraty wzroku. W przypadku zaburzeń widzenia stopnia 2. objawy należy monitorować i zgłaszać lekarzowi okuliście, rozważając zmniejszenie dawki. Stosowanie kryzotynibu należy wstrzymać do czasu uzyskania wyników badań

przeprowadzonych w przypadku jakichkolwiek zaburzeń narządu wzroku stopnia 3. lub 4., natomiast w przypadku stwierdzenia ciężkiej utraty wzroku stopnia 3. lub 4. kryzotynib należy odstawić na stałe, chyba że zostanie zidentyfikowana inna przyczyna (patrz punkt 4.2 i tabela 8).

U pacjentów z niedawno rozpoznaną ciężką utratą wzroku (najlepsza ostrość wzroku po korekcji poniżej 6/60 w jednym oku lub obu oczach), należy przerwać leczenie kryzotynibem (patrz punkt 4.2).

Należy przeprowadzić odpowiednie badania okulistyczne: badanie najlepszej ostrości wzroku po korekcji, zdjęcie siatkówki oka, badanie pola widzenia, optyczną koherentną tomografię dna oka (OCT) oraz inne badania okulistyczne, które przeprowadza się u pacjentów z nowo rozpoznaną utratą wzroku, jak również u pacjentów, u których wystąpiły inne uzasadnione klinicznie objawy ze strony narządu wzroku (patrz punkty 4.2 i 4.8). Brak jest wystarczających informacji, które pozwoliłyby na określenie ryzyka związanego ze wznowieniem podawania kryzotynibu u pacjentów, u których wystąpiły objawy ze strony narządu wzroku lub utrata wzroku. Decyzja o wznowieniu podawania kryzotynibu powinna uwzględniać stosunek potencjalnych korzyści z leczenia dla pacjenta do ryzyka.

Jeśli zaburzenia widzenia utrzymują się lub nasilają, zaleca się przeprowadzenie konsultacji okulistycznej (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość na światło

U pacjentów leczonych produktem Xalkori zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby podczas stosowania produktu Xalkori unikali długotrwałego przebywania na słońcu, a podczas przebywania na świeżym powietrzu stosowali środki ochronne (np. odzież ochronną i (lub) preparaty z filtrem przeciwsłonecznym).

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Należy unikać stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami powodującymi spowolnienie czynności serca, produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT i (lub) lekami przeciwarytmicznymi (patrz punkt 4.4 Wydłużenie odstępu QT, Bradykardia i punkt 4.5).

Interakcje z pokarmem

W trakcie leczenia kryzotynibem należy unikać grejpfrutów oraz soku grejpfrutowego (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak (NDRP)

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego lub ROS1-dodatniego NDRP innego niż gruczolakorak, w tym raka płaskonabłonkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC) (patrz punkt 5.1).

XALKORI 200 mg i 250 mg kapsułki twarde

Sód w diecie

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej 200 mg lub 250 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

XALKORI granulat w kapsułkach do otwierania

Sacharoza w diecie

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Toksyczność dotycząca układu pokarmowego

Kryzotynib może powodować ciężką toksyczność dotyczącą układu pokarmowego u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. U dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT wymioty i biegunka występowały odpowiednio u 95% i 85%.

Aby zapobiec nudnościom i wymiotom, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kryzotynibem zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych. W leczeniu objawów toksycznego działania leku na układ pokarmowy zaleca się stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych.

Jeśli u dzieci i młodzieży wystąpią nudności stopnia 3. trwające 3 dni albo biegunka lub wymioty stopnia 3. lub 4. pomimo zastosowanego leczenia zachowawczego, zaleca się przerwanie stosowania kryzotynibu do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowienie leczenia kryzotynibem, stosując kolejną mniejszą dawkę. Zaleca się również stosowanie leczenia wspomagającego, na przykład dożylnych lub doustnych płynów nawadniających, suplementacji elektrolitów i wspomagania żywieniowego, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

Badania interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono u osób dorosłych.

Interakcje farmakokinetyczne

Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu

Oczekuje się, że jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A będzie zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach pola pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu w zakresie od zera do nieskończoności (AUC inf ) i maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu (C max ) kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii.

Jednoczesne wielokrotne podawanie kryzotynibu (250 mg raz na dobę) i silnego inhibitora CYP3A – itrakonazolu (200 mg raz na dobę) powodowało zwiększenie wartości AUC tau i C max kryzotynibu w stanie stacjonarnym o odpowiednio 1,6 i 1,3 raza w porównaniu z wartościami obserwowanymi podczas podawania kryzotynibu w monoterapii.

Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. atazanawiru, rytonawiru, kobicystatu, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, worykonazolu, klarytromycyny, telitromycyny oraz erytromycyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko związane z ich stosowaniem. W takim przypadku należy ściśle monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane kryzotynibu (patrz punkt 4.4).

Modelowanie farmakokinetyczne bazujące na fizjologii (PBPK, ang. physiologically-based pharmacokinetic) przewiduje 17% zwiększenie AUC kryzotynibu w stanie stacjonarnym po leczeniu umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, diltiazemem lub werapamilem. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania kryzotynibu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zaleca się ostrożność.

Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu

Jednoczesne podanie wielokrotnych dawek kryzotynibu (250 mg dwa razy na dobę) z wielokrotnymi dawkami ryfampicyny (600 mg raz na dobę), silnego induktora CYP3A4, powodowało 84% i 79% zmniejszenie, odpowiednio, AUC tau i C max kryzotynibu w stanie stacjonarnym, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4).

Nie ustalono wpływu umiarkowanego induktora, takiego jak efawirenz lub ryfabutyna, dlatego należy również unikać jego jednoczesnego stosowania z kryzotynibem (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego

Rozpuszczalność kryzotynibu w wodzie zależy od pH — niskie (kwasowe) pH powoduje zwiększenie rozpuszczalności.

XALKORI 200 mg i 250 mg kapsułki twarde

Podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu w postaci kapsułek po leczeniu ezomeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni spowodowało zmniejszenie całkowitej ekspozycji (AUC inf ) na kryzotynib o około 10% i nie wpłynęło na zmianę maksymalnej ekspozycji (C max ). Zmiana całkowitej ekspozycji nie była uważana za znaczącą klinicznie.

XALKORI granulat w kapsułkach do otwierania

Podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu w postaci granulatu doustnego w kapsułkach do otwierania po leczeniu ezomeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni spowodowało zmniejszenie wartości AUC inf kryzotynibu o około 19% i zmniejszenie wartości C max o 23%. Zmiana całkowitej ekspozycji nie była uważana za znaczącą klinicznie.

Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w przypadku stosowania kryzotynibu jednocześnie z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego (takimi jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy).

Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib

Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC inf doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne.

Badania in vitro wskazują, że kryzotynib jest inhibitorem CYP2B6. Dlatego kryzotynib może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz).

Badania in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) oraz konstytutywny receptor androstanu (CAR) [np. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1]. Jednak, po jednoczesnym podaniu kryzotynibu z substratem badawczym CYP3A4, midazolamem, nie obserwowano indukcji in vivo.

Należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu.

Badania in vitro wykazały, że kryzotynib jest słabym inhibitorem UDP-glukuronylotransferazy (UGT)1A1 i UGT2B7. Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez UGT1A1 (np. raltegrawir, irynotekan) lub UGT2B7 (np. morfina, nalokson).

Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.

Kryzotynib jest inhibitorem OCT1 i OCT2 w warunkach in vitro. Z tego względu kryzotynib może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami OCT1 lub OCT2 (np. metformina, prokainamid).

Interakcje farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT.

Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia z tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkty 4.2 i 4.4).

W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflochiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Ciąża

XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3).

Produkt XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić objawowa bradykardia (np. omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze), zaburzenia widzenia lub zmęczenie (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

Leczenie przedawkowania produktu leczniczego obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.

Mechanizm działania

Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met), ROS1 (c-ros) i inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej dla białek stymulujących makrofagi (RON RTK, ang. Recepteur d’Origine Nantais RTK). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK, ROS1 i c-Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych.

Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym [EML4]-ALK (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) i [NPM]-ALK (nucleophosmin)), zdarzenia fuzji ROS1 lub amplifikacja locus genu ALK lub MET. Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK.

Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo. Kryzotynib wykazywał także znaczącą aktywność przeciwnowotworową w badaniach przeszczepów heterogenicznych u myszy, gdzie nowotwory generowano przy użyciu panelu linii komórek NIH-3T3 zmodyfikowanych w celu ekspresji kluczowych fuzji ROS1 zidentyfikowanych w nowotworach człowieka. Przeciwnowotworowa skuteczność kryzotynibu była zależna od dawki i wykazywała korelację z hamowaniem fosforylacji ROS1 w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro, przeprowadzonych na 2 liniach komórkowych pochodzących z ALCL (SU- DHL-1 i Karpas-299, obie zawierające NPM-ALK), ustalono, że kryzotynib wykazuje zdolność do indukowania apoptozy, natomiast w komórkach Karpas-299 kryzotynib, podawany w dawkach osiągalnych klinicznie, hamował proliferację i sygnalizację zależną od ALK. Dane z badań in vivo,

uzyskane w modelu Karpas-299, wykazały całkowitą regresję nowotworu przy podawaniu dawki 100 mg/kg mc. raz na dobę.

XALKORI 200 mg i 250 mg kapsułki twarde

Zawartość kapsułki

Krzemionka koloidalna bezwodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Wapnia wodorofosforan bezwodny

Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Tusz do oznakowania

Szelak (E904)

Glikol propylenowy (E1520)

Potasu wodorotlenek (E525)

Żelaza tlenek czarny (E172)

XALKORI 20 mg, 50 mg i 150 mg granulat w kapsułkach do otwierania

Zawartość kapsułki

Alkohol stearylowy

Poloksamer

Sacharoza

Talk (E553b)

Hypromeloza (E464)

Makrogol (E1521)

Glicerolu monostearynian (E471)

Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha

Otoczka kapsułki

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Błękit brylantowy (E133) lub żelaza tlenek czarny (E172)

Tusz do oznakowania

Szelak (E904)

Glikol propylenowy (E1520)

Potasu wodorotlenek (E525)

Żelaza tlenek czarny (E172)

Nie dotyczy.

XALKORI 200 mg i 250 mg kapsułki twarde

4 lata.

XALKORI 20 mg, 50 mg i 150 mg granulat w kapsułkach do otwierania

2 lata.

XALKORI 200 mg i 250 mg kapsułki twarde

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

XALKORI 20 mg, 50 mg i 150 mg granulat w kapsułkach do otwierania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.