Zavicefta

Każda fiolka zawiera ceftazydym pięciowodny w ilości odpowiadającej 2 g ceftazydymu oraz awibaktam sodowy w ilości odpowiadającej 0,5 g awibaktamu.

Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 167,3 mg ceftazydymu oraz 41,8 mg awibaktamu (patrz punkt 6.6).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Produkt leczniczy Zavicefta zawiera około 146 mg sodu na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Proszek barwy białej do żółtej.

Produkt leczniczy Zavicefta jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży od urodzenia w leczeniu następujących rodzajów zakażeń (patrz punkty 4.4 oraz 5.1):

• Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej (ang. complicated intra-abdominal infection, cIAI)
• Powikłane zakażenia układu moczowego (ang. complicated urinary tract infection, cUTI), w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek
• Szpitalne zapalenie płuc (ang. hospital-acquired pneumonia, HAP), w tym respiratorowe zapalenie płuc (ang. ventilator associated pneumonia, VAP) Leczenie dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną lub przypuszczalnie wywołaną jednym z powyższych zakażeń.

Produkt leczniczy Zavicefta jest również wskazany do leczenia zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży od urodzenia z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Stosowanie produktu leczniczego Zavicefta w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży od urodzenia z zakażeniami wywołanymi przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi zaleca się wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu chorób infekcyjnych (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dawkowanie u dorosłych z klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min

Tabela 1 przedstawia zalecane dawkowanie dożylne u dorosłych z szacowanym klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

Tabela 1. Zalecany schemat dawkowania u dorosłych z szacowanym CrCL > 50 ml/min 1 Rodzaj zakażenia Dawka Częstość Czas Czas trwania leczenia ceftazydymu/awibaktamu podawania trwania infuzji cIAI 2,3 2 g/0,5 g Co 2 godziny 5-14 dni 8 godzin cUTI, w tym 2 g/0,5 g Co 2 godziny 5-10 dni 4 odmiedniczkowe 8 godzin zapalenie nerek 3

Zakażenia wywołane 2 g/0,5 g Co 2 godziny Zależnie od ciężkości tlenowymi 8 godzin zakażenia, rodzaju drobnoustrojami patogenu(ów) Gram-ujemnymi wywołujących u pacjentów zakażenia oraz z ograniczonymi odpowiedzi opcjami klinicznej terapeutycznymi 2,3 i mikrobiologicznej na leczenie 5 1 CrCL oszacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta 2 Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem w przypadku, gdy wiadomo lub podejrzewa się udział patogenów beztlenowych w procesie zapalnym.

3 Należy stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym wykazującym aktywność przeciwko patogenom Gram-dodatnim, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że mają one udział w procesie zapalnym.

4 Przedstawiony całkowity czas trwania leczenia może obejmować dożylne stosowanie produktu leczniczego Zavicefta, a następnie odpowiedniej terapii doustnej.

5 Doświadczenia dotyczące stosowaniu produktu leczniczego Zavicefta dłużej niż 14 dni są ograniczone.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m 2

W tabeli 2 przedstawiono zalecane dawkowanie dożylne u dzieci i młodzieży z szacowanym klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Tabela 2. Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy z szacowanym CrCL 1 > 50 ml/min/1,73 m 2 Rodzaj Grupa Dawka ceftazydymu/awibaktamu 7 Częstość Czas Czas trwania zakażenia wiekowa podawa trwania leczenia 8 nia infuzji cIAI 2, 3 LUB 50 mg/kg mc./12,5 mg/kg mc. Co 8 2 Od 6 cUTI, godzin godziny miesięcy do maksymalnie w tym do < 18 lat odmiednicz 2 g/0,5 g cIAI: 5–14 dni kowe Co 8 2 cUTI 4 : 5–14 dni zapalenie nerek 3 godzin godziny

LTO) 2, 3 1 CrCL oszacowano na podstawie przyłóżkowego wzoru Schwartza.

2 Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem, gdy wykryto lub podejrzewa się udział drobnoustrojów beztlenowych w procesie zapalnym.

3 Należy stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym wykazującym aktywność przeciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim, gdy wykryto lub podejrzewa się ich udział w procesie zapalnym.

4 Przedstawiony całkowity czas trwania leczenia może obejmować dożylne stosowanie produktu leczniczego Zavicefta, a następnie odpowiedniej terapii doustnej.

5 Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Zavicefta przez okres dłuższy niż 14 dni są bardzo ograniczone.

6 Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Zavicefta u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 6 miesięcy są ograniczone (patrz punkt 5.2).

7 Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6).

8 Badani pacjenci z grupy dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy urodzili się w terminie (ciąża ≥ 37 tygodnia)

Tabela 3. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy 9 Rodzaj Grupa wiekowa Dawka Częstość Czas Czas zakażenia ceftazydymu/awibakta- podawania trwania trwania mu 5 infuzji leczenia cIAI 1,2 Od > 28 dni 30 mg/kg mc./7,5 mg/ LUB do kg mc.

LTO) 1,2 1 Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem, gdy wykryto lub podejrzewa się udział drobnoustrojów beztlenowych w procesie zapalnym.

2 Należy stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym, wykazującym aktywność przeciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim, gdy wykryto lub podejrzewa się ich udział w procesie zapalnym.

3 Przedstawiony całkowity czas trwania leczenia może obejmować dożylne stosowanie produktu leczniczego Zavicefta, a następnie odpowiednią terapię doustną.

4 Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Zavicefta przez okres dłuższy niż 14 dni są ograniczone.

5 Ceftazydym+awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6).

6 Terminem „wcześniak” określano dzieci urodzone w < 37. tygodniu ciąży.

7 Wiek dziecka wydłużony o wiek płodowy.

8 Zalecenia dotyczące dawki dla pacjentów w wieku od 26 do <31 tygodni PMA są oparte wyłącznie na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2).

9 Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy na poziomie lub poniżej górnej granicy normy dla wieku.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Tabela 4 pokazuje zalecane modyfikacje dawkowania u dorosłych z szacowanym CrCL ≤ 50 ml/min (patrz punkty 4.4 oraz 5.2).

Dawkowanie u dorosłych z CrCL ≤ 50 ml/min

Tabela 4. Zalecane dawki u dorosłych z szacowanym CrCL 1 ≤ 50 ml/min

2 Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2).

3 Ceftazydym i awibaktam są usuwane podczas hemodializy (patrz punkty 4.9 i 5.2). W dniach, w których pacjent poddawany jest hemodializie, dawkę produktu leczniczego Zavicefta należy podać po zakończeniu hemodializy.

4 Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6).

W tabeli 5 i tabeli 6 przedstawiono zalecane modyfikacje dawki u dzieci i młodzieży z szacowanym CrCL ≤ 50 ml/min/1,73m 2 w podziale na różne grupy wiekowe (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat z CrCL ≤ 50 ml/min/1,73 m 2

Tabela 5. Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do < 18 lat z szacowanym CrCL 1 ≤ 50 ml/min/1,73 m 2 Grupa Szacowany CrCL Dawka Częstość Czas trwania wiekowa (ml/min/1,73 m 2 ) ceftazydymu/awibaktamu 2,4 dawkowania infuzji Od 25 mg/kg mc./6,25 mg/kg mc.

2 Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2).

3 Ceftazydym i awibaktam są usuwane podczas hemodializy (patrz punkty 4.9 i 5.2). W dniach, w których pacjent poddawany jest hemodializie, dawkę produktu leczniczego Zavicefta należy podać po zakończeniu hemodializy

4 Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat z CrCL < 50 ml/min/1,73 m 2

Tabela 6. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat z szacowanym CrCL 1 ≤ 50 ml/min/1,73 m 2 Grupa Szacowany CrCL Dawka Częstość Czas wiekowa 4 (ml/min/1,73 m 2 ) ceftazydymu/awibaktamu 2,3 dawkowan trwania ia infuzji Od Co 6 miesięcy 25 mg/kg mc./6,25 mg/kg mc.

1 Obliczono na podstawie przyłóżkowego wzoru Schwartza.

2 Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2).

3 Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6).

4 Badani pacjenci z grupy dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy urodzili się w terminie (ciąża ≥ 37 tygodnia).

Brak jest wystarczających danych, aby zalecić schemat dawkowania u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat z CrCL < 16 ml/min/1,73 m 2 .

Brak jest wystarczających danych, aby zalecić schemat dawkowania u dzieci od urodzenia do wieku 3 miesięcy z objawami zaburzeń czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest wymagana (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Zavicefta podaje się we wlewie dożylnym o odpowiedniej objętości trwającym 120 minut (patrz punkt 6.6).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na jakiekolwiek leki przeciwbakteryjne z grupy cefalosporyn.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny beta-laktamowy lek przeciwbakteryjny (np. penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy).

Reakcje nadwrażliwości

Możliwe jest występowanie ciężkich i niekiedy prowadzących do zgonu reakcji nadwrażliwości (patrz punkty 4.3 oraz 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, leczenie produktem leczniczym Zavicefta należy natychmiast przerwać i zastosować odpowiednie czynności ratunkowe.

Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, które prowadziły do zespołu Kounisa (ostrego alergicznego skurczu tętnic wieńcowych, który może spowodować zawał mięśnia sercowego, patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy u pacjenta kiedykolwiek w przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na ceftazydym, na inne cefalosporyny lub na jakiekolwiek inne beta-laktamowe leki przeciwbakteryjne. Należy zachować ostrożność, jeżeli produkt złożony zawierający ceftazydym+awibaktam jest stosowany u pacjentów, u których uprzednio występowały mniej nasilone reakcje nadwrażliwości na penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy.

W związku z leczeniem ceftazydymem notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, występujące z częstością nieznaną (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować pod względem występowania reakcji skórnych.

Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o wystąpieniu takich reakcji, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Zavicefta i rozważyć alternatywne leczenie.

Jeśli podczas stosowania ceftazydymu u pacjenta rozwinęła poważna reakcja, taka jak SJS, TEN, DRESS lub AGEP, nigdy nie należy u niego wznawiać leczenia produktem leczniczym Zavicefta.

Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile

Podczas stosowania produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam zgłaszano występowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridioides difficile o przebiegu od łagodnego do zagrażającego życiu. Należy wziąć pod uwagę takie rozpoznanie u pacjentów, u których wystąpi biegunka podczas lub po zastosowaniu produktu leczniczego Zavicefta (patrz punkt 4.8). W takim przypadku należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Zavicefta oraz podanie odpowiedniego leczenia skierowanego przeciwko Clostridioides difficile. Nie należy stosować produktów leczniczych, które hamują perystaltykę jelit.

Zaburzenia czynności nerek

Ceftazydym oraz awibaktam są eliminowane przez nerki; z tego względu konieczna jest redukcja dawki stosownie do stopnia zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2). W przypadkach, gdy ceftazydym był stosowany u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek bez zmniejszania dawki zgłaszano niekiedy występowanie następstw neurologicznych, w tym drżenia, mioklonii, bezdrgawkowego stanu padaczkowego, drgawek, encefalopatii oraz śpiączki.

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy dokładnie kontrolować wartości szacowanego klirensu kreatyniny, ponieważ u niektórych pacjentów, szczególnie w początkowej fazie zakażenia,

klirens kreatyniny szacowany na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy może szybko ulegać zmianom.

Nefrotoksyczność

Równoczesne leczenie z zastosowaniem dużych dawek cefalosporyn oraz produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, takich jak aminoglikozydy lub silnie działające leki moczopędne (np. furosemid), może niekorzystnie wpływać na czynność nerek.

Serokonwersja w bezpośrednim teście antyglobulinowym (test Coombs’a) oraz ryzyko niedokrwistości hemolitycznej

Stosowanie produktu złożonego zawierającego ceftazydym+awibaktam może powodować występowanie dodatniego wyniku bezpośredniego testu antyglobulinowego (ang. direct antiglobulin test, DAGT lub testu bezpośredniego Coombsa), co może zakłócać wyniki próby krzyżowej krwi i (lub) może powodować lekozależną niedokrwistość immunohemolityczną (patrz punkt 4.8). O ile serokonwersja w teście bezpośrednim Coombsa u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Zavicefta występowała często w badaniach klinicznych (u pacjentów z wyjściowo ujemnym wynikiem testu Coombsa oraz co najmniej jednym kolejnym testem kontrolnym szacowany zakres serokonwersji obserwowany w badaniach III fazy wynosił od 3,2% do 20,8%), nie stwierdzono oznak hemolizy u pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpił dodatni wynik bezpośredniego testu antyglobulinowego. Jednakże, nie można wykluczyć możliwości wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej w związku z leczeniem produktem leczniczym Zavicefta. Pacjentów, u których wystąpiła niedokrwistość w trakcie lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Zavicefta należy przebadać pod kątem takiej możliwości.

Ograniczenie danych klinicznych

Badania skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Zavicefta zostały przeprowadzone w powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej, powikłanych zakażeniach układu moczowego oraz szpitalnym zapaleniu płuc (w tym respiratorowym zapaleniu płuc).

Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej u dorosłych

W dwóch badaniach u pacjentów z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej najczęstszym rozpoznaniem (w przybliżeniu 42%) była perforacja wyrostka robaczkowego lub ropień okołowyrostkowy. W przybliżeniu 87% pacjentów uzyskało wynik ≤ 10 punktów wg skali APACHE a u 4% pacjentów na początku badania występowała bakteriemia. Zgony wystąpiły u 2,1% pacjentów (18/857) otrzymujących produkt leczniczy Zavicefta w połączeniu z metronidazolem i u 1,4% (12/863) pacjentów, którzy otrzymali meropenem.

W podgrupie pacjentów z wyjściowym CrCL 30-50 ml/min zgony wystąpiły u 16,7% (9/54) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zavicefta w połączeniu metronidazolem i u 6,8% (4/59) otrzymujących meropenem. Pacjenci z CrCL 30-50 ml/min otrzymywali zmniejszone dawki produktu leczniczego Zavicefta w stosunku do obecnie rekomendowanych w tej podgrupie pacjentów.

Powikłane zakażenia układu moczowego u dorosłych

Do dwóch badaniach u pacjentów z powikłanymi zakażeniami układu moczowego, zostało włączonych 381/1091 (34,9%) pacjentów z powikłanymi zakażeniami układu moczowego bez odmiedniczkowego zapalenia nerek oraz 710 (65,1%) pacjentów z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek (populacja mMITT). Łącznie bakteriemię na początku badania stwierdzono u 81 (7,4%) pacjentów z powikłanymi zakażeniami układu moczowego.

Szpitalne zapalenie płuc (w tym respiratorowe zapalenie płuc) u dorosłych

W pojedynczym badaniu klinicznym u pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc, 280 z 808 (34,7%) miało respiratorowe zapalenie płuc (VAP), natomiast 40 z 808 (5%) miało bakteriemię w stanie wyjściowym.

Pacjenci z ograniczonymi opcjami leczenia

Stosowanie produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam w leczeniu pacjentów z zakażeniami wywołanymi tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi, z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi, jest oparte na doświadczeniu ze stosowania samego ceftazydymu oraz na ekstrapolacjach zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD) produktu złożonego zawierającego ceftazydym+awibaktam (patrz punkt 5.1).

Spektrum działania produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam

Ceftazydym wykazuje niewielką lub nie wykazuje żadnej aktywności wobec większości drobnoustrojów Gram-dodatnich i beztlenowych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1). W przypadku, gdy stwierdza się lub podejrzewa udział takich patogenów w procesie zapalnym należy zastosować dodatkowe leki przeciwbakteryjne.

Spektrum hamującego działania awibaktamu obejmuje wiele enzymów, które inaktywują ceftazydym, w tym beta-laktamazy klasy A oraz klasy C wg klasyfikacji Amblera. Awibaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) i nie jest w stanie zahamować aktywności wielu enzymów z klasy D (patrz punkt 5.1).

Drobnoustroje niewrażliwe

Przedłużone stosowanie może skutkować nadmiernym wzrostem niewrażliwych drobnoustrojów (np. enterokoków, grzybów), co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich działań terapeutycznych.

Wpływ na wynik testów laboratoryjnych

Ceftazydym może wpływać na testy z zastosowaniem metod opartych na redukcji miedzi (metody Benedicta, Fehlinga, Clinitest) służących do wykrywania cukru w moczu prowadząc do uzyskania wyników fałszywie dodatnich. Ceftazydym nie wpływa na wyniki testów enzymatycznych wykrywających cukier w moczu.

Dieta o kontrolowanej zawartości sodu

Ten produkt leczniczy zawiera około 146 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 7,3% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych.

Maksymalna dobowa dawka tego produktu jest równoważna 22% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu. Produkt leczniczy Zavicefta jest uważany za bogaty w sód.

Należy wziąć to pod uwagę podczas stosowania produktu leczniczego Zavicefta u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Ten produkt leczniczy może być rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

Dzieci i młodzież

Istnieje ryzyko przedawkowania, szczególnie u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. W związku z tym podczas obliczania objętości podawanej dawki należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.9 i 6.6).

W warunkach in vitro, awibaktam jest substratem transporterów OAT1 oraz OAT3, co może przyczyniać się do czynnego wychwytu awibaktamu z krwi i w ten sposób wpływać na wydalanie leku z organizmu. Probenecyd (silnie działający inhibitor OAT) hamuje ten wychwyt o 56% do 70% w warunkach in vitro i może wpływać na eliminację awibaktamu. Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących klinicznych interakcji awibaktamu z probenecydem, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania awibaktamu oraz probenecydu.

Awibaktam nie wykazywał w warunkach in vitro istotnego działania hamującego wobec enzymów cytochromu P450. Awibaktam oraz ceftazydym w stężeniach istotnych klinicznie nie wykazywały w warunkach in vitro działania indukującego wobec enzymów cytochromu P450. Awibaktam oraz ceftazydym w stężeniach istotnych klinicznie nie hamują głównych transporterów nerkowych lub wątrobowych, a zatem prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji na tle tych mechanizmów jest oceniane jako małe.

Dane kliniczne wykazały, że nie występuje żadna interakcja między ceftazydymem a awibaktamem, a także między produktem złożonym zawierającym ceftazydym/awibaktam a metronidazolem.

Inne rodzaje interakcji

Równoczesne leczenie z zastosowaniem dużych dawek cefalosporyn oraz produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, takich jak aminoglikozydy lub silnie działające leki moczopędne (np. furosemid) może niekorzystnie wpływać na czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Chloramfenikol wykazuje w warunkach in vitro działanie antagonistyczne względem ceftazydymu oraz innych cefalosporyn. Kliniczna istotność tego spostrzeżenia jest nieznana, lecz ze względu na możliwość oddziaływania antagonistycznego w warunkach in vivo należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Ciąża

Badania na zwierzętach, dotyczące ceftazydymu nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój w okresie postnatalnym. Badania na zwierzętach, którym podawano awibaktam wykazały toksyczny wpływ na rozród bez udowodnionego działania teratogennego (patrz punkt 5.3).

Produkt złożony zawierający ceftazydym/awibaktam powinien być stosowany podczas ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści leczenia przewyższają możliwe ryzyko.

Karmienie piersią

Ceftazydym przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Nie wiadomo czy awibaktam przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Decyzję dotyczącą przerwania karmienie piersią lub przerwania/odstąpienia od leczenia ceftazydymem/awibaktamem, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających dla dziecka z karmienia piersią oraz korzyści wynikających dla kobiety z leczenia produktem złożonym zawierającym ceftazydym/awibaktam.

Po podaniu produktu leczniczego Zavicefta możliwe jest wystąpienie działań niepożądanych (np. zawroty głowy), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Przedawkowanie produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam może prowadzić do następstw neurologicznych, w tym do encefalopatii, drgawek i śpiączki, wywołanych przez ceftazydym.

Stężenie ceftazydymu w surowicy można zmniejszyć stosując hemodializę lub dializę otrzewnową.

Podczas 4-godzinnej hemodializy obserwowano eliminację 55% podanej dawki awibaktamu.

Mechanizm działania

Ceftazydym hamuje syntezę peptydoglikanowej ściany komórkowej bakterii po związaniu się z białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin binding proteins, PBPs), co prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i jej śmierci. Awibaktam jest niebetalaktamowym inhibitorem beta-laktamazy, którego działanie polega na tworzeniu z cząsteczką enzymu kowalencyjnego kompleksu, który jest stabilny, oporny na hydrolizę. Skutkiem takiego wiązania jest hamowanie β-laktamaz zarówno klas A i C oraz niektórych enzymów klasy D wg klasyfikacji Amblera, w tym beta-laktamaz o szerokim spektrum substratowym (ang. extended-spectrum β-lactamases, ESBL), karbapenemaz serynowych KPC i OXA-48 oraz enzymów AmpC. Awibaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) i nie jest w stanie zahamować aktywności wielu enzymów z klasy D.

Sodu węglan bezwodny

Nie określono zgodności produktu leczniczego Zavicefta z innymi lekami. Produktu leczniczego Zavicefta nie należy mieszać z roztworami zawierającymi inne produkty lecznicze ani fizycznie go dodawać do takich roztworów.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Suchy proszek

3 lata.

Po rekonstytucji

Zawartość fiolki należy użyć niezwłocznie po rozpuszczeniu.

Po rozcieńczeniu

Worki do infuzji

Jeśli roztwór dożylny przygotowywano z rozcieńczalnikami podanymi w punkcie 6.6 (stężenie ceftazydymu wynosi 8 mg/ml), wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu (od pierwszego nakłucia fiolki) do 12 godzin w temperaturze 2-8°C oraz przez kolejne 4 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Jeśli roztwór dożylny przygotowywano z rozcieńczalnikami podanymi w punkcie 6.6 (stężenie ceftazydymu wynosi od > 8 mg/ml do 40 mg/ml), wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu (od pierwszego nakłucia fiolki) do 4 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej ten produkt leczniczy należy użyć natychmiast po przygotowaniu, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli nie został on zużyty natychmiast, za inny czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialność ponosi użytkownik, przy czym nie mogą one przekraczać wyżej podanych limitów.

Strzykawki do infuzji

Jeśli roztwór dożylny przygotowywano z rozcieńczalnikami podanymi w punkcie 6.6 (stężenie ceftazydymu wynosi od ≥ 8 mg/ml do 40 mg/ml), wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna produktu utrzymuje się do 6 godzin (od pierwszego nakłucia fiolki) w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej ten produkt leczniczy należy użyć natychmiast po przygotowaniu, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli nie zostanie on zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialność ponosi użytkownik, przy czym czas ten nie powinien być dłuższy niż 6 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25ºC.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.