Zokinvy

Zokinvy 50 mg, kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 50 mg lonafarnibu.

Zokinvy 75 mg, kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 75 mg lonafarnibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka)

Zokinvy 50 mg, kapsułki twarde

Kapsułka twarda o rozmiarze 4 (5 mm x 14 mm), nieprzezroczysta żółta z nadrukiem „LNF” i „50” w kolorze czarnym.

Zokinvy 75 mg, kapsułki twarde

Kapsułka twarda o rozmiarze 3 (6 mm x 16 mm), nieprzezroczysta jasnopomarańczowa z nadrukiem „LNF” i „75” w kolorze czarnym.

Produkt leczniczy Zokinvy jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku 12 miesięcy i starszych z genetycznie potwierdzonym rozpoznaniem zespołu progerii Hutchinsona-Gilforda lub progeroidowej laminopatii z wadliwą obróbką pre-lamin (ang. processing-deficient progeroid laminopathy), które są związane z heterozygotyczną mutacją genu LMNA z gromadzeniem białka podobnego do progeryny lub z homozygotyczną albo złożoną heterozygotyczną mutacją genu

ZMPSTE24.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z potwierdzonymi zespołami progeroidowymi lub pacjentów z rzadkimi, genetycznymi zespołami metabolicznymi.

Dawkowanie

Dawka początkowa

We wszystkich wskazaniach zalecana dawka początkowa to 115 mg/m 2 dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych stosowano wzór Du Bois i należy z niego korzystać przy wyliczaniu pola powierzchni ciała w celu określenia dawki. Wszystkie całkowite dawki dobowe należy zaokrąglić do najbliższej wartości w przyroście 25 mg i podzielić na dwie równe lub prawie równe dawki (patrz Tabela 1). Dawki należy przyjmować w odstępie około 12 godzin (rano i wieczorem).

Tabela 1: Zalecana dawka początkowa i schemat podawania dla dawki wynoszącej 115 mg/m 2 pola powierzchni ciała Pole Całkowita Dawka poranna Dawka wieczorna powierzchni dawka liczba kapsułek liczba kapsułek ciała (m 2 ) dobowa lonafarnib lonafarnib lonafarnib lonafarnib zaokrąglona 50 mg 75 mg 50 mg 75 mg do najbliższej wartości w przyroście 25 mg

• U pacjentów o powierzchni ciała od 0,30 m 2 do 0,38 m 2 zawartość kapsułki 75 mg należy wymieszać z 10 ml miękkiego pokarmu (patrz: Sposób podawania). Dawka ta będzie przygotowywana i przyjmowana dwa razy na dobę (patrz punkt 6.6).

Dawka podtrzymująca

Po 4 miesiącach leczenia z zastosowaniem dawki początkowej wynoszącej 115 mg/m 2 dwa razy na dobę, dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 150 mg/m 2 dwa razy na dobę (rano i wieczorem). Wszystkie całkowite dawki dobowe należy zaokrąglić do najbliższej wartości w przyroście 25 mg i podzielić na dwie równe lub prawie równe dawki (patrz Tabela 2).

Tabela 2: Zalecana dawka podtrzymująca i schemat podawania dla dawki 150 mg/m 2 pola powierzchni ciała Pole Całkowita Dawka poranna Dawka wieczorna powierzchni dawka liczba kapsułek liczba kapsułek ciała (m 2 ) dobowa lonafarnib lonafarnib lonafarnib lonafarnib zaokrąglona 50 mg 75 mg 50 mg 75 mg do najbliższej wartości w przyroście 25 mg

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć jak najszybciej, do 8 godzin przed następną planową dawką z posiłkiem. Jeżeli do następnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 8 godzin, należy pominąć nieprzyjętą dawkę i wznowić schemat dawkowania w wyznaczonej porze kolejnej dawki.

Pacjenci przyjmujący dawkę początkową 115 mg/m 2 o powierzchni ciała od 0,30 m 2 do 0,38 m 2

Pacjenci będą musieli otrzymywać dawkę dobową 75 mg (37,5 mg dwa razy na dobę). Zawartość kapsułki 75 mg należy wymieszać z 10 ml miękkiego pokarmu (patrz: Sposób podawania). Dawka ta będzie przygotowywana i przyjmowana dwa razy na dobę (patrz punkt 6.6).

Dostosowanie dawki u pacjentów z uporczywymi wymiotami i (lub) biegunką prowadzącymi do odwodnienia lub utraty masy ciała

U pacjentów, u których zwiększono dawkę do 150 mg/m 2 dwa razy na dobę i u których występują powtarzające się epizody wymiotów i (lub) biegunki powodujące odwodnienie albo utratę masy ciała (patrz punkt 4.4), dawkę tę można zmniejszyć do dawki początkowej wynoszącej 115 mg/m 2 dwa razy na dobę. Wszystkie dawki dobowe należy zaokrąglić do najbliższej wartości w przyroście 25 mg i podzielić na dwie równe lub prawie równe dawki (patrz Tabela 1).

Zapobieganie wystąpieniu lub leczenie wymiotów i (lub) biegunki prowadzących do odwodnienia lub utraty masy ciała

Można rozważyć zapobieganie wystąpieniu lub leczenie wymiotów i (lub) biegunki za pomocą leków przeciwwymiotnych i (lub) przeciwbiegunkowych (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki u pacjentów, którzy już przyjmują umiarkowanie silny inhibitor CYP3A (patrz punkt 4.5)

W przypadku dodania lonafarnibu do aktualnie stosowanego schematu leczenia zawierającego umiarkowanie silny inhibitor CYP3A uzasadnione może być zastosowanie niższej dawki początkowej lonafarnibu. Jeśli jednocześnie stosowany umiarkowanie silny inhibitor CYP3A zostanie odstawiony, dawkę lonafarnibu można zwiększyć (dawka w przeliczeniu na pole powierzchni ciała).

Dostosowanie dawki u pacjentów z potwierdzonym polimorfizmem dysfunkcyjnym CYP3A4

Dawkę dobową lonafarnibu u pacjenta należy zmniejszyć o 50%, a zmniejszoną dawkę dobową należy podzielić na dwie równe dawki. Każdą dawkę należy zaokrąglić do najbliższej wartości w przyroście 25 mg. Schemat dawkowania będzie następujący: 25 mg dwa razy na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 75 mg dwa razy na dobę. Przykładowo pacjenci, którzy przyjmują zmniejszoną dawkę dobową wynoszącą 50 mg (25 mg dwa razy na dobę), powinni wymieszać zawartość kapsułki lonafarnibu 50 mg z 10 ml miękkiego pokarmu (patrz: Sposób podawania). Należy podać połowę mieszaniny (5 ml lub 1 łyżeczkę), co odpowiada dawce lonafarnibu wynoszącej 25 mg. Pozostałą mieszaninę należy wyrzucić, a w przypadku kolejnego podania produktu każdorazowo przygotowywać nową dawkę (patrz punkt 6.6). Zaleca się monitorowanie odstępu QTc.

Dostosowanie dawki u pacjentów wymagających podania midazolamu pozajelitowo z powodu zabiegu chirurgicznego

Jednoczesne stosowanie midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjenci wymagający podania midazolamu pozajelitowo z powodu zabiegu chirurgicznego powinni przerwać przyjmowanie lonafarnibu na 14 dni przed podaniem i 2 dni po podaniu midazolamu.

Swoiste interakcje z pokarmami i napojami

Lonafarnibu nie należy przyjmować z pokarmami lub sokami zawierającymi grejpfruty, żurawiny, granaty albo pomarańcze sewilskie (np. marmolada pomarańczowa) znane jako pomarańcze kwaśne lub gorzkie (patrz punkt 4.5). Przyjmowanie lonafarnibu z pokarmami lub napojami zawierającymi te owoce lub soki owocowe może nasilić działania niepożądane związane z lonafarnibem.

Dostosowanie dawki u pacjentów z wydłużonym odstępem QTc

Przed wdrożeniem lonafarnibu należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) i monitorować czynność serca w trakcie leczenia lonafarnibem (patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z odstępami QTc ≥500 ms leczenie lonafarnibem należy wstrzymać do momentu uzyskania prawidłowych odstępów QTc podczas powtórnego badania EKG. Następnie należy wznowić leczenie lonafarnibem w tej samej dawce. Jeśli podczas powtórnego badania EKG u pacjentów zaobserwuje się odstępy QTc ≥500 ms, należy rozważyć odstawienie lonafarnibu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Lonafarnib jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań lonafarnibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że lonafarnib i metabolit HM21 są wydalane z moczem jedynie w ograniczonym zakresie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Dawkowanie jest takie samo u osób dorosłych oraz dzieci w wieku 12 miesięcy i starszych.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lonafarnibu u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Lonafarnib jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości. Kapsułek nie należy żuć. Każdą dawkę należy przyjmować podczas posiłku.

Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki w całości, w punkcie 6.6 podano instrukcje dotyczące mieszania zawartości kapsułki z sokiem pomarańczowym, puree bananowym, jogurtem i kaszką manną.

Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek inną substancję należącą do klasy farnezylotransferaz lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4, takich jak midazolam, atorwastatyna, lowastatyna i symwastatyna (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

Wiek w chwili rozpoczęcia leczenia

Leczenie lonafarnibem należy rozpocząć jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania. Dane kliniczne wskazują, że oczekiwany korzystny wpływ leczenia lonafarnibem na przeżycie u pacjentów z zespołem progerii Hutchinsona-Gilforda (ang. Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS), którzy

rozpoczęli terapię w wieku 10 lat lub starszym, jest mniejszy niż u pacjentów, którzy rozpoczęli terapię w młodszym wieku (patrz punkt 5.1).

Rozpoczęcie leczenia lonafarnibem u starszych pacjentów należy rozważyć pod kątem działań niepożądanych (tj. wymiotów, nudności i biegunki) występujących w okresie pierwszych kilku miesięcy terapii.

Wydłużenie odstępu QTc

Wykazano, że u zdrowych dorosłych ochotników lonafarnib wydłuża repolaryzację komór serca, mierzoną odstępem QTc w powierzchniowym badaniu EK, w sposób zależny od stężenia. Wydłużenie odstępu QTc zwiększa ryzyko wystąpienia torsade de pointes, innych poważnych arytmii i nagłego zgonu. Przy ekspozycjach subterapeutycznych obserwowano wydłużenie odstępu QTc do 20 ms (patrz punkt 5.1).

W związku z tym należy unikać stosowania lonafarnibu u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie arytmią serca lub z chorobami zwiększającymi ryzyko wystąpienia torsade de pointes lub nagłego zgonu, takimi jak zespół długiego odstępu QT, objawowa bradykardia, hipokaliemia, hipomagnezemia lub zastoinowa niewydolność serca. Istotne wydłużenie odstępu QTc może wystąpić w przypadku, gdy lonafarnib jest przyjmowany wraz z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.5). Ryzyko to może ulec zwiększeniu w przypadku hipokaliemii lub hipomagnezemii, co dodatkowo podwyższa ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii.

Przed wdrożeniem lonafarnibu należy wykonać badanie EKG i oznaczyć stężenie elektrolitów w surowicy, a podczas leczenia lonafarnibem monitorować te parametry i niezwłocznie leczyć wszelkie zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i odwodnienie

Zgłaszano występowanie nieprawidłowych zmian stężeń elektrolitów (hipermagnezemii, hipokaliemii, hiponatremii) (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy regularnie kontrolować masę ciała pacjenta, podaż kalorii i objętość przyjmowanych płynów. W niektórych przypadkach długotrwała biegunka może prowadzić do hipowolemii, którą należy leczyć, podając płyny w infuzji lub doustnie.

Pacjentów z biegunką, którzy przyjmują lek przeciwbiegunkowy loperamid, należy obserwować pod kątem występowania działań niepożądanych związanych ze zwiększoną ekspozycją na loperamid (patrz punkt 4.5).

Pacjenci wymagający podania midazolamu pozajelitowo z powodu zabiegu chirurgicznego

Jednoczesne podawanie lonafarnibu i midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5) ze względu na zwiększone ryzyko wyjątkowo silnej sedacji i depresji oddechowej. U pacjentów wymagających zastosowania midazolamu w ramach znieczulenia do zabiegu chirurgicznego należy przerwać leczenie lonafarnibem na 14 dni przed podaniem i nie stosować go przez 2 dni po podaniu midazolamu pozajelitowo.

Nieprawidłowa czynność wątroby

Zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, takich jak aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa (patrz punkt 4.8). Należy stale oceniać przedmiotowe i podmiotowe objawy pogorszenia czynności wątroby. Czynność wątroby należy oceniać raz w roku lub w chwili pojawienia się jakichkolwiek nowych albo nasilenia już istniejących przedmiotowych lub podmiotowych objawów zaburzeń czynności wątroby.

Nefrotoksyczność

Lonafarnib powodował nefrotoksyczność u szczurów, u których występowały zmiany w klinicznych badaniach biochemicznych i analizie moczu, przy stężeniu w osoczu w przybliżeniu takim samym, jak po podaniu dawki stosowanej u ludzi (patrz punkt 5.3). Należy stale oceniać przedmiotowe i podmiotowe objawy pogorszenia czynności nerek. Czynność nerek należy oceniać raz w roku lub w chwili pojawienia się jakichkolwiek nowych albo nasilenia już istniejących przedmiotowych lub podmiotowych objawów związanych z zaburzeniami czynności nerek.

Toksyczny wpływ na siatkówkę

Lonafarnib powodował u małp zależne od pręcików pogorszenie ostrości wzroku w słabym oświetleniu w stężeniu w osoczu podobnym, jak po podaniu dawki stosowanej u ludzi (patrz punkt 5.3). Należy przeprowadzać ocenę okulistyczną raz w roku oraz w chwili pojawienia się jakichkolwiek nowych zaburzeń widzenia w trakcie leczenia.

Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych i silnych induktorów CYP3A

Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych i silnych induktorów CYP3A może zmniejszać skuteczność lonafarnibu i należy tego unikać (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A

Jednoczesnego stosowanie lonafarnibu i silnych inhibitorów CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie słabych induktorów CYP3A

Jednoczesne stosowanie słabych induktorów CYP3A może zmniejszać skuteczność lonafarnibu i należy tego unikać. Jeśli nie można uniknąć ich stosowania, nie jest konieczne dostosowanie dawki lonafarnibu (patrz punkt 4.5).

Osoby z potwierdzonym polimorfizmem dysfunkcyjnym CYP3A4

Osoby z potwierdzonym polimorfizmem dysfunkcyjnym CYP3A4 powinny rozpocząć leczenie połową (50%) wskazanej dawki. Konieczne jest monitorowanie odstępu QTc (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Inne zespoły progeroidowe

Przewiduje się, że lonafarnib nie będzie skuteczny w leczeniu zespołów progeroidowych spowodowanych mutacjami w genach innych niż LMNA lub ZMPSTE24 i laminopatii niezwiązanych z gromadzeniem białek podobnych do progeryny. Przewiduje się, że lonafarnib nie będzie skuteczny w leczeniu następujących zespołów progeroidowych: zespołu Wernera, zespołu Blooma, zespołu Rothmunda-Thomsona, zespołu Cockayne'a, xeroderma pigmentosum (skóra pergaminowata i barwnikowa), trichotiodystrofii i zespołu ataksja-teleangiektazja.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy Zokinvy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Lonafarnib jest metabolizowany przez CYP3A4 i 3A5 i jest również umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4. W związku z tym sam hamuje swój metabolizm. Podanie lonafarnibu w dawkach wielokrotnych (75 mg dwa razy na dobę przez 6 dni) powoduje około czterokrotny wzrost

C max w porównaniu z pojedynczą dawką lonafarnibu (75 mg). Na podstawie wartości C max i AUC stwierdzono wyraźną kumulację substancji czynnej w stanie stacjonarnym. To samo dotyczyło, choć w mniejszym stopniu, głównego metabolitu lonafarnibu.

Lonafarnib jako lek ofiara

Silne inhibitory CYP3A

W przypadku jednoczesnego podawania lonafarnibu z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, u zdrowych dorosłych osób, ketokonazol (5 dawek po 200 mg) powodował 3,7-krotny wzrost wartości C max lonafarnibu (pojedyncza dawka 50 mg) i 5,3-krotny wzrost wartości AUC. Może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Z tego względu jednoczesne stosowanie lonafarnibu i silnych inhibitorów CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Umiarkowanie silne inhibitory CYP3A

W przypadku dodania flukonazolu (200 mg raz na dobę przez 4 dni), umiarkowanie silnego inhibitora CYP3A4, do wielodawkowego schematu lonafarnibu (75 mg dwa razy na dobę przez 6 dni, a następnie jednoczesne podawanie z flukonazolem przez 4 dni) różnic w ekspozycji na lonafarnib nie uważa się za istotne klinicznie (brak zmian w C max i 1,2-krotny spadek AUC). Po dodaniu umiarkowanie silnego inhibitora CYP3A4, flukonazolu, do schematu leczenia nie obserwuje się dalszego działania hamującego poza efektem autoinhibicyjnym związanym z podaniem lonafarnibu w dawkach wielokrotnych. Jednak dodanie lonafarnibu do istniejącego schematu leczenia zawierającego umiarkowanie silny inhibitor CYP3A wymaga ostrożności i zasadne może być zastosowanie niższej dawki początkowej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Słabe inhibitory CYP3A

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji ze słabym inhibitorem CYP3A. Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne; jeśli jednak jednoczesne stosowanie słabego inhibitora CYP3A wywołuje utrzymujące się objawy toksyczności, należy zmniejszyć dawkę lonafarnibu o 50% i zaleca się monitorowanie odstępu QTc (patrz punkty 4.2 i 6.6).

Silne induktory CYP3A

Jednoczesne podawanie lonafarnibu w pojedynczej dawce doustnej 50 mg (w skojarzeniu z pojedynczą dawką doustną 100 mg rytonawiru) po ryfampinie w dawce 600 mg raz na dobę przez 8 dni spowodowało 12,5-krotne zmniejszenie wartości C max lonafarnibu i 50-krotne zmniejszenie wartości AUC w porównaniu z podaniem samej ryfampiny u zdrowych osób dorosłych. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności wykazujące, że lonafarnib pozostaje skuteczny, gdy jest podawany jednocześnie z silnym induktorem CYP3A. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania lonafarnibu z silnym induktorem CYP3A i poszukiwać alternatywnych metod leczenia (patrz punkt 4.4).

Umiarkowanie silne induktory CYP3A

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z umiarkowanie silnym induktorem CYP3A. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności wykazujące, że lonafarnib pozostaje skuteczny, gdy jest podawany jednocześnie z umiarkowanie silnym induktorem CYP3A. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania lonafarnibu z umiarkowanie silnym induktorem CYP3A i poszukiwać alternatywnych metod leczenia (patrz punkt 4.4).

Słabe induktory CYP3A

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji ze słabym induktorem CYP3A. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności wykazujące, że lonafarnib pozostaje skuteczny, gdy jest podawany jednocześnie ze słabym induktorem CYP3A. W związku z tym należy unikać jednoczesnego

stosowania lonafarnibu ze słabym induktorem CYP3A i poszukiwać alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania ze słabym induktorem CYP3A, należy utrzymać przyjmowaną aktualnie dawkę lonafarnibu. Jeżeli u pacjenta jeszcze nie zwiększono dawki do dawki podtrzymującej wynoszącej 150 mg/m 2 dwa razy na dobę, należy trzymać się zaplanowanych terminów zwiększania dawki.

Pokarmy i wybrane soki wpływające na metabolizm lonafarnibu

Grejpfruty, żurawiny, granaty i pomarańcze sewilskie (np. marmolada pomarańczowa), znane jako pomarańcze kwaśne lub gorzkie, hamują aktywność enzymów układu CYP3A. W czasie przyjmowania lonafarnibu należy unikać spożywania pokarmów lub soków zawierających te owoce (patrz punkt 4.2).

Słabe inhibitory CYP3A

Lonafarnib jako lek sprawca

Substraty CYP3A4

Lonafarnib jest inhibitorem CYP3A4. W przypadku jednoczesnego podawania z substratem CYP3A4, midazolamem, u zdrowych dorosłych osób, lonafarnib w dawkach wielokrotnych (100 mg dwa razy na dobę przez 5 kolejnych dni) powodował 2,8-krotny wzrost wartości C max midazolamu (pojedyncza dawka doustna 3 mg) oraz 7,4-krotny wzrost wartości AUC. Interakcja ta zwiększa zatem ryzyko wystąpienia wyjątkowo silnej sedacji i depresji oddechowej. Z tego względu jednoczesne stosowanie lonafarnibu i midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Metabolizm inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny, lowastatyny i symwastatyny jest zależny od CYP3A.

Lonafarnib jest silnym inhibitorem CYP3A opartym na mechanizmie działania w warunkach in vivo i przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego podawania z atorwastatyną, lowastatyną lub symwastatyną spowoduje wzrost stężenia tych statyn w osoczu. Prowadzi to do zwiększenia ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy. Z tego względu jednoczesne stosowanie lonafarnibu i atorwastatyny, lowastatyny oraz symwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Loperamid

W przypadku jednoczesnego podawania z loperamidem u zdrowych osób dorosłych, lonafarnib w dawkach wielokrotnych (100 mg dwa razy na dobę przez 5 kolejnych dni) powodował 3,1-krotny wzrost wartości C max loperamidu (pojedyncza dawka doustna 2 mg) oraz 4,0-krotny wzrost wartości AUC. Dawka loperamidu nie powinna przekraczać 1 mg na dobę (patrz punkt 4.4). Jeśli loperamid ma być podany w dawce większej niż 1 mg na dobę, zachowując ostrożność należy powoli zwiększać dawkę leku do wysokości koniecznej do opanowania biegunki.

Substraty CYP2C19

W przypadku jednoczesnego podawania z substratem CYP2C19 omeprazolem u zdrowych osób dorosłych, lonafarnib w dawkach wielokrotnych (75 mg dwa razy na dobę przez 5 kolejnych dni) powodował wzrost wartości C max omeprazolu (pojedyncza dawka doustna 40 mg) o 28%, a wartości AUC o 60%. W tym okresie należy monitorować pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2C19 pod kątem występowania potencjalnych działań niepożądanych i w razie konieczności modyfikować dawkę.

MATE1 i MATE2-K

Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, że lonafarnib jest inhibitorem MATE1/MATE2-K w znaczących klinicznie maksymalnych stężeniach ogólnoustrojowych i może potencjalnie wywoływać znaczące klinicznie interakcje. Obecnie jedynym zidentyfikowanym znaczącym

klinicznie substratem MATE1/MATE2-K jest metformina. Należy unikać jednoczesnego stosowania metforminy i lonafarnibu. Jeśli konieczne jest podanie metforminy, lekarze powinni uważnie monitorować pacjenta pod kątem występowania interakcji z lonafarnibem.

Substraty glikoproteiny P

W przypadku jednoczesnego podawania z substratem glikoproteiny P feksofenadyną u zdrowych osób dorosłych, lonafarnib w dawkach wielokrotnych (100 mg dwa razy na dobę przez 5 kolejnych dni) powodował wzrost wartości C max feksofenadyny (pojedyncza dawka doustna 180 mg) o 21%, a wartości AUC o 24%. W przypadku jednoczesnego podawania lonafarnibu z substratami glikoproteiny-P (np. digoksyną, dabigatranem), gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu działań toksycznych, należy obserwować, czy nie występują działania niepożądane i zmniejszyć dawkę substratu glikoproteiny-P zgodnie z zaleceniami podanymi w zatwierdzonych drukach informacyjnych produktu.

Substraty OCT1

Badania in vitro wskazują, że lonafarnib jest inhibitorem OCT1 w znaczących klinicznie stężeniach ogólnoustrojowych. Jednak znaczenie kliniczne tego faktu jest obecnie nieznane.

Leki przeciwarytmiczne i inne substancje, które mogą wydłużać odstęp QT

Lonafarnib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne produkty lecznicze, które mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4). Lista ta nie jest kompletna w związku z czym wszelkie leki przeciwarytmiczne należy oceniać pod kątem możliwego działania wydłużającego odstęp QT.

Doustne środki antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje lonafarnibu podawanego jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Zokinvy i co najmniej przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Zokinvy i co najmniej przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Zokinvy i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Nie badano wpływu produktu leczniczego Zokinvy na steroidowe środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania steroidowych środków antykoncepcyjnych o działaniu układowym należy dodać metodę barierową.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lonafarnibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania lonafarnibu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lonafarnib przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie badań na zwierzętach wykazano przenikanie lonafarnibu do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie lonafarnibem, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.

Lonafarnib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu lonafarnibu może wystąpić uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8).

W przypadku ostrego przedawkowania należy zastosować leczenie wspomagające zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w tym wymianę płynów w celu uniknięcia zaburzenia równowagi elektrolitowej i ścisłe monitorowanie parametrów życiowych. Nie ma odtrutki na lonafarnib odwracającej skutki przedawkowania.

Mechanizm działania

Lonafarnib jest lekiem modyfikującym przebieg choroby, który zapobiega farnezylacji, a tym samym ogranicza gromadzenie się nieprawidłowej progeryny i białek podobnych do progeryny w wewnętrznej błonie jądrowej komórki. Dzięki temu zachowana zostaje integralność i prawidłowa funkcja komórek. Kumulacja progeryny i białek podobnych do progeryny w komórkach w obrębie ścian dużych naczyń krwionośnych powoduje stan zapalny i włóknienie.

Zawartość kapsułki

Powidon

Poloksamer

Kroskarmeloza sodowa

Bezwodny koloidalny dwutlenek krzemu

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Żelatyna (E 171)

Tytanu dwutlenek

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko kapsułki 75 mg)

Lecytyna słonecznikowa (E 322)

Czarny tusz do nadruku

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Glikol propylenowy

Roztwór amoniaku

Potasu wodorotlenek

Nie dotyczy.

3 lata

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Należy starannie zamykać butelkę w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania tego produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.