Xenleta

Każda tabletka powlekana zawiera lefamuliny octan w ilości odpowiadającej 600 mg lefamuliny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda fiolka koncentratu o objętości 15 ml zawiera lefamuliny octan w ilości odpowiadającej 150 mg lefamuliny do rozcieńczenia do stężenia końcowego 0,6 mg/ml.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera 1055 mg sodu na dawkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Niebieska, owalna, powlekana tabletka (o długości 19,8 mm i szerokości 9,7 mm), z czarnym nadrukiem „LEF 600” po jednej stronie.

Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.

Koncentrat jest bezbarwnym roztworem.

Rozpuszczalnik jest bezbarwnym roztworem.

Produkt leczniczy Xenleta jest wskazany do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc (ang. community-acquired pneumonia, CAP) u osób dorosłych, gdy zastosowanie leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych na początkowym etapie leczenia tej choroby uważane jest za nieodpowiednie bądź gdy leki te okazały się nieskuteczne (patrz punkt 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego lefamulina opisano w tabeli 1.

Cały proces leczenia może opierać się na doustnej lefamulinie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie drogą dożylną (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xenleta roztwór do infuzji), można w razie wskazań klinicznych zmienić leczenie na tabletki doustne.

Tabela 1: Dawkowanie produktu leczniczego Xenleta

Dawkowanie Czas trwania leczenia

Tylko doustna lefamulina: 5 dni

tabletka Xenleta 600 mg doustnie co 12 godzin

Lefamulina dożylna z możliwością zmiany na leczenie doustne 7 dni leczenia łącznie lefamuliną: drogą dożylną lub dożylną i doustną 150 mg produktu leczniczego Xenleta co 12 godzin w postaci 60- minutowej infuzji dożylnej z możliwością zmiany na tabletkę Xenleta

600 mg przyjmowaną doustnie co 12 godzin

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów hemodializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lefamuliny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku (patrz punkt 5.2).

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Xenleta opisano w tabeli 1.

Cały proces leczenia może opierać się na dożylnej lefamulinie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie drogą dożylną, można w razie wskazań klinicznych zmienić leczenie na tabletki doustne (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xenleta 600 mg tabletki).

Tabela 1: Dawkowanie produktu leczniczego Xenleta

Dawkowanie Czas trwania leczenia

Lefamulina dożylna z możliwością zmiany na leczenie doustne: 7 dni leczenia łącznie drogą dożylną lub 150 mg produktu leczniczego Xenleta co 12 godzin w postaci 60- dożylną i doustną minutowej infuzji dożylnej z możliwością zmiany na tabletkę Xenleta

600 mg co 12 godzin

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów hemodializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lefamuliny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Xenleta podaje się w 60-minutowej infuzji dożylnej o objętości 250 ml. Nie należy przekraczać zalecanej szybkości infuzji.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na inne leki z grupy pleuromutylin.

Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem, fenytoiną, ryfampicyną) albo z silnymi inhibitorami CYP3A (np. klarytromycyną, itrakonazolem, rytonawirem) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A (np. lekami przeciwpsychotycznymi, erytromycyną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi), które powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol) (patrz punkt 4.5).

Stwierdzone wydłużenie odstępu QT.

Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza niewyrównana hipokaliemia.

Istotna klinicznie bradykardia, niestabilna zastoinowa niewydolność serca lub objawowe arytmie komorowe w wywiadzie.

Jednoczesne podawanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. repaglinidem) (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na inne leki z klasy pleuromutylin.

Podawanie jednocześnie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem, fenytoiną, ryfampicyną) (patrz punkt 4.5).

Podawanie jednocześnie z substratami CYP3A (np. lekami przeciwpsychotycznymi, erytromycyną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi), które powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5).

Podawanie jednocześnie z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol) (patrz punkt 4.5).

Stwierdzone wydłużenie odstępu QT.

Zaburzenia gospodarki elektrolitowej, zwłaszcza niekontrolowana hipokaliemia.

Istotna klinicznie bradykardia, niestabilna zastoinowa niewydolność serca lub objawowe arytmie komorowe w wywiadzie.

Podawanie jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. repaglinidem) (patrz punkt 4.5).

Wydłużenie odstępu QTc i potencjalne stany kliniczne związane z wydłużeniem odstępu QTc

W klinicznych i nieklinicznych badaniach lefamuliny obserwowano zmiany w elektrofizjologii serca.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc średnia zmiana QTcF między punktem początkowym a dniem 3. do 4. wynosiła 11,4 ms. Zwiększenie odstępu QTcF

o >30 ms i >60 ms w stosunku do punktu początkowego obserwowano u odpowiednio 17,9% i 1,7% pacjentów; i występowało częściej po dożylnym podaniu lefamuliny niż po podaniu doustnym.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lefamuliny u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy wymagają dializy, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością nerek mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lefamuliny u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką marskością wątroby, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością wątroby mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Biegunka wywołana przez Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile

Podczas stosowania lefamuliny zgłaszano występowanie biegunki wywołanej przez C. difficile (ang. C. difficile associated diarrhoea, CDAD), która może mieć nasilenie od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. CDAD należy brać pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania lefamuliny (patrz punkt 4.8).

Konieczny jest szczegółowy wywiad chorobowy, ponieważ CDAD może wystąpić nawet ponad dwa miesiące od podania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych.

W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia CDAD może być konieczne przerwanie podawania przeciwbakteryjnego produktu leczniczego nieukierunkowanego na C. difficile. Należy wówczas rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego oraz swoistego leczenia przeciwko Clostridioides difficile.

Niewrażliwe drobnoustroje

Długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do namnożenia się niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich terapii.

Wpływ na aktywność aminotransferaz wątrobowych

W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza u pacjentów, u których aktywność tych enzymów była podwyższona na początku leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi (stopień B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (stopień C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby stopień wiązania lefamuliny z białkami jest mniejszy w porównaniu z osobami zdrowymi lub pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka ze względu na możliwe działania niepożądane związane z większymi stężeniami wolnej lefamuliny, w tym wydłużenie odstępu QTcF. W trakcie leczenia pacjentów należy uważnie monitorować.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wydłużenie odstępu QTc i potencjalne stany kliniczne związane z wydłużeniem odstępu QTc

W klinicznych i nieklinicznych badaniach lefamuliny obserwowano zmiany w elektrofizjologii serca.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc średnia zmiana QTcF między punktem wyjściowym a dniem 3–4 wynosiła 11,4 ms. Obserwowano wzrosty odstępu QTcF o >30 ms i >60 ms w stosunku do punktu wyjściowego u odpowiednio 17,9% i 1,7% pacjentów;

ich częstość była większa po podaniu lefamuliny drogą dożylną niż drogą doustną.

Stopień wydłużenia odstępu QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem stężenia lefamuliny lub ze zwiększeniem szybkości infuzji przy podawaniu produktu w postaci dożylnej. Dlatego też nie należy przekraczać zalecanej dawki ani szybkości infuzji.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia lefamuliną u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy wymagają dializy, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością nerek mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia lefamuliną u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką marskością wątroby, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością wątroby mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Biegunka wywołana przez Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile

Biegunka wywołana przez C. difficile (CDAD) bywała zgłaszana przez pacjentów otrzymujących lefamulinę, a jej nasilenie może się wahać od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. Prawdopodobieństwo CDAD należy brać pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania lefamuliny (patrz punkt 4.8). Konieczny jest szczegółowy wywiad chorobowy, ponieważ CDAD może pojawiać się nawet ponad dwa miesiące od podania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych.

W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia CDAD może być wymagane wstrzymanie dalszego podawania przeciwbakteryjnego produktu leczniczego nieukierunkowanego na C. difficile. Należy wówczas rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego oraz swoistego leczenia przeciwko Clostridioides difficile.

Niewrażliwe drobnoustroje

Długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do namnożenia się niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich terapii.

Wpływ na aktywność aminotransferaz wątrobowych

W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza u pacjentów, u których aktywność tych enzymów była zwiększona już na początku leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z umiarkowanymi (stopień B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (stopień C w skali Childa- Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wykazują niższy stopień wiązania lefamuliny z białkami w porównaniu z osobami zdrowymi lub pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy włączać dopiero po uważnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka ze względu na możliwe działania niepożądane związane z wyższym stężeniem wolnej lefamuliny, w tym wydłużenie odstępu QTcF. W trakcie leczenia pacjentów należy uważnie monitorować.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 1055 mg sodu na dawkę, co odpowiada 52,75% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie lefamuliny z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że

powodują wydłużenie odstępu QT, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na lefamulinę

Stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A i P-gp

Produkty lecznicze o umiarkowanym lub silnym działaniu indukującym CYP3A (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenytoina, bozentan, efawirenz, prymidon) mogą znacząco zmniejszać stężenie lefamuliny w osoczu i zmniejszać jej działanie terapeutyczne. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp

Produkty lecznicze o silnym działaniu hamującym CYP3A i P-gp (np. klarytromycyna, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, schematy leczenia z rytonawirem, worykonazol) mogą wpływać na wchłanianie lefamuliny i w ten sposób zwiększać jej stężenie w osoczu.

Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych, a także soku grejpfrutowego, z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Potencjalny wpływ lefamuliny na inne produkty lecznicze

Lefamulina jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A, nie ma jednak potencjału indukcyjnego.

Jednoczesne podawanie doustnej lefamuliny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, takimi jak: alprazolam, alfentanyl, ibrutynib, lowastatyna, symwastatyna, triazolam, wardenafil i werapamil, może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz tabela 2).

Jednoczesne podawanie lefamuliny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C8 (np. repaglinid) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2).

W badaniu klinicznym interakcji leków nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji w przypadku jednoczesnego podawania lefamuliny z digoksyną – substratem P-gp. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji lefamuliny i substratów innych transporterów. Badania in vitro wykazały, że lefamulina działa jako inhibitor transporterów OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 i MATE1. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania lefamuliny z wrażliwymi substratami tych transporterów, zwłaszcza w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym.

Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%). Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (C max i AUC), gdzie ↑ oznacza zwiększenie o ponad 25%, ↓ oznacza zmniejszenie o ponad 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (zmniejszenie lub zwiększenie mniejsze niż lub równe 25%). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%). Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (C max i AUC), gdzie ↑ oznacza zwiększenie o ponad 25%, ↓ oznacza zmniejszenie o ponad 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (zmniejszenie lub zwiększenie mniejsze niż lub równe 25%). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Xenleta w postaci doustnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy

według

Wpływ na

zastosowania

stężenie Postępowanie terapeutycznego / C max AUC produktu kliniczne możliwego

leczniczego

mechanizmu

interakcji

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

Digoksyna — Digoksyna 1,05 1,11 Modyfikacja dawki nie pojedyncza dawka (0,88-1,26) (0,98-1,27) jest konieczna.

0,5 mg

(hamowanie P-gp)

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Fluwoksamina* Nie Modyfikacja dawki nie 100 mg dwa razy przeprowadzono jest konieczna.

na dobę badań.

Spodziewany

(łagodne wpływ ↔

hamowanie Lefamulina

CYP3A)

LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

Metformina Nie Zaleca się ostrożność.

pojedyncza dawka przeprowadzono Jednoczesne podawanie 1000 mg badań. z lefamuliną może prowadzić do większej (hamowanie ekspozycji na MATE, OCT1, metforminę. Pacjentów OCT2) należy monitorować.

Repaglinid* Nie Jednoczesne podawanie pojedyncza dawka przeprowadzono z lefamuliną może 0,25 mg badań. prowadzić do większej Spodziewany ekspozycji na repaglinid (hamowanie wpływ↑ i jest przeciwwskazane CYP3A4, Repaglinid (patrz punkt 4.3).

CYP2C8)

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Ketokonazol ↑ Lefamulina 1,58 2,65 Jednoczesne podawanie

200 mg dwa razy (1,38-1,81) (2,43-2,90) z silnymi inhibitorami na dobę CYP3A, takimi jak ketokonazol, może (silne hamowanie zwiększać ekspozycję CYP3A4) na lefamulinę i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Flukonazol* Nie Jednoczesne podawanie 400 mg w dniu 1. + przeprowadzono produktów leczniczych 200 mg raz na dobę badań. powodujących Spodziewany wydłużenie odstępu QT (umiarkowane wpływ ↑ jest przeciwwskazane hamowanie Lefamulina (patrz punkt 4.3).

CYP3A)

LEKI PRZECIWPRĄTKOWE

Ryfampicyna ↓ Lefamulina 0,43 0,28 Jednoczesne podawanie

600 mg raz na dobę (0,37-0,50) (0,25-0,31) silnych induktorów CYP3A może

zmniejszać działanie

Produkt leczniczy

według

Wpływ na

zastosowania

stężenie Postępowanie terapeutycznego / C max AUC produktu kliniczne możliwego

leczniczego

mechanizmu

interakcji

(silna indukcja terapeutyczne CYP3A) lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

PRODUKTY ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL Etynyloestradiol* Nie Stosować z (EE) przeprowadzono zachowaniem 35 µg raz na dobę badań. ostrożności (patrz punkt 4.6).

(hamowanie

CYP3A4)

LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV

Efawirenz* Nie Jednoczesne podawanie

600 mg raz na dobę przeprowadzono umiarkowanych badań. induktorów CYP3A (umiarkowana Spodziewany może zmniejszać indukcja CYP3A4) wpływ ↓ działanie terapeutyczne Lefamulina lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

ANTAGONISTA RECEPTORA BENZODIAZEPINOWEGO BZ1 Zolpidem* Nie W trakcie pojedyncza dawka przeprowadzono jednoczesnego 10 mg badań. podawania z lefamuliną Spodziewany należy monitorować (hamowanie wpływ ↑ pacjentów w celu CYP3A4) Zolpidem wykrycia działań niepożądanych.

Rozważyć modyfikację dawki zolpidemu # .

LEKI ZMNIEJSZAJĄCE WYDZIELANIE KWASU ŻOŁĄDKOWEGO/

ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY

Omeprazol Nie przeprowadzono badań. Modyfikacja dawki nie

Spodziewany: ↔ Lefamulina jest konieczna.

PRODUKTY ZIOŁOWE

Ziele dziurawca Nie przeprowadzono badań. Jednoczesne podawanie zwyczajnego Spodziewany: ↓ Lefamulina silnych induktorów CYP3A może (silna indukcja zmniejszać działanie CYP3A4) terapeutyczne lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA

Rozuwastatyna Nie Stosować z pojedyncza dawka przeprowadzono zachowaniem 20 mg badań. ostrożności.

Atorwastatyna,

Lowastatyna,

Prawastatyna

Produkt leczniczy

według

Wpływ na

zastosowania

stężenie Postępowanie terapeutycznego / C max AUC produktu kliniczne możliwego

leczniczego

mechanizmu

interakcji

(hamowanie

CYP3A, BCRP,

OATP1)

LEKI USPOKAJAJĄCE

Midazolam — Midazolam 2,03 3,07 Zaleca się ostrożność w

pojedyncza dawka (1,84-2,23) (2,75-3,43) przypadku doustna 2 mg jednoczesnego podawania z doustną (hamowanie lefamuliną. Rozważyć CYP3A4) modyfikację dawki

midazolamu # .

• Na podstawie badań interakcji in vitro opracowano model farmakokinetyczny oparty na parametrach fizjologicznych i wykorzystano go do prognozowania.

# Patrz odpowiednia ChPL.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na lefamulinę

Stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A/P-gp

Produkty lecznicze o umiarkowanym lub silnym działaniu indukującym CYP3A (np. ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenytoina, bozentan, efawirenz, prymidon) mogą znacząco obniżać stężenie lefamuliny w osoczu i zmniejszać jej efekt terapeutyczny. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Potencjalny wpływ lefamuliny na inne produkty lecznicze

Jednoczesne podawanie lefamuliny z wrażliwymi substratami CYP2C8, takimi jak repaglinid, może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2).

W badaniu klinicznym interakcji leków nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji w przypadku jednoczesnego podawania lefamuliny z digoksyną – substratem P-gp. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji lefamuliny i substratów innych transporterów. Badania in vitro wykazały, że lefamulina działa jako inhibitor transporterów OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2 i MATE1. W związku z tym zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu lefamuliny z czułymi substratami tych transporterów, zwłaszcza w przypadku substratów z wąskim indeksem terapeutycznym.

Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%). Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (C max i AUC), gdzie ↑ oznacza wzrost przekraczający 25%, ↓ oznacza spadek przekraczający 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (spadek lub wzrost w granicach do 25% włącznie). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Xenleta w postaci dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi Produkt leczniczy

według

Wpływ na

zastosowania

stężenie Postępowanie terapeutycznego / C max AUC produktu kliniczne możliwego

leczniczego

mechanizmu

interakcji

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Fluwoksamina* Nie Modyfikacja dawki 100 mg dwa razy przeprowadzono dożylnej lefamuliny nie na dobę badań. jest konieczna.

Spodziewany

(łagodna inhibicja wpływ ↔

CYP3A) Lefamulina

LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

Metformina Nie Zaleca się ostrożność.

pojedyncza dawka przeprowadzono Jednoczesne podawanie 1000 mg badań. z lefamuliną może prowadzić do większej (inhibicja ekspozycji na MATE, OCT1, metforminę. Pacjentów OCT2) należy monitorować.

Repaglinid* Nie Jednoczesne podawanie pojedyncza dawka przeprowadzono z lefamuliną może 0,25 mg badań. prowadzić do większej Spodziewany ekspozycji na repaglinid (inhibicja CYP3A4, wpływ↑ i jest przeciwwskazane CYP2C8) Repaglinid (patrz punkt 4.3).

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Ketokonazol ↑ Lefamulina 1,06 1,26 Bez modyfikacji dawki 200 mg dwa razy (0,96-1,16) (1,14-1,41) lefamuliny podawanej na dobę dożylnie.

(silna inhibicja

CYP3A4)

Flukonazol* Nie Jednoczesne podawanie 400 mg w dniu 1. + przeprowadzono produktów leczniczych 200 mg raz na dobę badań. powodujących Spodziewany wydłużenie odstępu QT (umiarkowana wpływ ↔ jest przeciwwskazane inhibicja CYP3A) Lefamulina (patrz punkt 4.3).

LEKI PRZECIWPRĄTKOWE

Ryfampicyna ↓ Lefamulina 0,92 0,73 Jednoczesne podawanie 600 mg raz na dobę (0,87-0,97) (0,70-0,76) silnych induktorów CYP3A może (silna indukcja zmniejszać efekt CYP3A) terapeutyczny lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

PRODUKTY ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL Etynyloestradiol* Nie Stosować z (EE) przeprowadzono zachowaniem 35 µg raz na dobę badań. ostrożności.

Produkt leczniczy

według

Wpływ na

zastosowania

stężenie Postępowanie terapeutycznego / C max AUC produktu kliniczne możliwego

leczniczego

mechanizmu

interakcji

Spodziewany (patrz punkt 4.6).

(inhibicja CYP3A4) wpływ ↔ EE

LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV

Efawirenz* Nie Jednoczesne podawanie 600 mg raz na dobę przeprowadzono umiarkowanych badań. induktorów CYP3A (umiarkowana Spodziewany może zmniejszać efekt indukcja CYP3A4) wpływ: terapeutyczny ↓ Lefamulina lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

ANTAGONISTY RECEPTORA BENZODIAZEPINOWEGO BZ1 Zolpidem* Nie Modyfikacja dawki nie pojedyncza dawka przeprowadzono jest konieczna.

10 mg badań.

Spodziewany

(inhibicja CYP3A4) wpływ:

— Zolpidem

PRODUKTY ZIOŁOWE

Ziele dziurawca Nie przeprowadzono badań. Jednoczesne podawanie

Spodziewany: ↓ Lefamulina silnych induktorów

(silna indukcja CYP3A może CYP3A4) zmniejszać efekt terapeutyczny lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA

Rozuwastatyna Nie Stosować z pojedyncza dawka przeprowadzono zachowaniem 20 mg badań. ostrożności.

Atorwastatyna,

Lowastatyna,

Prowastatyna

(inhibicja BCRP,

OATP1)

LEKI USPOKAJAJĄCE

Midazolam — Midazolam 1,03 1,17 Dostosowanie dawki

pojedyncza dawka (0,82-1,3) (0,82-1,67) podczas jednoczesnego doustna 2 mg podawania z lefamuliną podawaną dożylnie nie (hamowanie jest konieczne.

CYP3A4)

• Na podstawie badań interakcji in vitro opracowano model farmakokinetyczny oparty na parametrach fizjologicznych i wykorzystano go do prognozowania.

# Patrz odpowiednia ChPL.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Xenleta. Kobiety przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania lefamuliny u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną częstość obumarcia płodu (patrz punkt 5.3).

Badania na zwierzętach dotyczące rozwoju zarodka i płodu są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Produkt Xenleta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lefamulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie lefamuliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

Podczas leczenia produktem Xenleta należy przerwać karmienie piersią.

Xenleta nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Największą pojedynczą dawką lefamuliny w warunkach badań klinicznych było 750 mg podawane doustnie zdrowym osobom; dawka nie wywoływała żadnych ciężkich działań niepożądanych. Odstęp QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem ekspozycji na lefamulinę. W przypadku przedawkowania lefamuliny leczenie powinno polegać na obserwacji i ogólnym postępowaniu wspomagającym. Hemodializa nie zapewni istotnej eliminacji lefamuliny z krążenia ogólnoustrojowego.

Największą pojedynczą dawką lefamuliny w warunkach badań klinicznych było 400 mg podawane dożylnie zdrowym osobom; dawka nie wywoływała żadnych ciężkich działań niepożądanych. Odstęp QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem ekspozycji na lefamulinę. W przypadku przedawkowania lefamuliny leczenie powinno polegać na obserwacji i ogólnym postępowaniu wspomagającym. Hemodializa nie zapewni istotnej eliminacji lefamuliny z krążenia ogólnoustrojowego.

Mechanizm działania

Lefamulina jest lekiem przeciwbakteryjnym z grupy pleuromutylin. Hamuje ona syntezę białek bakteryjnych przez interakcję z miejscami A i P centrum peptydylotransferazowego (PTC) w środkowej części domeny V cząsteczki 23S rRNA rybosomalnej podjednostki 50S, co uniemożliwia właściwe pozycjonowanie tRNA.

Rdzeń tabletki

Mannitol (E421)

Powidon

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Talk

Krzemionka

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Poli(alkohol winylowy) (częściowo zhydrolizowany) (E1203)

Tytanu dwutlenek

Makrogol

Talk

Lak aluminiowy indygotyny (E132)

Tusz do nadruku

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E172)

Glikol propylenowy

Koncentrat

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Rozpuszczalnik

Kwas cytrynowy

Sodu cytrynian

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Nie dotyczy.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

4 lata.

4 lata.

Po rozcieńczeniu

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność gotowego do podania, rozcieńczonego roztworu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt nie zostanie od razu zużyty, to za przestrzeganie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zwykle czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Koncentrat

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Rozpuszczalnik

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.