ZOLSKETIL pegylated liposomal

Jeden ml produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach.

ZOLSKETIL pegylated liposomal jest produktem liposomalnym, zawierającym chlorowodorek doksorubicyny zamknięty w liposomach, których powierzchnia pokryta jest metoksypolietylenoglikolem (MPEG). Proces ten nazywany jest pegylacją i zabezpiecza liposomy przed wykryciem przez układ fagocytów jednojądrzastych (MPS), co powoduje, że lek dłużej znajduje się w krwiobiegu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Zawiera całkowicie uwodornioną fosfatydylocholinę sojową (z nasion soi) – patrz punkt 4.3.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji.

Półprzeźroczysta, czerwona dyspersja we fiolce z przeźroczystego szkła. Przy kontroli w odpowiednich warunkach widoczności produkt powinien praktycznie nie zawierać cząstek stałych.

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal jest wskazany:

• - w monoterapii raka piersi z przerzutami u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony mięśnia sercowego
• - w leczeniu zaawansowanego raka jajnika u pacjentek, u których chemioterapia pierwszego rzutu związkami platyny zakończyła się niepowodzeniem
• - w leczeniu pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego w terapii skojarzonej z bortezomibem, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden rzut leczenia i którzy już zostali poddani transplantacji szpiku lub się do niej nie kwalifikują
• - w leczeniu mięsaka Kaposiego (ang. Kaposi’s sarcoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów z małą liczbą CD4 (< 200 limfocytów CD4/mm 3 ) ze znacznym zajęciem błon śluzowych, skóry lub narządów wewnętrznych.

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal może być stosowany u pacjentów z AIDS-KS w chemioterapii pierwszego lub drugiego rzutu, gdy pomimo wcześniej stosowanej chemioterapii skojarzonej, złożonej z co najmniej dwóch spośród następujących leków: alkaloidów barwinka, bleomycyny i standardowej postaci farmaceutycznej doksorubicyny (lub innej antracykliny), obserwowano postęp choroby lub brak tolerancji.

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal wskazany jest do stosowania u osób dorosłych.

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal należy podawać tylko pod nadzorem specjalisty onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne. Nie wolno go stosować zamiennie z innymi postaciami farmaceutycznymi chlorowodorku doksorubicyny.

Dawkowanie

Rak piersi lub rak jajnika

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 50 mg/m 2 pc.

co 4 tygodnie, o ile choroba nie postępuje i tak długo jak pacjent toleruje leczenie.

Szpiczak mnogi

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 30 mg/m 2 pc.

w 4. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godzinnego wlewu, podanego niezwłocznie po wlewie bortezomibu. Schemat leczenia bortezomibem obejmuje podanie dawki 1,3 mg/m² w 1., 4., 8. oraz 11. dniu w 3-tygodniowych cyklach leczenia. Leczenie powinno być kontynuowane dopóki utrzymuje się odpowiedź na leczenie, tak długo jak pacjent toleruje leczenie.

Dzień leczenia skojarzonego (4. dzień cyklu) może być odroczony do 48 godzin, jeżeli wystąpią wskazania medyczne. Jednak przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu nie może być mniejsza niż 72 godziny.

Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 20 mg/m 2 pc.

co 2 do 3 tygodni. Należy unikać przerw krótszych niż 10 dni, gdyż nie można wykluczyć kumulacji leku i nasilenia toksyczności. W celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej zaleca się prowadzenie leczenia przez 2 do 3 miesięcy. Leczenie kontynuować w miarę potrzeb tak, aby utrzymać odpowiedź terapeutyczną.

Wszystkie grupy pacjentów

Jeśli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji na wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8), podawanie należy natychmiast przerwać, zastosować odpowiednią premedykację (leki przeciwhistaminowe i (lub) krótko działające kortykosteroidy) i ponowić wlew z mniejszą szybkością.

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal

W celu opanowania działań niepożądanych, takich jak erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE), zapalenie jamy ustnej lub toksyczność hematologiczna, dawka może być zmniejszona lub podana później. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal w związku z działaniami niepożądanymi podano w tabelach poniżej. Stopnie toksyczności przedstawione w tabelach oparte zostały na kryteriach toksyczności Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Tabele dotyczące PPE (tabela 1) i zapalenia jamy ustnej (tabela 2) przedstawiają schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniach klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika (modyfikacja zalecanego 4-tygodniowego cyklu leczenia). Jeśli wymienione objawy toksyczności wystąpią u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, zalecany 2 lub 3-tygodniowy cykl leczenia może być zmodyfikowany w podobny sposób.

Tabela dotycząca toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy (tabela 3) przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany tylko w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka piersi i raka jajnika. Sposób modyfikacji dawkowania u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 1. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (PPE) Tydzień po poprzedniej dawce doksorubicyny w pegylowanych liposomach Stopień toksyczności 4. tydzień 5. tydzień 6. tydzień w aktualnej ocenie Stopień 1. Taka sama dawka, Taka sama dawka, Zmniejszyć dawkę o

Tabela 2. Zapalenie jamy ustnej Tydzień po poprzedniej dawce doksorubicyny w pegylowanych liposomach Stopień toksyczności w 4. tydzień 5. tydzień 6. tydzień aktualnej ocenie Stopień 1. Taka sama dawka, Taka sama dawka, Zmniejszyć dawkę o

Tabela 3. Toksyczność hematologiczna [bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) lub płytek] – postępowanie dotyczące pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika STOPIEŃ ANC PŁYTKI MODYFIKACJA

W przypadku pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach w skojarzeniu z bortezomibem, u których stwierdzono PPE lub zapalenie błony śluzowej, dawka doksorubicyny w pegylowanych liposomach powinna być zmodyfikowana zgodnie z opisami w tabeli 1 oraz tabeli 2. Tabela 4 przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniu klinicznym dotyczącym pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach i bortezomib w leczeniu skojarzonym. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące dawkowania bortezomibu oraz dostosowania dawki zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego bortezomib.

Tabela 4. Modyfikacja doksorubicyny w pegylowanych liposomach w trakcie leczenia skojarzonego z bortezomibem – pacjenci ze szpiczakiem mnogim Stan Pacjenta Doksorubicyna w pegylowanych bortezomib liposomach

• W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących dawkowania bortezomibu lub modyfikacji dawki, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego bortezomib.

U pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych produktem leczniczym ZOLSKETIL pegylated liposomal z powodu toksyczności hematologicznej może być konieczne zmniejszenie dawki lub tymczasowe przerwanie bądź opóźnienie leczenia. Leczenie produktem leczniczym ZOLSKETIL pegylated liposomal należy tymczasowo przerwać, gdy bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) jest < 1000/mm 3 i (lub) liczba płytek jest <50 000/mm 3 . Równocześnie, w celu zwiększenia liczby krwinek, gdy ANC jest < 1000/mm 3 , w kolejnych cyklach można podawać G-CSF (lub GM-CSF).

Szczególne populacje

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach zbadana w nielicznej grupie pacjentów ze zwiększonym całkowitym stężeniem bilirubiny nie różni się od obserwowanej u pacjentów z prawidłowym całkowitym stężeniem bilirubiny. Jednakże, do czasu uzyskania dalszych danych, dawkowanie doksorubicyny w pegylowanych liposomach u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby należy zmniejszać w następujący, ustalony na podstawie doświadczeń pochodzących z programu badań klinicznych dotyczących nowotworu piersi i jajnika, sposób: początek leczenia – jeśli stężenie bilirubiny mieści się w granicach 1,2–3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 25%.

Jeśli stężenie bilirubiny jest >3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent toleruje pierwszą dawkę bez zwiększenia stężenia bilirubiny lub aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, dawka w drugim cyklu może zostać zwiększona do następnego poziomu dawkowania, tj. jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 25%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do pełnej wartości; jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 50%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do 75% pełnej wartości. Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona do pełnej wartości w następnych cyklach. Doksorubicynę w pegylowanych liposomach można podawać pacjentom z przerzutami do wątroby z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych do 4-krotnego przekroczenia górnej granicy wartości prawidłowych. Przed

rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym ZOLSKETIL pegylated liposomal należy dokonać oceny czynności wątroby, stosując standardowe kliniczne testy laboratoryjne, takie jak oznaczenie aktywności AlAT i AspAT, aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny.

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

Ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Wyniki badań dotyczących farmakokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego klirensu kreatyniny 30‒156 ml/min) wskazują, że klirens doksorubicyny nie zależy od czynności nerek. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min.

Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS po splenektomii

Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacjentów po splenektomii.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza populacyjna wykazała brak istotnego wpływu wieku pacjentów w badanym zakresie wieku (21‒75 lat) na farmakokinetykę doksorubicyny.

Sposób podawania

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podaje się w infuzji dożylnej. Dodatkowe instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania (patrz punkt 6.6).

Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub nierozcieńczonym roztworze. Zaleca się, aby zestaw do wlewu doksorubicyny w pegylowanych liposomach był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylnym wlewem 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy, w celu uzyskania dalszego rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka powstania zakrzepu i wynaczynienia. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać wbudowanych filtrów infuzyjnych. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną (patrz punkt 6.6).

Dawki < 90 mg: doksorubicynę w pegylowanych liposomach rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów.

Dawki ≥ 90 mg: doksorubicynę w pegylowanych liposomach rozcieńczyć w 500 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów.

Rak piersi/ Rak jajnika/ Szpiczak mnogi

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy doksorubicyny w pegylowanych liposomach mogą być podawane w ciągu 60 minut.

U pacjentów, u których wystąpi reakcja na wlew, należy następująco zmodyfikować sposób jego podawania:

w ciągu pierwszych 15 minut należy podać 5% dawki całkowitej w powolnym wlewie. Jeśli wlew jest tolerowany bez reakcji, w ciągu kolejnych 15 minut można zwiększyć dwukrotnie szybkość podawania. Jeśli wlew jest nadal tolerowany, można go zakończyć w ciągu kolejnej godziny, tak aby całkowity czas wlewu wynosił 90 minut.

Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS

Dawkę doksorubicyny w pegylowanych liposomach rozcieńcza się w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów i podaje we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut.

Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie należy stosować w leczeniu pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, u których może być skuteczne leczenie miejscowe lub systemowe alfa- interferonem.

Ze względu na różnice w profilach farmakokinetycznych i schematach dawkowania doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie należy stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi chlorowodorek doksorubicyny.

Kardiotoksyczność

Zaleca się, aby wszyscy pacjenci otrzymujący doksorubicynę w pegylowanych liposomach byli rutynowo poddawani częstemu badaniu EKG. Przemijających zmian w zapisie EKG, takich jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i łagodne zaburzenia rytmu, nie uważa się za bezwzględne wskazanie do przerwania leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach.

Jednakże obniżenie amplitudy zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności. Jeśli wystąpi taka zmiana, koniecznie należy rozważyć wykonanie najbardziej jednoznacznego testu określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, tj. biopsji mięśnia sercowego.

Bardziej specyficznymi w porównaniu z zapisem EKG, metodami oceny i monitorowania czynności serca są: echokardiograficzny pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, lub lepiej angiografia metodą wielobramkową (ang. multiple gated angiography, MUGA). Metody te muszą być stosowane rutynowo przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach i powtarzane okresowo podczas leczenia. Ocena czynności lewej komory jest uznawana za obowiązkową przed każdym dodatkowym podaniem doksorubicyny w pegylowanych liposomach, które przekracza skumulowaną dawkę 450 mg antracyklin/m 2 pc. w ciągu życia.

Wymienione wyżej badania i metody oceny pracy serca podczas leczenia antracykliną należy stosować w następującej kolejności: zapis EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, biopsja endomiokardialna. Jeśli wynik badania wskazuje na możliwe uszkodzenie serca związane z leczeniem doksorubicyną w pegylowanych liposomach, należy dokonać dokładnej oceny korzyści wynikających z kontynuowania leczenia wobec ryzyka wystąpienia uszkodzenia mięśnia sercowego.

U pacjentów z chorobami serca wymagającymi leczenia doksorubicynę w pegylowanych liposomach można stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Należy zachować ostrożność, stosując doksorubicynę w pegylowanych liposomach u pacjentów z niewydolnością serca.

Każdorazowo w przypadku podejrzenia kardiomiopatii, tj. kiedy frakcja wyrzutowa lewej komory jest zmniejszona w stosunku do wartości sprzed leczenia i (lub) frakcja wyrzutowa lewej komory jest mniejsza niż wartość istotna prognostycznie (np. < 45%), zaleca się rozważenie wykonania biopsji mięśnia sercowego. Należy jednocześnie dokonać wnikliwej oceny korzyści z kontynuowania leczenia wobec ryzyka powstania nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia sercowego.

Zastoinowa niewydolność serca spowodowana kardiomiopatią może wystąpić nagle, bez wcześniejszych zmian w zapisie EKG, może także wystąpić w kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia.

Należy wykazać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne antracykliny. Całkowita dawka chlorowodorku doksorubicyny musi uwzględniać każde wcześniejsze (lub równoległe) leczenie

związkami kardiotoksycznymi, takimi jak inne antracykliny czy antrachinony, lub np. 5-fluorouracyl.

Kardiotoksyczność może wystąpić także po podaniu skumulowanej dawki antracyklin, mniejszej niż 450 mg/m 2 pc. u pacjentów poddanych wcześniej napromienianiu śródpiersia lub otrzymujących równocześnie cyklofosfamid.

Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do serca dla schematu dawkowania zalecanego w leczeniu raka piersi i raka jajnika (50 mg/m 2 pc.) jest podobny do profilu dla dawkowania 20 mg/m 2 pc. u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności szpiku (mielosupresja)

Wielu pacjentów leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach ma zaburzoną podstawową czynność szpiku z powodu takich czynników jak: wcześniej istniejące zakażenie HIV, liczne, stosowane równocześnie lub wcześniej leki, lub nowotwory z zajęciem szpiku kostnego. W podstawowym badaniu u pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących dawkę 50 mg/m 2 pc. zaburzenie czynności szpiku miało nasilenie niewielkie lub umiarkowane, było odwracalne i nie towarzyszyły mu epizody zakażeń z neutropenią lub posocznicą. Ponadto w kontrolowanym badaniu klinicznym, oceniającym doksorubicynę w pegylowanych liposomach wobec topotekanu, częstość występowania posocznicy, związanej z leczeniem była istotnie mniejsza u pacjentek z rakiem jajnika leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach niż w grupie otrzymującej topotekan. Podobnie niski wskaźnik zaburzeń czynności szpiku obserwowano u pacjentek otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach z powodu raka piesi z przerzutami w badaniu klinicznym w pierwszej linii leczenia. W przeciwieństwie do pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika zahamowanie czynności szpiku wydaje się być działaniem niepożądanym, ograniczającym wielkość dawki u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8). Ze względu na możliwość zaburzenia czynności szpiku w czasie leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach należy często oznaczać liczbę krwinek. Badanie powinno być wykonywane przynajmniej przed podaniem każdej dawki doksorubicyny w pegylowanych liposomach.

Przetrwałe ciężkie zaburzenie czynności szpiku może prowadzić do nadkażeń i krwotoków.

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wobec schematu bleomycyna/winkrystyna, zakażenia oportunistyczne były wyraźnie częstsze w czasie leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach. Pacjenci i lekarze muszą być świadomi tej większej częstości i podejmować odpowiednie działania.

Wtórne hematologiczne nowotwory złośliwe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną w pegylowanych liposomach obserwowano wtórne, ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną.

Wtórne nowotwory złośliwe jamy ustnej

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wtórnego raka jamy ustnej u pacjentów narażonych na długotrwałe (ponad rok) działanie doksorubicyny w pegylowanych liposomach oraz u pacjentów otrzymujących skumulowaną dawkę doksorubicyny w pegylowanych liposomach większą niż 720 mg/m 2 pc. Przypadki wtórnego raka jamy ustnej stwierdzano zarówno podczas terapii doksorubicyną w pegylowanych liposomach oraz do 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Należy regularnie badać pacjentów czy nie występują u nich owrzodzenia jamy ustnej ani jakikolwiek dyskomfort w jamie ustnej co mogłoby wskazywać na wtórnego raka jamy ustnej.

Reakcje związane z wlewem

W kilka minut po rozpoczęciu wlewu doksorubicyny w pegylowanych liposomach mogą wystąpić poważne i czasami zagrażające życiu, reakcje rzekomoalergiczne i rzekomoanafilaktyczne z objawami takimi jak: astma, nagłe zaczerwienienie, pokrzywka, ból w klatce piersiowej, gorączka, nadciśnienie, tachykardia, świąd, potliwość, skrócony oddech, obrzęk twarzy, dreszcze, ból pleców, ucisk w klatce piersiowej i gardle i (lub) niedociśnienie. Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z wlewem, obserwowano także drgawki (patrz punkt 4.8). Czasowe wstrzymanie wlewu zwykle

powoduje ustanie tych objawów bez konieczności dalszego ich leczenia. Jednakże leki niezbędne do leczenia tych objawów (np. przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina i przeciwdrgawkowe), jak również sprzęt pierwszej pomocy muszą być dostępne do natychmiastowego użycia. U większości pacjentów, po ustąpieniu wszystkich objawów bez nawrotu, można wznowić podawanie doksorubicyny. Reakcje związane z wlewem rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę (patrz punkt 4.2).

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPE)

Zespół PPE charakteryzuje się bolesnymi, plamistymi, zaczerwienionymi wykwitami skórnymi. U pacjentów, u których występuje to zdarzenie, jest ono na ogół widoczne po dwóch lub trzech cyklach leczenia. Do poprawy zazwyczaj dochodzi w ciągu 1‒2 tygodni, ale w niektórych przypadkach objawy całkowicie ustępują dopiero po 4 tygodniach lub później. W profilaktyce i leczeniu zespołu PPE stosowana była pirydoksyna w dawce 50‒150 mg na dobę oraz kortykosteroidy, jednak nie były one przedmiotem badań III fazy. Inne strategie zapobiegania i leczenia zespołu PPE to: chłodzenie rąk i stóp za pomocą zimnej wody (moczenie, kąpiele lub pływanie), unikanie kontaktu rąk i stóp z nadmiernym ciepłem i gorącą wodą oraz nieokrywanie ich (nienakładanie skarpet, rękawic czy ciasnych butów). Zespół PPE wydaje się być przede wszystkim związany z harmonogramem dawkowania, a jego nasilenie można zmniejszyć przez wydłużenie okresu między dawkami o 1‒ 2 tygodnie (patrz punkt 4.2). Jednak u niektórych pacjentów reakcja ta może być ciężka i wyczerpująca, przez co może być konieczne przerwania leczenia.

Śródmiąższowa choroba płuc

Śródmiąższowa choroba płuc, która może mieć ostry początek, była obserwowana u pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach, w tym notowano przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeżeli pacjenci doświadczają pogorszenia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, suchy kaszel i gorączka, należy przerwać podawanie produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal, a pacjenta należy niezwłocznie zbadać. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal należy odstawić i odpowiednio leczyć pacjenta.

Wynaczynienie

Chociaż przypadki miejscowej martwicy w następstwie wynaczynienia zgłaszano bardzo rzadko, doksorubicynę w pegylowanych liposomach uważa się za substancję drażniącą. Badania na zwierzętach sugerują, że podawanie chlorowodorku doksorubicyny w postaci produktu liposomalnego zmniejsza ryzyko uszkodzenia spowodowanego wynaczynieniem. W razie wystąpienia oznak lub objawów wynaczynienia (np. kłucie, rumień) należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć ją ponownie w innej żyle. W złagodzeniu reakcji miejscowej może pomóc przyłożenie w miejscu wynaczynienia lodu przez około 30 minut. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać domięśniowo ani podskórnie.

Pacjenci z cukrzycą

Doksorubicyna w pegylowanych liposomach zawiera sacharozę, a dawka jest podawana w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do wlewów.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce i jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Częste działania niepożądane, które wymagają modyfikacji dawki lub przerwania leczenia – patrz punkt 4.8.

Nie wykonano właściwych badań interakcji doksorubicyny w pegylowanych liposomach, chociaż wykonano badania II fazy nad leczeniem skojarzonym z konwencjonalną chemioterapią u pacjentek ze złośliwymi nowotworami narządów płciowych. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania leków wchodzących w interakcje ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny.

Doksorubicyna w pegylowanych liposomach, podobnie jak inne produkty chlorowodorku doksorubicyny, może nasilać toksyczność innych schematów leczenia przeciwnowotworowego.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z guzami litymi (włącznie z rakiem piersi i rakiem jajnika), leczonych równocześnie cyklofosfamidem lub taksanami, nie stwierdzono dodatkowej toksyczności.

Istnieją doniesienia, że u pacjentów z AIDS standardowy chlorowodorek doksorubicyny pogłębiał indukowane cyklofosfamidem krwotoczne zapalenia pęcherza oraz nasilał hepatotoksyczność 6-merkaptopuryny. Należy zachować ostrożność stosując w tym samym czasie jakikolwiek inny lek cytotoksyczny, szczególnie uszkadzający czynność szpiku.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Ze względu na genotoksyczne działanie chlorowodorku doksorubicyny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach oraz przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i powstrzymanie się od płodzenia dziecka podczas przyjmowania doksorubicyny w pegylowanych liposomach oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Przypuszcza się, że chlorowodorek doksorubicyny stosowany w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Z tego powodu doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy doksorubicyna w pegylowanych liposomach przenika do mleka. Ponieważ wiele leków, w tym antracykliny, przenika do mleka kobiecego i ze względu na potencjalne, ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią, matki muszą przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach. Specjaliści zalecają, żeby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadku nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć zakażenia dziecka HIV.

Doksorubicyna w pegylowanych liposomach nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, w badaniach klinicznych podanie doksorubicyny w pegylowanych liposomach było niekiedy związane (< 5%) z występowaniem zawrotów głowy i senności. Pacjenci odczuwający takie działania muszą unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Ostre przedawkowanie chlorowodorku doksorubicyny pogłębia toksyczne działania w postaci zapalenia błon śluzowych, leukopenii i małopłytkowości. Leczenie ostrego przedawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku obejmuje hospitalizację, podanie antybiotyków, przetoczenie płytek i granulocytów oraz objawowe leczenie zapalenia błon śluzowych.

Mechanizm działania

Substancją czynną jest chlorowodorek doksorubicyny, cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy, otrzymywany z Streptomyces peucetius var. caesius. Dokładny mechanizm przeciwnowotworowego działania doksorubicyny nie jest znany. Ogólnie uważa się, że zahamowanie syntezy DNA, RNA i syntezy białka jest odpowiedzialne za większość efektów cytotoksycznych. Jest to prawdopodobnie wynik wstawienia antracykliny między sąsiednie pary zasad w podwójnej helisie DNA, co uniemożliwia jej rozwinięcie konieczne do replikacji.

sól sodowa N-(karbonylometoksypolietylenoglikolo-2000)-1,2-distearoilo-sn-glicero-3- fosfoetanoloaminy (MPEG 2000-DSPE)

fosfatydylocholina sojowa, uwodorniona (HSPC)

cholesterol

amonu siarczan (E 517)

sacharoza (E 473)

histydyna

kwas solny stężony (E 507) (do regulacji pH)

sodu wodorotlenek (E 524) (do regulacji pH)

woda do wstrzykiwań

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka

18 miesięcy

Po rozcieńczeniu:

• - wykazano stabilność fizyczną i chemiczną produktu w ciągu 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C
• - z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być użyty natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada osoba podająca lek. Roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C, nie dłużej niż 24 godziny
• - częściowo zużyte fiolki wyrzucić.

Przechowywać w lodówce (2‒8°C). Nie zamrażać.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.