Zepzelca

ZEPZELCA 2 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka proszku zawiera 2 mg lurbinektedyny.

ZEPZELCA 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka proszku zawiera 4 mg lurbinektedyny.

Jeden ml odtworzonego roztworu zawiera 0,5 mg lurbinektedyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Biały lub białawy proszek

Produkt leczniczy ZEPZELCA w skojarzeniu z atezolizumabem jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w stadium rozsiewu (ang. extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), u których nie doszło do progresji choroby po leczeniu indukcyjnym pierwszego rzutu obejmującym atezolizumab, karboplatynę i etopozyd.

Leczenie produktem ZEPZELCA powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu produktów przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Zalecana dawka lurbinektedyny wynosi 3,2 mg/m 2 pc. co 21 dni do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności w przypadku podawania w skojarzeniu z atezolizumabem.

Jeżeli lurbinektedyna jest podawana w tym samym dniu, najpierw należy podać atezolizumab (patrz punkt 5.1).

Zalecenia dotyczące podawanej dożylnie lub podskórnie dawki atezolizumabu oraz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki ze względu na toksyczność można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego ZEPZELCA należy rozpocząć tylko wtedy, gdy bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) wynosi co najmniej 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek krwi jest na poziomie co najmniej 100 x 10 9 /l.

Kontynuacja leczenia i opóźnienia w leczeniu

Dalsze cykle leczenia (tj. cykl 2 lub kolejne) będą podawane co 21 dni, jeżeli pacjent spełni wszystkie wymienione powyżej kryteria kontynuacji leczenia (patrz również kryteria modyfikacji dawki produktu leczniczego ZEPZELCA w przypadku działań niepożądanych w Tabeli 2).

Jeżeli pacjent nie spełni wymogów kontynuacji leczenia w dniu 1. dowolnego cyklu następującego po cyklu 1., leczenie zostanie wstrzymane do czasu powrotu wartości parametrów do odpowiedniego poziomu, maksymalnie przez 21 dni od terminu planowanego zastosowania leczenia. Jeśli po tym trwającym 21 dni okresie nie nastąpi powrót wartości parametrów do odpowiedniego poziomu, podawanie produktu należy przerwać.

W przypadku odstawienia atezolizumabu z powodu ciężkiej reakcji niepożądanej związanej z układem odpornościowym, leczenie lurbinektedyną może być kontynuowane w obecnej dawce w monoterapii.

Jeśli działania toksyczne związane z układem odpornościowym wystąpią ponownie pomimo odstawienia atezolizumabu, należy również przerwać leczenie lurbinektedyną.

Produkty lecznicze przyjmowane przed wlewem

W ramach profilaktyki przeciwwymiotnej należy stosować następujące produkty lecznicze przed wlewem:

• kortykosteroidy (deksametazon podawany dożylnie w dawce 8 mg lub równoważnik);
• antagoniści serotoniny (ondansetron podawany dożylnie w dawce 8 mg lub równoważnik).

Produkty lecznicze przyjmowane po wlewie

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej neutropenii / gorączki neutropenicznej zaleca się profilaktykę pierwotną z zastosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).

W razie potrzeby po podaniu leku można zastosować leczenie przeciwwymiotne wydłużone do 2 dni:

• kortykosteroidy (deksametazon podawany doustnie w dawce 4 mg lub równoważnik), lub
• antagoniści serotoniny (ondansetron podawany doustnie w dawce 8 mg lub równoważnik).
• metoklopramid (dożylnie lub doustnie w dawce 10 mg lub równoważnik co 8 godzin).

Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych wymieniono w Tabeli 1.

Tabela 1: Zmniejszenie dawki produktu leczniczego ZEPZELCA w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

3,2 mg/m 2 pc. 2,6 mg/m 2 pc. 2,0 mg/m 2 pc. Przerwać 1,6 mg/m 2* pc. 1,3 mg/m 2 pc. 1,0 mg/m 2 pc. Przerwać *Harmonogram zmniejszania dawki mający zastosowanie do zmniejszenia dawki o 50% (tj. 1,6 mg/m 2 pc. ) stosowany w przypadkach umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby lub stosowania jednocześnie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A.

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: Kryteria modyfikacji dawki produktu leczniczego ZEPZELCA w wypadku działań niepożądanych Działanie niepożądane Nasilenie a Modyfikacja dawki

długotrwałego (> 2 tygodnie) opóźnienia dawki a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) wersja 5.0.

b Pacjenci z izolowaną neutropenią stopnia 4 (liczba neutrofili poniżej 500 komórek/mm 3 ), którzy nie otrzymali G-CSF w ramach profilaktyki pierwotnej, mogą otrzymać profilaktycznie G-CSF zamiast zmniejszonej dawki lurbinektedyny.

Dostosowanie dawki w przypadku podawania w skojarzeniu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A

Należy unikać jednoczesnego podawania lurbinektedyny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, dawkę lurbinektedyny należy zmniejszyć o 50% zarejestrowanej dawki (patrz punkt 4.5). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych mimo zmniejszenia dawki początkowej, dozwolone jest maksymalnie dwukrotne kolejne zmniejszenie dawki o 20% (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (CrCL 60-89 ml/min) lub umiarkowanymi (CrCL 30-59 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

Nie oceniano ryzyka stosowania lurbinektedyny u wystarczającej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek, dlatego nie należy jej podawać takim pacjentom (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się leczenia lurbinektedyną u pacjentów z podwyższoną aktywnością AspAT lub AlAT (AspAT lub AlAT > 3 × GGN) ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne.

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤ GGN i aktywność AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej 1 do ≤ 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 do ≤ 3 × GGN i dowolna aktywność AspAT) zalecana dawka leku ZEPZELCA wynosi 1,6 mg/m 2 pc.

we wlewie dożylnym trwającym 60 minut co 21 dni do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.2). Pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy obserwować pod kątem nasilenia działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych mimo zmniejszenia dawki początkowej, dozwolone jest maksymalnie dwukrotne kolejne zmniejszenie dawki o 20% (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Należy unikać podawania produktu leczniczego ZEPZELCA pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 × GGN). Jeśli nie można uniknąć podawania produktu leczniczego ZEPZELCA, zalecaną dawką jest 1,6 mg/m 2 pc. w postaci wlewu dożylnego trwającego 60 minut co 21 dni do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.2). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy obserwować pod kątem nasilenia działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych mimo zmniejszenia dawki początkowej, dozwolone jest maksymalnie dwukrotne kolejne zmniejszenie dawki o 20% (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Dzieci i młodzież

Nie ma istotnego zastosowania leku ZEPZELCA u dzieci i młodzieży w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca.

Sposób podawania

Produkt leczniczy ZEPZELCA jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Produkt leczniczy ZEPZELCA należy odtworzyć, a następnie rozcieńczyć przed podaniem.

Należy rozważyć zastosowanie centralnego cewnika żylnego w celu zmniejszenia ryzyka wynaczynienia (patrz punkt 4.4) i zakrzepowego zapalenia żył, szczególnie u pacjentów z ograniczonym dostępem żylnym.

Instrukcje dotyczące odtwarzania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Mielosupresja

Produkt leczniczy ZEPZELCA może wywoływać ciężką i zagrażającą życiu mielosupresję, w tym gorączkę neutropeniczną i posocznicę.

Produktu leczniczego ZEPZELCA nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofili mniejszą niż 1,5 × 10 9 /l i liczbą płytek krwi mniejszą niż 100 × 10 9 /l.

Morfologię krwi, w tym liczbę białych krwinek i liczbę płytek krwi, należy sprawdzić w punkcie wyjściowym i przed każdym cyklem. Konieczne może być dostosowanie dawki (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2).

W przypadku liczby neutrofili mniejszej niż 500/mm 3 lub dowolnej wartości mniejszej niż dolna granica normy związanej z zakażeniem/posocznicą zaleca się stosowanie G-CSF.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano podwyższenie aktywności AlAT i AspAT podczas stosowania produktu leczniczego ZEPZELCA (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem stosowania leku ZEPZELCA i okresowo w trakcie leczenia należy kontrolowac wyniki badań wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Konieczne może być dostosowanie dawki (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Wynaczynienie prowadzące do martwicy tkanek

Może wystąpić wynaczynienie produktu leczniczego ZEPZELCA prowadzące do uszkodzenia skóry i tkanek miękkich, w tym martwicy wymagającej oczyszczenia (patrz punkt 4.8).

Należy rozważyć zastosowanie centralnego cewnika żylnego w celu zmniejszenia ryzyka wynaczynienia, szczególnie u pacjentów z ograniczonym dostępem żylnym. Podczas wlewu produktu leczniczego ZEPZELCA należy obserwować pacjentów pod kątem objawów wynaczynienia.

W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać wlew, usunąć cewnik infuzyjny i obserwować pacjenta pod kątem objawów martwicy tkanek. Czas do wystąpienia martwicy po wynaczynieniu może być różny. Należy zastosować leczenie wspomagające i w razie konieczności skonsultować się z odpowiednim specjalistą w celu leczenia objawów przedmiotowych i podmiotowych wynaczynienia. Kolejne wlewy należy podawać w miejscu niedotkniętym wynaczynieniem.

Rabdomioliza

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów leczonych produktem leczniczym ZEPZELCA (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego ZEPZELCA i okresowo w trakcie leczenia należy kontrolować aktywność kinazy fosfokreatynowej (CPK).

W przypadku wystąpienia rabdomiolizy należy niezwłocznie ustalić środki wspomagające, takie jak nawadnianie pozajelitowe, alkalizacja moczu i dializa, zgodnie ze wskazaniami. W zależności od nasilenia należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym ZEPZELCA lub zmniejszyć dawkę [patrz Tabela 2 w punkcie 4.2].

Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z lurbinektedyną podawane są produkty lecznicze, które mogą wywoływać rabdomiolizę (np. statyny), ponieważ może to zwiększyć ryzyko rabdomiolizy.

Zespół rozpadu guza (ang. Tumour lysis syndrome TLS)

Podczas stosowania produktu leczniczego ZEPZELCA odnotowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), który może doprowadzić do zgonu. Zaleca się, aby osoby należące do fachowego personelu medycznego uważnie obserwowały pacjentów pod kątem TLS, zwłaszcza tych o dużej objętości guza w organizmie. Kluczowe środki ostrożności obejmują zapobieganie odwodnieniu i leczenie zaburzeń równowagi elektrolitowej. W przypadku wystąpienia TLS, należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie i rozważyć potencjalną konieczność wstrzymania podawania leku lub jego całkowitego przerwania (patrz punkt 4.2).

Podawanie w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.5).

Toksyczne działanie na zarodek i płód

Lurbinektedyna może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest podawana kobietom w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet zdolnych do posiadania potomstwa.

Pacjentka zdolna do posiadania potomstwa powinna stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego.

Mężczyźni, których partnerki są zdolne do posiadania potomstwa, powinni stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Partnerki zdolne do posiadania potomstwa powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez ten sam okres (patrz punkt 4.6 i 5.3).

Środki ostrożności związane z chorobą – drobnokomórkowy rak płuca

Pacjenci z oceną stanu sprawności w skali ECOG ≥ 2; przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie lub stosujący ogólnoustrojowe immunosupresyjne produkty lecznicze w ciągu 1 tygodnia poprzedzającego włączenie do badania zostali wykluczeni z badania głównego dotyczącego drobnokomórkowego raka płuca (patrz punkt 5.1). W przypadku braku danych, należy zachować ostrożność podczas stosowania lurbinektedyny w skojarzeniu z atezolizumabem w tych populacjach po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści/ryzyka indywidualnie.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A na lurbinektedynę

W specjalnym badaniu interakcji lekowych (n=8) z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, ekspozycja ogólnoustrojowa na lurbinektedynę zwiększyła się około 2,7-krotnie (AUC 0-∞ ), a całkowity klirens w osoczu zmniejszył się o 63%, gdy lurbinektedynę podawano jednocześnie z itrakonazolem (całkowita dawka dobowa 200 mg przez 12 dni, 4 dni przed podaniem lurbinektedyny i do 8 dni po jej podaniu).

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego ZEPZELCA z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, lopinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, nelfinawirem, atazanawirem, indynawirem, boceprewirem, telaprewirem) lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. aprepitantem, cyprofloksacyną, erytromycyną, cyklosporyną, flukonazolem, diltiazemem, werapamilem), dawkę produktu leczniczego ZEPZELCA należy zmniejszyć o 50% zaakceptowanej dawki (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych mimo zmniejszenia dawki początkowej, dozwolone jest maksymalnie dwukrotne kolejne zmniejszenie dawki o 20% (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Wpływ silnych induktorów CYP3A na lurbinektedynę

W specjalnym badaniu interakcji lekowych (n=8) z bozentanem, umiarkowanym induktorem CYP3A4, ogólnoustrojowe narażenie na lurbinektedynę zmniejszyło się o około 20% (AUC 0-∞ ), a całkowity klirens w osoczu zwiększył się o 25%, gdy lurbinektedynę podawano jednocześnie z bozentanem (125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni). Wielkość tych zmian wyklucza klinicznie istotny wpływ jednoczesnego podawania umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. bozentanu, cenobamatu, dabrafenibu, efawirenzu, etrawiryny, lorlatynibu, peksydartynibu, fenobarbitalu, prymidonu, sotorazybu) na ekspozycję na lurbinektedynę i korekta dawki nie jest wymagana.

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, ziela dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) z produktem leczniczym ZEPZELCA. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków wykazujących słabszą indukcję CYP3A (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lurbinektedyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały wysoce szkodliwy wpływ na rozwój zarodka i płodu (patrz punkt 5.3).

Lurbinektedyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania lurbinektedyny.

Kobiety w ciąży lub kobiety w okresie rozrodczym niebędące w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Jeśli lek ZEPZELCA jest stosowany w ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku ZEPZELCA, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lurbinektedyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

Lurbinektedyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią.

Produkt leczniczy ZEPZELCA wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których występuje zmęczenie, zawroty głowy i nudności, należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.8).

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem mielosupresji i zmian aktywności enzymów wątrobowych oraz w razie konieczności wdrożyć leczenie wspomagające.

Nie jest znane antidotum na przedawkowanie lurbinektedyny.

Nie oczekuje się, aby hemodializa nasilała wydalanie lurbinektedyny, ponieważ lurbinektedyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (99%), a wydalanie przez nerki jest nieznaczne.

Mechanizm działania

Lurbinektedyna hamuje proces transkrypcji w komórkach nowotworowych poprzez (i) wiązanie z sekwencjami DNA bogatymi w pary CG, zlokalizowanymi w promotorach genów kodujących białka;

(ii) usuwanie onkogennych czynników transkrypcyjnych z ich miejsc wiązania; oraz (iii) zatrzymywanie fazy elongacji w cyklu pracy polimerazy RNA II i jej swoistą degradację przez układ ubikwityna-proteasom wraz ze wszystkimi następstwami prowadzącymi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy komórek nowotworowych.

Lurbinektedyna hamuje ekspresję genów związanych ze stanem zapalnym i ruchliwością komórek w nietoksycznych stężeniach nanomolowych w warunkach in vitro, jednocześnie blokując migrację i adhezję komórek. Przy wyższych stężeniach indukuje apoptozę monocytów i makrofagów poprzez aktywację kaspazy-8. W warunkach in vivo (modele mysie) dawki przeciwnowotworowe (0,18–0,20 mg/kg) ograniczają wzrost guza, zmniejszają specyficzne populacje komórek układu odpornościowego i zmniejszają unaczynienie guza.

Sacharoza

Kwas mlekowy

Wodorotlenek sodu (do regulacji pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka

ZEPZELCA 2 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

18 miesięcy

ZEPZELCA 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

5 lat

Odtworzony i rozcieńczony roztwór

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC lub 25ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że odtworzenie/rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i sprawdzonych warunkach aseptycznych. Jeśli odtworzenie/rozcieńczenie odbywały się w kontrolowanych i poddanych walidacji warunkach aseptycznych, przygotowane gotowe do podania produkty można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od +2ºC do +8ºC lub +25ºC.

Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu