Zejula

Każda kapsułka twarda zawiera jednowodny tozylan niraparybu w ilości równoważnej 100 mg niraparybu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 254,5 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

Każda kapsułka twarda zawiera również 0,0172 mg barwnika tartrazyny (E 102).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny tozylan niraparybu w ilości równoważnej 100 mg niraparybu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 34,7 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka)

Kapsułka twarda o wymiarach około 22 mm × 8 mm; biały korpus z czarnym napisem „100 mg” i fioletowe wieczko z białym napisem „Niraparib”.

Tabletka powlekana (tabletka)

Szare, owalne (12 mm × 8 mm) tabletki powlekane z napisem „100” na jednej stronie i „Zejula” na drugiej.

Produkt Zejula jest przeznaczony do stosowania:

• w monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentek z zaawansowanym (w stopniu III lub IV według klasyfikacji FIGO), niskozróżnicowanym rakiem jajnika (ang. high grade), jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny.
• w monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentek z platynowrażliwym, nawrotowym, niskozróżnicowanym surowiczym rakiem jajnika (ang. high grade), jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź na chemioterapię pochodnymi platyny.

Leczenie produktem Zejula powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków onkologicznych.

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu w raku jajnika

Zalecana dawka początkowa produktu Zejula to 200 mg (dwie kapsułki 100 mg), raz na dobę, natomiast u pacjentek o masie ciała ≥ 77 kg, z liczbą płytek krwi ≥ 150 000/µl, zalecana dawka początkowa produktu Zejula to 300 mg (trzy kapsułki 100 mg), raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Leczenie podtrzymujące w nawrotowym raku jajnika

Należy stosować trzy kapsułki twarde 100 mg raz na dobę: całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.

Pacjentki powinny przyjmować lek codziennie o zbliżonej porze. Jeśli występują nudności, lek można

podawać wieczorem, przed snem.

Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby lub toksyczności.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna zażyć kolejną dawkę o zaplanowanej porze.

Dostosowanie dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych

Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych przedstawione są w Tabelach 1, 2 i 3.

Na ogół w pierwszej kolejności zaleca się przerwanie leczenia (lecz nie na dłużej niż 28 kolejnych dni), aby uzyskać ustąpienie działań niepożądanych, a następnie wznowienie leczenia w pierwotnej dawce. Jeśli ponownie wystąpią działania niepożądane, zaleca się przerwanie leczenia, a następnie wznowienie go w mniejszej dawce. Jeśli działania niepożądane nadal utrzymują się po 28-dniowej przerwie w leczeniu, zaleca się odstawienie produktu Zejula. Jeśli przerwa w leczeniu i zmniejszenie dawki nie pozwalają na ustąpienie działań niepożądanych, zaleca się odstawienie produktu Zejula.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych Dawka początkowa 200 mg 300 mg

Tabela 2: Modyfikacja dawkowania w razie wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych

Niehematologiczne działania niepożądane związane Pierwszy epizod:

*CTCAE – powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common

Terminology Criteria for Adverse Events).

Tabela 3: Modyfikacja dawkowania w razie wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych

Podczas leczenia produktem Zejula, zwłaszcza w jego początkowym okresie, obserwowano hematologiczne działania niepożądane. Z tego powodu w pierwszym miesiącu leczenia zaleca się wykonywanie raz w tygodniu pełnej morfologii krwi i w razie konieczności modyfikację dawkowania. Po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia zaleca się wykonywanie pełnej morfologii krwi raz na miesiąc, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.4).

W zależności od wyników badań laboratoryjnych w indywidualnych przypadkach konieczna może być cotygodniowa kontrola morfologii krwi w drugim miesiącu leczenia.

stężenie hemoglobiny < 8 g/dl • Produkt Zejula należy odstawić, jeśli liczba neutrofilów i (lub) stężenie hemoglobiny nie powrócą do akceptowalnych wartości w ciągu 28-dniowej przerwy w leczeniu, lub jeśli u pacjentki uprzednio zmniejszono dawkę do 100 mg raz na dobę.

Pacjentki z małą masą ciała w leczeniu podtrzymującym w nawrotowym raku jajnika

Około 25% uczestniczek badania NOVA miało masę ciała mniejszą niż 58 kg, zaś około 25% miało masę ciała ponad 77 kg. Częstość występowania działań niepożądanych w 3. lub 4. stopniu nasilenia była większa wśród pacjentek o małej masie ciała (78%) niż u pacjentek o dużej masie ciała (53%).

Po 3 cyklach leczenia jedynie u 13% spośród pacjentek o małej masie ciała stosowano dawkę 300 mg na dobę. U pacjentek o masie ciała mniejszej niż 58 kg można rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 200 mg na dobę.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku 75 lat lub starszych.

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentek hemodializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek. W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > górnej granicy normy (GGN) i bilirubina całkowita (ang. total bilirubin (TB)) ≤ GGN lub dowolne AspAT i TB > 1,0 x - 1,5 x GGN).

U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB > 1,5 x - 3 x GGN) zalecana dawka początkowa produktu Zejula wynosi 200 mg raz na dobę. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB > 3 x GGN). W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjentki z wynikiem 2-4 w skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Brak danych klinicznych dotyczących pacjentek z wynikiem 2-4 w skali ECOG.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Zejula u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Poza zatwierdzonymi wskazaniami, produkt leczniczy Zejula w połączeniu z dostarlimabem był badany u dzieci w wieku od 5 do poniżej 18 lat z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym kostniakomięsaka i nerwiaka zarodkowego; jednak dane z badania były ograniczone, a wyniki badania nie pozwoliły na stwierdzenie, że korzyści z takiego zastosowania przewyższają ryzyko. Obecnie dostępne dane są opisane w sekcjach 5.1 i 5.2.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Zejula przeznaczony jest do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać ani kruszyć.

Produkt leczniczy Zejula w postaci kapsułek może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

Leczenie produktem Zejula powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków onkologicznych.

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu w raku jajnika

Zalecana dawka początkowa produktu Zejula to 200 mg (dwie tabletki 100 mg), raz na dobę, natomiast u pacjentek o masie ciała ≥ 77 kg, z liczbą płytek krwi ≥ 150 000/µl, zalecana dawka początkowa produktu Zejula to 300 mg (trzy tabletki 100 mg), raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Leczenie podtrzymujące w nawrotowym raku jajnika

Należy stosować trzy tabletki 100 mg raz na dobę: całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.

Pacjentki powinny przyjmować lek codziennie o zbliżonej porze. Jeśli występują nudności, lek można podawać wieczorem, przed snem.

Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby lub toksyczności.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna zażyć kolejną dawkę o zaplanowanej porze.

Dostosowanie dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych

Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych przedstawione są w Tabelach 1, 2 i 3.

Na ogół w pierwszej kolejności zaleca się przerwanie leczenia (lecz nie na dłużej niż 28 kolejnych dni), aby uzyskać ustąpienie działań niepożądanych, a następnie wznowienie leczenia w pierwotnej dawce. Jeśli ponownie wystąpią działania niepożądane, zaleca się przerwanie leczenia, a następnie wznowienie go w mniejszej dawce. Jeśli działania niepożądane nadal utrzymują się po 28-dniowej przerwie w leczeniu, zaleca się odstawienie produktu Zejula. Jeśli przerwa w leczeniu i zmniejszenie dawki nie pozwalają na ustąpienie działań niepożądanych, zaleca się odstawienie produktu Zejula.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych Dawka początkowa 200 mg 300 mg

Tabela 2: Modyfikacja dawkowania w razie wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych

Niehematologiczne działania niepożądane związane Pierwszy epizod:

CTCAE – powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common

Terminology Criteria for Adverse Events).

Tabela 3: Modyfikacja dawkowania w razie wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych

Podczas leczenia produktem Zejula, zwłaszcza w jego początkowym okresie, obserwowano hematologiczne działania niepożądane. Z tego powodu w pierwszym miesiącu leczenia zaleca się wykonywanie raz w tygodniu pełnej morfologii krwi i w razie konieczności modyfikację dawkowania. Po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia zaleca się wykonywanie pełnej morfologii krwi raz na miesiąc, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.4).

W zależności od wyników badań laboratoryjnych w indywidualnych przypadkach konieczna może być cotygodniowa kontrola morfologii krwi w drugim miesiącu leczenia.

stężenie hemoglobiny < 8 g/dl • Produkt Zejula należy odstawić, jeśli liczba neutrofilów i (lub) stężenie hemoglobiny nie powrócą do akceptowalnych wartości w ciągu 28-dniowej przerwy w leczeniu, lub jeśli u pacjentki uprzednio zmniejszono dawkę do 100 mg raz na dobę.

Pacjentki z małą masą ciała w leczeniu podtrzymującym w nawrotowym raku jajnika

Około 25% uczestniczek badania NOVA miało masę ciała mniejszą niż 58 kg, zaś około 25% miało masę ciała ponad 77 kg. Częstość występowania działań niepożądanych w 3. lub 4. stopniu nasilenia była większa wśród pacjentek o małej masie ciała (78%) niż u pacjentek o dużej masie ciała (53%).

Po 3 cyklach leczenia jedynie u 13% spośród pacjentek o małej masie ciała stosowano dawkę 300 mg na dobę. U pacjentek o masie ciała mniejszej niż 58 kg można rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 200 mg na dobę.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku 75 lat lub starszych.

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentek hemodializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek. W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > górnej granicy normy (GGN) i bilirubina całkowita (ang. total bilirubin (TB)) ≤ GGN lub dowolne AspAT i TB > 1,0 x - 1,5 x GGN).

U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB > 1,5 x - 3 x GGN) zalecana dawka początkowa produktu Zejula wynosi 200 mg raz na dobę. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB > 3 x GGN). W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjentki z wynikiem 2-4 w skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Brak danych klinicznych dotyczących pacjentek z wynikiem 2-4 w skali ECOG.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Zejula u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Poza zatwierdzonymi wskazaniami, produkt leczniczy Zejula w połączeniu z dostarlimabem był badany u dzieci w wieku od 5 do poniżej 18 lat z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym kostniakomięsaka i nerwiaka zarodkowego; jednak dane z badania były ograniczone, a wyniki badania nie pozwoliły na stwierdzenie, że korzyści z takiego zastosowania przewyższają ryzyko. Obecnie dostępne dane są opisane w sekcjach 5.1 i 5.2..

Sposób podawania

Produkt leczniczy Zejula przeznaczony jest do podawania doustnego.

Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Zejula w postaci tabletek bez posiłku (co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku) lub z lekkim posiłkiem (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Hematologiczne działania niepożądane

U pacjentek leczonych produktem Zejula opisywano hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię, patrz punkt 4.8). U pacjentek z mniejszą masą ciała lub mniejszą liczbą płytek krwi na początku leczenia ryzyko wystąpienia małopłytkowości stopnia 3+ może być większe (patrz punkt 4.2).

W celu monitorowania istotnych klinicznie zmian parametrów hematologicznych podczas leczenia, zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi raz na tydzień w pierwszym miesiącu terapii, następnie co miesiąc przez 10 kolejnych miesięcy, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2).

Jeśli wystąpią ciężkie, utrzymujące się hematologiczne działania niepożądane, w tym pancytopenia, nieustępujące po przerwaniu leczenia na 28 dni, należy odstawić produkt Zejula.

Ze względu na ryzyko małopłytkowości należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych i innych produktów leczniczych o znanym działaniu przeciwpłytkowym (patrz punkt 4.8).

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa

Przypadki zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML), w tym przypadki zakończone zgonem, obserwowano u pacjentek stosujących produkt Zejula w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych, pacjentki, u których rozpoznano MDS/AML otrzymywały uprzednio produkt Zejula przez okres od 0,5 miesiąca do > 4,9 lat. Opisane przypadki miały charakter typowy dla wtórnej MDS/AML w przebiegu leczenia przeciwnowotworowego. Wszystkie pacjentki w tej grupie otrzymywały schematy chemioterapii pochodnymi platyny i wiele z nich otrzymywało także inne produkty powodujące uszkodzenie DNA oraz radioterapię. U niektórych pacjentek uprzednio występowała supresja szpiku kostnego. W badaniu NOVA częstość występowania MDS/AML była większa w kohorcie mutacji gBRCA (7,4%) niż w kohorcie bez mutacji gBRCA (non-gBRCA) (1,7%).

W przypadku podejrzenia MDS/AML lub długotrwałej toksyczności hematologicznej, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu dalszej diagnostyki. Jeśli MDS/AML zostanie rozpoznany, należy przerwać leczenie produktem Zejula i rozpocząć odpowiednią terapię.

Nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy

U pacjentek leczonych produktem Zejula opisywano nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy (patrz punkt 4.8). Produkt Zejula można stosować wyłącznie u pacjentek z prawidłowo leczonym nadciśnieniem tętniczym. Przez pierwsze dwa miesiące leczenia produktem Zejula ciśnienie tętnicze należy kontrolować przynajmniej co tydzień, a następnie co miesiąc w pierwszym roku leczenia, i w regularnych odstępach czasu w dalszym toku terapii. U niektórych pacjentek można rozważyć kontrolę ciśnienia tętniczego w warunkach domowych, z zaleceniem powiadomienia lekarza w razie zwiększenia ciśnienia tętniczego.

U pacjentek z nadciśnieniem tętniczym należy stosować leczenie hipotensyjne, a w razie konieczności również dostosować dawkę produktu Zejula (patrz punkt 4.2). W badaniu klinicznym podczas leczenia produktem Zejula ciśnienie tętnicze mierzono każdego pierwszego dnia (Day 1) 28-dniowego cyklu leczenia. W większości przypadków nadciśnienie tętnicze skutecznie kontrolowano za pomocą typowego leczenia hipotensyjnego, a w razie konieczności dodatkowo dostosowywano dawkę produktu Zejula (patrz punkt 4.2). Produkt Zejula należy odstawić w razie wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub jeśli klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze nie może być właściwie kontrolowane poprzez zastosowanie typowego leczenia hipotensyjnego.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

Zgłaszano występowanie zespołu PRES u pacjentów przyjmujących produkt Zejula (patrz punkt 4.8).

PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się szybko

występującymi objawami, takimi jak napady drgawkowe, ból głowy, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepota korowa, z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez. Diagnoza PRES wymaga potwierdzenia obrazowaniem mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI).

W razie wystąpienia PRES, zaleca się przerwanie stosowania produktu Zejula i leczenie poszczególnych objawów, w tym nadciśnienia tętniczego. Bezpieczeństwo ponownego wdrożenia leczenia produktem Zejula u pacjentów, u których wystąpił wcześniej PRES, nie zostało ustalone.

Ciąża, antykoncepcja

Produktu Zejula nie należy stosować u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Zejula (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na niraparyb mogła być zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy ich uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Laktoza

Kapsułki twarde Zejula zawierają laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Tartrazyna (E 102)

Produkt leczniczy zawiera tartrazynę (E 102), która może wywołać reakcje alergiczne.

Hematologiczne działania niepożądane

U pacjentek leczonych produktem Zejula opisywano hematologiczne działania niepożądane

(małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię, patrz punkt 4.8). U pacjentek z mniejszą masą ciała lub mniejszą liczbą płytek krwi na początku leczenia ryzyko wystąpienia małopłytkowości stopnia 3+ może być większe (patrz punkt 4.2).

W celu monitorowania istotnych klinicznie zmian parametrów hematologicznych podczas leczenia, zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi raz na tydzień w pierwszym miesiącu terapii, następnie co miesiąc przez 10 kolejnych miesięcy, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2).

Jeśli wystąpią ciężkie, utrzymujące się hematologiczne działania niepożądane, w tym pancytopenia, nieustępujące po przerwaniu leczenia na 28 dni, należy odstawić produkt Zejula.

Ze względu na ryzyko małopłytkowości należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych i innych produktów leczniczych o znanym działaniu przeciwpłytkowym (patrz punkt 4.8).

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa

Przypadki zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML), w tym przypadki zakończone zgonem, obserwowano u pacjentek stosujących produkt Zejula w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych, pacjentki, u których rozpoznano MDS/AML otrzymywały uprzednio produkt Zejula przez okres od 0,5 miesiąca do > 4,9 lat. Opisane przypadki miały charakter typowy dla wtórnej MDS/AML w przebiegu leczenia przeciwnowotworowego. Wszystkie pacjentki w tej grupie otrzymywały schematy chemioterapii pochodnymi platyny i wiele z nich otrzymywało także inne produkty powodujące uszkodzenie DNA oraz radioterapię. U niektórych pacjentek uprzednio występowała supresja szpiku kostnego. W badaniu NOVA częstość występowania MDS/AML była większa w kohorcie mutacji gBRCA (7,4%) niż w kohorcie bez mutacji gBRCA (non-gBRCA) (1,7%).

W przypadku podejrzenia MDS/AML lub długotrwałej toksyczności hematologicznej, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu dalszej diagnostyki. Jeśli MDS/AML zostanie rozpoznany, należy przerwać leczenie produktem Zejula i rozpocząć odpowiednią terapię.

Nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy

U pacjentek leczonych produktem Zejula opisywano nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy (patrz punkt 4.8). Produkt Zejula można stosować wyłącznie u pacjentek z prawidłowo leczonym nadciśnieniem tętniczym. Przez pierwsze dwa miesiące leczenia produktem Zejula ciśnienie tętnicze należy kontrolować przynajmniej co tydzień, a następnie co miesiąc w pierwszym roku leczenia, i w regularnych odstępach czasu w dalszym toku terapii. U niektórych pacjentek można rozważyć kontrolę ciśnienia tętniczego w warunkach domowych, z zaleceniem powiadomienia lekarza w razie zwiększenia ciśnienia tętniczego.

U pacjentek z nadciśnieniem tętniczym należy stosować leczenie hipotensyjne, a w razie konieczności również dostosować dawkę produktu Zejula (patrz punkt 4.2). W badaniu klinicznym podczas leczenia produktem Zejula ciśnienie tętnicze mierzono każdego pierwszego dnia (Day 1) 28-dniowego cyklu leczenia. W większości przypadków nadciśnienie tętnicze skutecznie kontrolowano za pomocą typowego leczenia hipotensyjnego, a w razie konieczności dodatkowo dostosowywano dawkę produktu Zejula (patrz punkt 4.2). Produkt Zejula należy odstawić w razie wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub jeśli klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze nie może być właściwie kontrolowane poprzez zastosowanie typowego leczenia hipotensyjnego.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

Zgłaszano występowanie zespołu PRES u pacjentów przyjmujących produkt Zejula (patrz punkt 4.8).

PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się szybko występującymi objawami, takimi jak napady drgawkowe, ból głowy, zmiany stanu psychicznego,

zaburzenia widzenia lub ślepota korowa, z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez. Diagnoza PRES wymaga potwierdzenia obrazowaniem mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI).

W razie wystąpienia PRES, zaleca się przerwanie stosowania produktu Zejula i leczenie poszczególnych objawów, w tym nadciśnienia tętniczego. Bezpieczeństwo ponownego wdrożenia leczenia produktem Zejula u pacjentów, u których wystąpił wcześniej PRES, nie zostało ustalone.

Ciąża, antykoncepcja

Produktu Zejula nie należy stosować u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Zejula (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na niraparyb mogła być zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy ich uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Laktoza

Tabletki powlekane Zejula zawierają laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje farmakodynamiczne

Nie badano skojarzonego stosowania niraparybu ze szczepionkami lub ze środkami immunosupresyjnymi.

Istnieją ograniczone dane dotyczące skojarzonego stosowania niraparybu i innych produktów leczniczych o działaniu cytotoksycznym. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu ze szczepionkami, lekami immunosupresyjnymi lub innymi produktami leczniczymi o działaniu cytotoksycznym.

Interakcje farmakokinetyczne

Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji niraparybu z innymi produktami leczniczymi.

Wpływ niraparybu na działanie innych produktów leczniczych

Indukcja enzymu CYP1A2

W warunkach in vitro niraparyb powoduje indukcję enzymu CYP1A2. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez enzym CYP1A2, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (np. klozapina, teofilina i ropinirol).

Hamowanie aktywności transporterów typu efflux [glikoproteina P (P-gp), białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i MATE1/2K].

W warunkach in vitro niraparyb hamuje P-gp. Ponieważ nie ma danych klinicznych, nie można wykluczyć, że niraparyb może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na inne produkty lecznicze transportowane przez P-gp, które są wrażliwe na jelitową inhibicję P-gp (np. etaksylan dabigatranu).

W warunkach in vitro, niraparyb hamuje BCRP. Nie można wykluczyć istotnej klinicznie interakcji z substratami BRCP. Zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego stosowania niraparybu z substratami BCRP (np. irynotekan, rozuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna i metotreksat), w związku z ryzykiem zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej.

Niraparyb hamuje aktywność transporterów MATE1 i -2K in vitro. Stężenie metforminy w osoczu może się zwiększyć w przypadku skojarzonego stosowania z niraparybem. Zaleca się bardzo dokładną kontrolę glikemii podczas rozpoczynania oraz zakończenia stosowania niraparybu u pacjentek otrzymujących metforminę. Może być konieczne dostosowanie dawki metforminy.

Interakcje farmakodynamiczne

Nie badano skojarzonego stosowania niraparybu ze szczepionkami lub ze środkami immunosupresyjnymi.

Istnieją ograniczone dane dotyczące skojarzonego stosowania niraparybu i innych produktów leczniczych o działaniu cytotoksycznym. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu ze szczepionkami, lekami immunosupresyjnymi lub innymi produktami leczniczymi o działaniu cytotoksycznym.

Interakcje farmakokinetyczne

Nie prowadzono badań dotyczących klinicznych interakcji niraparybu z innymi produktami leczniczymi.

Wpływ niraparybu na działanie innych produktów leczniczych

Indukcja enzymu CYP1A2

W warunkach in vitro niraparyb powoduje indukcję enzymu CYP1A2. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez enzym CYP1A2, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (np. klozapina, teofilina i ropinirol).

Hamowanie aktywności transporterów typu efflux [glikoproteina P (P-gp), białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i MATE1/2K]

W warunkach in vitro niraparyb hamuje P-gp. Ponieważ nie ma danych klinicznych, nie można wykluczyć, że niraparyb może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na inne produkty lecznicze transportowane przez P-gp, które są wrażliwe na jelitową inhibicję P-gp (np. etaksylan dabigatranu).

W warunkach in vitro, niraparyb hamuje BCRP. Nie można wykluczyć istotnej klinicznie interakcji z substratami BRCP. Zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego stosowania niraparybu z substratami BCRP (np. irynotekan, rozuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna i metotreksat), w związku z ryzykiem zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej.

Niraparyb hamuje aktywność transporterów MATE1 i -2K in vitro. Stężenie metforminy w osoczu może się zwiększyć w przypadku skojarzonego stosowania z niraparybem. Zaleca się bardzo dokładną kontrolę glikemii podczas rozpoczynania oraz zakończenia stosowania niraparybu u pacjentek otrzymujących metforminę. Może być konieczne dostosowanie dawki metforminy.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i nie powinny być w ciąży w chwili jego rozpoczęcia. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Zejula.

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania niraparybu u kobiet w ciąży.

Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na zwierzętach. Jednakże na podstawie mechanizmu działania niraparybu, można oczekiwać, że jego zastosowanie u kobiet w ciąży spowoduje działanie toksyczne na zarodki lub płody, w tym również działanie teratogenne lub letalne na zarodki.

Produkt Zejula nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy niraparyb bądź jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem Zejula i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.3).

Produkt Zejula wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Zejula może wystąpić osłabienie, zmęczenie, zawroty głowy lub problemy z koncentracją. W takim przypadku pacjentki powinny zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Zejula. Nie ustalono objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Niraparyb jest inhibitorem enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), PARP 1 i PARP 2, które odgrywają rolę w procesach naprawy DNA. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczne działanie niraparybu może zachodzić w mechanizmie hamowania aktywności enzymatycznej PARP i promocji tworzenia kompleksów DNA prowadzącym do uszkodzeń DNA, apoptozy i śmierci komórek. Nasilenie działania cytotoksycznego niraparybu obserwowano w liniach komórek nowotworowych niezależnie od zaburzeń ekspresji genów supresorowych nowotworów (BRCA 1 i BRCA 2). Przeprowadzono badania surowiczego raka jajnika o niskim stopniu zróżnicowania przeszczepianego ortotopowo i hodowanego u myszy po pobraniu ksenograftu nowotworu od dawcy ludzkiego (PDX). Wykazano, że niraparyb hamuje wzrost nowotworów z mutacją BRCA 1 i BRCA 2, z mutacją BRCA typu „dzikiego” z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR) oraz w nowotworach BRCA typu „dzikiego” bez wykrywalnego niedoboru HR.

Skład kapsułki

Magnezu stearynian

Laktoza jednowodna

Otoczka kapsułki

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

Błękit brylantowy FCF (E 133)

Erytrozyna (E 127)

Tartrazyna (E 102)

Barwnik nadruku

Szelak (E 904)

Glikol propylenowy (E 1520)

Potasu wodorotlenek (E 525)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Sodu wodorotlenek (E 524)

Powidon (E 1201)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Rdzeń tabletki

Krospowidon

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)

Powidon (E 1201)

Krzemionka koloidalna uwodniona

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol (E 1521)

Talk (E 553b)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Nie dotyczy.

3 lata.

4 lata.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony tabletek przed pochłanianiem wody w warunkach dużej wilgotności.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.