Apiksaban

Doustny lek przeciwzakrzepowy z grupy leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim (DOAC), bezpośredni i wybiórczy inhibitor czynnika krzepnięcia Xa. Wydawany wyłącznie na receptę, dostępny tylko w preparatach jednoskładnikowych, w dwóch mocach (2,5 mg i 5 mg) w postaci tabletek powlekanych lub kapsułek twardych. Stosowany wielowskazaniowo w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych: w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowej protezoplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej i zapobieganiu ich nawrotom. Dobór dawki (2,5 mg lub 5 mg) zależy od wskazania i od spełnienia kryteriów zmniejszenia dawki.

Działanie apiksabanu

Apiksaban należy do doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, potocznie nazywanych DOAC lub NOAC. W odróżnieniu od antagonistów witaminy K (jak warfaryna czy acenokumarol) nie hamuje syntezy czynników krzepnięcia w wątrobie, lecz bezpośrednio blokuje jeden, gotowy czynnik krzepnięcia – czynnik Xa. Dzięki temu działa przewidywalnie, w stałych dawkach i nie wymaga rutynowego monitorowania krzepliwości oznaczeniem wskaźnika INR.

Czynnik Xa zajmuje centralne miejsce w kaskadzie krzepnięcia – przekształca protrombinę w trombinę, która następnie tworzy skrzep. Blokując ten etap, apiksaban zmniejsza wytwarzanie trombiny i powstawanie zakrzepów, przy zachowaniu równowagi pozwalającej na fizjologiczną hemostazę.

Farmakologia

Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Do wywołania działania przeciwzakrzepowego nie wymaga antytrombiny III. Hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu¹.

W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban wydłuża wyniki badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), jednak zmiany te dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i cechują się dużą zmiennością, dlatego nie zaleca się posługiwania tymi badaniami do oceny działania leku. Bardziej swoisty jest pomiar aktywności anty-Xa, który wykazuje ścisłą, liniową zależność od stężenia apiksabanu w osoczu².

Farmakokinetyka

Bezwzględna biodostępność apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Lek wchłania się szybko, osiągając stężenie maksymalne (C_max) od 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Pokarm nie wpływa na wielkość wchłaniania, dlatego apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Farmakokinetyka jest liniowa, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie do 10 mg¹.

Apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%, a jego objętość dystrybucji wynosi około 21 litrów².

Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Około 25% podanej dawki wykrywa się w postaci metabolitów, w większości w kale. Głównymi szlakami metabolizmu są O-demetylacja i hydroksylacja, a lek jest metabolizowany przede wszystkim przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban jest substratem białek transportowych – glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP), co tłumaczy jego wrażliwość na leki hamujące lub pobudzające te układy³.

Wydalanie nerkowe odpowiada za około 27% całkowitego klirensu, a pozostała część leku jest usuwana z żółcią i bezpośrednio drogą jelitową. Całkowity klirens wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania (t_½) około 12 godzin¹. Ekspozycja na apiksaban rośnie wraz z pogarszaniem się czynności nerek – w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek pole pod krzywą (AUC) zwiększa się odpowiednio o 16%, 29% i 44% w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny².

Wskazania leków z apiksabanem

Wszystkie preparaty apiksabanu wydawane są na receptę. Zakres wskazań różni się między postaciami i mocami. Tabletki powlekane i kapsułki twarde 2,5 mg obejmują zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dorosłych po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego³.

Zarówno moc 2,5 mg, jak i 5 mg są wskazane w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka, taki jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny, wiek co najmniej 75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub objawowa niewydolność serca (klasa NYHA co najmniej II)¹.

Obie moce są też wskazane w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz w zapobieganiu ich nawrotom u osób dorosłych. Apiksabanu nie zaleca się jako zamiennika heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną niestabilnych hemodynamicznie lub wymagających leczenia trombolitycznego bądź embolektomii².

Kapsułki twarde Erimpox mają dodatkowo wskazanie pediatryczne, którego nie mają tabletki Axipio – są wskazane w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zapobieganiu jej nawrotom u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat⁴. Tabletki Axipio są przeznaczone wyłącznie dla dorosłych, ponieważ nie ustalono ich bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat³.

Dawkowanie apiksabanu

Apiksaban przyjmuje się doustnie, niezależnie od posiłku, popijając wodą. Dawkę dobiera się do wskazania, a w migotaniu przedsionków dodatkowo uwzględnia się kryteria zmniejszenia dawki.

Wskazanie	Dawka	Maksymalna dawka dobowa
Zapobieganie ŻChZZ po protezoplastyce stawu biodrowego (dorośli)	2,5 mg dwa razy na dobę, pierwsza dawka 12–24 godziny po zabiegu, przez 32–38 dni	5 mg3
Zapobieganie ŻChZZ po protezoplastyce stawu kolanowego (dorośli)	2,5 mg dwa razy na dobę, pierwsza dawka 12–24 godziny po zabiegu, przez 10–14 dni	5 mg3
Niezastawkowe migotanie przedsionków (dorośli)	5 mg dwa razy na dobę, długotrwale	10 mg1
Migotanie przedsionków, dawka zmniejszona (dorośli spełniający kryteria)	2,5 mg dwa razy na dobę	5 mg1
Leczenie ostrej ZŻG lub ZP (dorośli)	10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 5 mg dwa razy na dobę	20 mg (pierwsze 7 dni), potem 10 mg1
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP po 6 miesiącach leczenia (dorośli)	2,5 mg dwa razy na dobę	5 mg1
Leczenie i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci o masie ciała ≥ 35 kg (tylko kapsułki Erimpox)	dawka zależna od masy ciała, dwa razy na dobę, po wstępnym leczeniu pozajelitowym	wg schematu masy ciała4

W migotaniu przedsionków dawkę zmniejsza się do 2,5 mg dwa razy na dobę u pacjentów spełniających co najmniej dwa z kryteriów: wiek co najmniej 80 lat, masa ciała nie większa niż 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy co najmniej 1,5 mg/dl (133 mikromole/l). Zmniejszoną dawkę stosuje się także niezależnie od tych kryteriów u pacjentów z migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min)¹.

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć apiksaban bezzwłocznie i kontynuować przyjmowanie dwa razy na dobę. Zmiana leczenia między apiksabanem a antagonistą witaminy K wymaga kontroli wskaźnika INR według ściśle określonego schematu². U pacjentów, którzy nie mogą połknąć całej tabletki lub kapsułki, można ją rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w wodzie, roztworze glukozy lub soku jabłkowym i podać natychmiast, także przez zgłębnik nosowo-żołądkowy³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania apiksabanu

Czynne, istotne klinicznie krwawienie

Apiksabanu nie wolno stosować u pacjentów z czynnym, istotnym klinicznie krwawieniem, ponieważ lek nasila skłonność do krwawień^1,2.

Choroba wątroby z koagulopatią i ryzykiem krwawienia

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia³.

Zmiany i stany chorobowe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia

Przeciwwskazaniem jest zmiana lub stan chorobowy uznawany za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, na przykład obecne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy obarczony wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz lub operacja mózgu, rdzenia kręgowego bądź oka, niedawne krwawienie śródczaszkowe, żylaki przełyku, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych rdzenia kręgowego lub mózgu¹.

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych

Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym, w tym heparyną niefrakcjonowaną i drobnocząsteczkową, pochodnymi heparyny oraz doustnymi antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran), z wyjątkiem sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub podawania heparyny niefrakcjonowanej w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika naczyniowego bądź podczas ablacji cewnikowej².

Środki ostrożności przy wydawaniu apiksabanu

Ryzyko krwawienia

Pacjentów przyjmujących apiksaban należy obserwować pod kątem objawów krwawienia, a w razie ciężkiego krwawienia przerwać podawanie leku. Dostępny jest lek swoiście odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa¹.

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie ogólnoustrojowo silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (rytonawir), ponieważ mogą one co najmniej dwukrotnie zwiększyć ekspozycję na apiksaban i ryzyko krwawienia³.

Silne induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 i P-gp (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) może zmniejszyć ekspozycję na apiksaban o około 50% i osłabić jego skuteczność. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej apiksabanu wówczas nie należy stosować, a w pozostałych wskazaniach stosować z ostrożnością².

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) stężenie apiksabanu we krwi jest zwiększone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością, a w migotaniu przedsionków w zmniejszonej dawce. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min ani u dializowanych¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (klasa A lub B skali Childa-Pugha) lek stosuje się z ostrożnością, a przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania czynności wątroby³.

Zabiegi chirurgiczne i inwazyjne

Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia oraz co najmniej 24 godziny przed zabiegiem o niskim ryzyku krwawienia, a następnie wznowić możliwie jak najszybciej po uzyskaniu hemostazy².

Znieczulenie podpajęczynówkowe i zewnątrzoponowe

U pacjentów otrzymujących apiksaban po znieczuleniu centralnym lub nakłuciu lędźwiowym istnieje ryzyko krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, mogącego prowadzić do trwałego porażenia. Cewnik dokanałowy lub nadtwardówkowy należy usunąć co najmniej 5 godzin przed pierwszą dawką, a kolejną dawkę podać nie wcześniej niż 5 godzin po usunięciu cewnika¹.

Zespół antyfosfolipidowy i sztuczne zastawki serca

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca ani u pacjentów z zakrzepicą i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym, zwłaszcza z trzema dodatnimi wynikami przeciwciał, u których doustne antykoagulanty o działaniu bezpośrednim mogą wiązać się z większą liczbą nawrotów zakrzepicy niż antagoniści witaminy K².

Zawartość laktozy

Preparaty apiksabanu zawierają laktozę, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Apiksaban nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje apiksabanu

Azolowe leki przeciwgrzybicze i inhibitory proteazy HIV + apiksaban

Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp, dwukrotnie zwiększał pole pod krzywą (AUC) i 1,6-krotnie stężenie maksymalne (C_max) apiksabanu. Z tego względu jednoczesne stosowanie apiksabanu z ogólnoustrojowymi silnymi inhibitorami obu układów (azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV) nie jest zalecane¹.

Ryfampicyna i inne silne induktory + apiksaban

Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4 i P-gp, zmniejszała AUC i C_max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Podobnie mogą działać fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca, osłabiając skuteczność przeciwzakrzepową³.

Inne leki przeciwzakrzepowe + apiksaban

Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny i apiksabanu obserwowano addytywne zahamowanie czynnika Xa².

Leki przeciwpłytkowe i kwas acetylosalicylowy + apiksaban

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia. W badaniu u pacjentów z migotaniem przedsionków dołączenie kwasu acetylosalicylowego zwiększało ryzyko poważnego krwawienia z 1,8% do 3,4% w skali roku. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych inhibitorów agregacji płytek¹.

Leki z grup SSRI i SNRI oraz NLPZ + apiksaban

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny lub niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym kwas acetylosalicylowy, gdyż leki te zwykle zwiększają ryzyko krwawienia².

Naproksen i inne umiarkowane inhibitory + apiksaban

Substancje, które nie są silnymi inhibitorami obu układów (amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), zwiększają stężenie apiksabanu w mniejszym stopniu i nie wymagają modyfikacji dawki. Naproksen 1,5-krotnie zwiększał AUC i 1,6-krotnie C_max apiksabanu, a diltiazem odpowiednio 1,4- i 1,3-krotnie³.

Węgiel aktywny + apiksaban

Podanie węgla aktywnego zmniejsza wchłanianie i ekspozycję na apiksaban, co można wykorzystać w postępowaniu po przedawkowaniu¹.

Działania niepożądane apiksabanu

Dominującym działaniem niepożądanym apiksabanu, wynikającym wprost z jego mechanizmu, jest krwawienie o różnym umiejscowieniu i nasileniu. Częstość poszczególnych powikłań zależy od wskazania (profilaktyka po operacji ortopedycznej, migotanie przedsionków, leczenie zakrzepicy i zatorowości), co odzwierciedlają charakterystyki produktów leczniczych.

⚠ Krwawienia i krwiaki

Krwotok i krwiak występują często () we wszystkich wskazaniach. Krwawieniu może towarzyszyć niedokrwistość pokrwotoczna, a objawy i ciężkość zależą od lokalizacji i nasilenia krwawienia^1,2.

⚠ Krwotok śródmózgowy i śródczaszkowy

Krwotok śródmózgowy, obejmujący krwotoki śródczaszkowe i wewnątrzrdzeniowe, u pacjentów z migotaniem przedsionków występuje niezbyt często (), a w leczeniu zakrzepicy i zatorowości oraz zapobieganiu ich nawrotom rzadko (). W profilaktyce po operacji ortopedycznej jego częstość jest nieznana ()¹.

⚠ Krwotok z przewodu pokarmowego

Krwotok z przewodu pokarmowego u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu zakrzepicy i zatorowości występuje często (), natomiast w profilaktyce po protezoplastyce stawu niezbyt często (). W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną w migotaniu przedsionków częstość poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH wynosiła 0,76% w skali roku³.

Krwawienie z nosa

Krwawienie z nosa u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu zakrzepicy i zatorowości występuje często (), a w profilaktyce po operacji ortopedycznej niezbyt często ()².

Krwiomocz i krwawienia z układu moczowo-płciowego

Krwiomocz w migotaniu przedsionków oraz w leczeniu zakrzepicy i zatorowości występuje często (). Nieprawidłowe krwawienie z pochwy i krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego jest niezbyt częste () w migotaniu przedsionków i częste () w leczeniu zakrzepicy i zatorowości¹.

Krwotok w obrębie oka

Krwotok w obrębie oka, w tym krwotok spojówkowy, u pacjentów z migotaniem przedsionków występuje często (), a w leczeniu zakrzepicy i zatorowości niezbyt często ()².

Stłuczenie i krwawienia okołozabiegowe

Stłuczenie występuje często (). Krwotok pooperacyjny, wyciek z rany oraz krwotok z miejsca nacięcia tkanek są niezbyt częste ()¹.

Niedokrwistość i małopłytkowość

Niedokrwistość występuje często () we wszystkich wskazaniach. Małopłytkowość w profilaktyce po operacji ortopedycznej i w migotaniu przedsionków jest niezbyt częsta (), a w leczeniu zakrzepicy i zatorowości częsta ()³.

⚠ Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja

Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu zakrzepicy i zatorowości występują niezbyt często (), a w profilaktyce po operacji ortopedycznej rzadko (). Obrzęk naczynioruchowy zgłaszano z częstością nieznaną ()².

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu zakrzepicy i zatorowości występuje często (). Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej są niezbyt częste () w migotaniu przedsionków, a w leczeniu zakrzepicy i zatorowości aktywność aminotransferazy alaninowej rośnie często ()¹.

Zaburzenia skóry

Wysypka w migotaniu przedsionków występuje niezbyt często (), a w leczeniu zakrzepicy i zatorowości często (). Łysienie jest niezbyt częste (), a rumień wielopostaciowy w migotaniu przedsionków bardzo rzadki ()².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a apiksaban

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród, jednak w celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży^1,2.

Karmienie piersią a apiksaban

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, natomiast dane z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki³.

Produkty handlowe z apiksabanem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Axipio	tabletki powlekane 2,5 mg	Rp
Axipio	tabletki powlekane 5 mg	Rp
Erimpox	kapsułki twarde 2,5 mg	Rp
Erimpox	kapsułki twarde 5 mg	Rp