Diltiazem

Niedihydropirydynowy antagonista wapnia (chlorowodorek diltiazemu), pochodna benzotiazepiny, o bezpośrednim działaniu na serce. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. W odróżnieniu od antagonistów wapnia z grupy dihydropirydyn (np. amlodypiny) diltiazem, obok rozszerzania naczyń, zwalnia czynność serca i przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym, dlatego znajduje zastosowanie zarówno w chorobie niedokrwiennej serca, jak i w nadciśnieniu tętniczym.

Dostępne preparaty to Dilzem Retard 90 mg oraz Dilzem 120 retard 120 mg – oba w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, przyjmowanych dwa razy na dobę.

Działanie diltiazemu

Diltiazem należy do antagonistów wapnia, czyli leków hamujących napływ jonów wapnia przez błony komórkowe. Działa na mięśnie gładkie, w szczególności mięśnie gładkie naczyń, powodując ich rozszerzenie. Zmniejsza to całkowity opór obwodowy i obciążenie następcze serca, a w rezultacie obniża ciśnienie tętnicze.

W odróżnieniu od dihydropirydyn diltiazem wywiera silne bezpośrednie działanie na sam mięsień sercowy – zwalnia czynność serca i opóźnia przewodzenie bodźców między przedsionkiem a komorą. Dzięki temu nie wywołuje odruchowego przyspieszenia rytmu serca, które towarzyszy rozszerzeniu naczyń.

Farmakologia

Diltiazemu chlorowodorek jest wybiórczym antagonistą wapnia o bezpośrednim działaniu na serce, należącym do pochodnych benzotiazepiny. Substancje z tej grupy hamują napływ wapnia przez błony komórkowe, a diltiazem działa przede wszystkim na mięśnie gładkie naczyń, powodując zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego w wyniku rozszerzenia naczyń i w konsekwencji obniżenie ciśnienia tętniczego¹.

W dawkach terapeutycznych diltiazem ma bezpośrednie ujemne działanie chronotropowe, przez co hamuje odruchowe zwiększenie częstości akcji serca, oraz opóźnia szybkość przewodzenia bodźców pomiędzy przedsionkiem a komorą. Może także wykazywać ujemne działanie inotropowe².

Farmakokinetyka

Diltiazem jest wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym w 80–90%. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje po 3–4 godzinach od podania. Objętość dystrybucji wynosi około 5 l/kg masy ciała, a wiązanie leku z białkami osocza 70–85%, z czego 35–40% dawki jest związane z albuminami¹.

Diltiazem jest prawie całkowicie metabolizowany w wątrobie i w znacznym stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia, dlatego jego dostępność układowa wynosi jedynie około 40%. Biotransformacja zachodzi z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. Główne metabolity, N-demetylodiltiazem oraz deacetylodiltiazem, wykazują słabsze działanie farmakologiczne (odpowiednio około 20% oraz około 25–50% siły działania diltiazemu)¹.

Diltiazem jest wydalany przez nerki w około 70% w postaci skoniugowanych metabolitów i w około 4% w postaci niezmienionej, a pozostała ilość jest usuwana z kałem. Średni okres półtrwania (t_½) wynosi 6 godzin (zakres 2–11 godzin) i może być wydłużony, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności wątroby².

Wskazania leków z diltiazemem

Oba preparaty diltiazemu są wydawane na receptę i przeznaczone dla osób dorosłych. Mają identyczne wskazania, różnią się jedynie mocą tabletki i wynikającą z niej dawką dobową.

Diltiazem stosuje się w chorobie niedokrwiennej serca pod postacią dusznicy bolesnej stabilnej, dusznicy bolesnej niestabilnej oraz dusznicy bolesnej naczynioskurczowej (postać Prinzmetala), a także w nadciśnieniu tętniczym^1,2.

Dawkowanie diltiazemu

Grupa i wskazanie	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli, choroba niedokrwienna serca (Dilzem Retard 90 mg)	1 tabletka 2 razy na dobę (180 mg na dobę), w razie potrzeby zwiększać stopniowo	360 mg
Dorośli, nadciśnienie tętnicze (Dilzem Retard 90 mg)	1 tabletka 2 razy na dobę (180 mg na dobę), w razie potrzeby zwiększać stopniowo	360 mg
Dorośli, choroba niedokrwienna serca (Dilzem 120 retard 120 mg)	1 tabletka 2 razy na dobę (240 mg na dobę), w razie potrzeby zwiększać stopniowo	360 mg
Dorośli, nadciśnienie tętnicze (Dilzem 120 retard 120 mg)	1 tabletka 2 razy na dobę (240 mg na dobę), w razie potrzeby zwiększać stopniowo	360 mg
Osoby w podeszłym wieku, z niewydolnością nerek lub wątroby	stosować ostrożnie	360 mg
Dzieci i młodzież	nie oceniano bezpieczeństwa stosowania, nie zaleca się	–

Leczenie tabletkami Dilzem Retard 90 mg rozpoczyna się od 1 tabletki dwa razy na dobę, co odpowiada 180 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę. Jeżeli efekt kliniczny lub hipotensyjny nie jest zadowalający, dawkę można stopniowo zwiększać do 360 mg na dobę, a przy długotrwałym leczeniu z dobrym efektem należy co 2–3 miesiące rozważać jej zmniejszenie¹.

Tabletki Dilzem 120 retard 120 mg przyjmuje się 1 tabletkę dwa razy na dobę, co odpowiada 240 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę, z możliwością stopniowego zwiększenia do maksymalnie 360 mg na dobę. Leczenie należy rozpoczynać od małych dawek w celu ustalenia indywidualnej dawki dobowej².

Tabletki obu preparatów należy przyjmować w całości, bez rozgryzania, przed posiłkami, popijając wystarczającą ilością płynu, na przykład szklanką wody. Leczenie jest z reguły długotrwałe, a diltiazem należy odstawiać powoli, zmniejszając stopniowo kolejne dawki, co jest szczególnie ważne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca^1,2.

Istotne przeciwwskazania do stosowania diltiazemu

Zespół chorego węzła zatokowego

Diltiazem jest przeciwwskazany u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego, z wyjątkiem osób z wszczepionym czynnym stymulatorem komorowym^1,2.

Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia

Lek jest przeciwwskazany przy bloku przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia, z wyjątkiem osób z wszczepionym czynnym stymulatorem komorowym^1,2.

Ciężka bradykardia

Diltiazem jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką bradykardią, to znaczy przy czynności serca poniżej 40 uderzeń na minutę^1,2.

Niewydolność lewej komory serca z zastojem płucnym

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością lewej komory serca przebiegającą z zastojem płucnym^1,2.

Jednoczesne stosowanie dantrolenu we wlewie dożylnym

Diltiazem jest przeciwwskazany podczas jednoczesnego stosowania dantrolenu we wlewie dożylnym, ponieważ skojarzenie antagonisty wapnia z dantrolenem może być potencjalnie niebezpieczne^1,2.

Jednoczesne stosowanie iwabradyny

Lek jest przeciwwskazany razem z iwabradyną ze względu na uzupełniające się działanie obu substancji polegające na zmniejszaniu częstości akcji serca^1,2.

Jednoczesne stosowanie lomitapidu

Diltiazem jest przeciwwskazany podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu, gdyż jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 może zwiększać jego stężenie w osoczu i ryzyko wzrostu aktywności enzymów wątrobowych².

Środki ostrożności przy wydawaniu diltiazemu

Zaburzenia czynności lewej komory, bradykardia i blok I stopnia

U pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca, z bradykardią (ryzyko jej zaostrzenia) lub z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia stwierdzonym w zapisie EKG konieczna jest ścisła obserwacja, ponieważ w rzadkich przypadkach istnieje ryzyko wystąpienia bloku całkowitego^1,2.

Ryzyko ostrej niewydolności nerek

Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek wtórnej do zmniejszenia perfuzji nerek u pacjentów z chorobą serca, zwłaszcza z osłabioną czynnością lewej komory, ciężką bradykardią lub ciężkim niedociśnieniem, dlatego zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek^1,2.

Osoby w podeszłym wieku oraz niewydolność nerek lub wątroby

U osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby może dojść do zwiększenia stężenia diltiazemu w osoczu, dlatego lek stosuje się u nich ostrożnie i wymaga on szczególnie starannego kontrolowania częstości akcji serca na początku leczenia^1,2.

Znieczulenie ogólne

Przed zastosowaniem znieczulenia ogólnego należy poinformować anestezjologa o przyjmowaniu diltiazemu, ponieważ antagoniści wapnia mogą nasilać zaburzenia kurczliwości, przewodzenia i automatyzmu mięśnia sercowego oraz działanie rozszerzające naczynia środków stosowanych do znieczulenia^1,2.

Ryzyko niedrożności jelit

Podobnie jak inni antagoniści wapnia, diltiazem hamuje motorykę przewodu pokarmowego, dlatego szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z ryzykiem niedrożności jelit. Resztki tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą pojawić się w kale, co nie ma jednak znaczenia klinicznego^1,2.

Zmiany nastroju i depresja

Stosowanie antagonistów wapnia, w tym diltiazemu, może wiązać się ze zmianami nastroju, w tym z depresją, o czym warto poinformować pacjenta^1,2.

Zawartość laktozy

Tabletki obu preparatów zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy^1,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Diltiazem może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ często wywołuje zawroty głowy i złe samopoczucie, dlatego pacjenta należy poinformować, że przed prowadzeniem pojazdu powinien ocenić własną reakcję na lek^1,2.

Interakcje diltiazemu

⚠ Dantrolen + diltiazem

Skojarzenie antagonisty wapnia z dantrolenem podawanym we wlewie dożylnym może być potencjalnie niebezpieczne – u zwierząt laboratoryjnych jednoczesne podanie werapamilu i dantrolenu wywoływało migotanie komór zakończone zgonem. Połączenie to jest przeciwwskazane^1,2.

⚠ Iwabradyna + diltiazem

Jednoczesne stosowanie iwabradyny i diltiazemu jest przeciwwskazane ze względu na uzupełniające się działanie obu leków polegające na zmniejszaniu częstości akcji serca^1,2.

⚠ Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne + diltiazem

Jednoczesne stosowanie diltiazemu z beta-adrenolitykami może powodować zaburzenia rytmu serca (wyraźną bradykardię, blok zatokowy), zaburzenia przewodzenia zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego oraz niewydolność serca w wyniku działania synergicznego. Takie skojarzenie można stosować jedynie w warunkach umożliwiających ścisłą obserwację kliniczną i pod kontrolą EKG, zwłaszcza na początku leczenia^1,2.

⚠ Amiodaron i digoksyna + diltiazem

Jednoczesne stosowanie diltiazemu z amiodaronem lub digoksyną zwiększa ryzyko wystąpienia bradykardii, dlatego wymaga ostrożności, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i przy stosowaniu dużych dawek^1,2.

Inne leki przeciwarytmiczne + diltiazem

Ponieważ diltiazem sam ma działanie przeciwarytmiczne, nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwarytmicznymi z powodu dodatkowego ryzyka nasilenia działań niepożądanych ze strony serca. Takie skojarzenie można zastosować jedynie w warunkach ścisłej obserwacji klinicznej i pod kontrolą EKG^1,2.

⚠ Statyny + diltiazem

Diltiazem jako inhibitor CYP3A4 istotnie zwiększa pole powierzchni pod krzywą (AUC) niektórych statyn, przez co może nasilać ryzyko miopatii i rabdomiolizy związane z leczeniem statynami metabolizowanymi przez CYP3A4. Jeśli to możliwe, należy jednocześnie stosować statyny niemetabolizowane przez CYP3A4, a w innym przypadku ściśle monitorować pacjenta pod kątem objawów toksycznego działania statyn^1,2.

⚠ Substraty CYP3A4 + diltiazem

Diltiazem jest metabolizowany przez CYP3A4 i jednocześnie hamuje ten izoenzym, dlatego jego jednoczesne stosowanie z innymi substratami CYP3A4 może zwiększać stężenie tych substancji w osoczu. Dotyczy to między innymi krótko działających benzodiazepin (midazolam, triazolam), których stężenie i okres półtrwania diltiazem istotnie zwiększa, metyloprednizolonu oraz inhibitorów mTOR (syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus), przy których może być konieczne zmniejszenie dawki^1,2.

Ryfampicyna + diltiazem

Ryfampicyna jako induktor CYP3A4 może zmniejszać stężenie diltiazemu w osoczu, dlatego podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia ryfampicyną należy ściśle monitorować stan pacjenta^1,2.

Antagoniści receptora H2 + diltiazem

Cymetydyna i ranitydyna mogą zwiększać stężenie diltiazemu w osoczu, dlatego podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia antagonistą receptora H2 pacjenta należy ściśle monitorować, a dawkę dobową diltiazemu w razie potrzeby dostosować^1,2.

Cyklosporyna + diltiazem

Diltiazem zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi, dlatego zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny, monitorowanie czynności nerek i kontrolowanie jej stężenia we krwi, a także dostosowanie dawki podczas leczenia skojarzonego i po odstawieniu cyklosporyny^1,2.

Karbamazepina + diltiazem

Diltiazem zwiększa stężenie karbamazepiny we krwi, dlatego zaleca się oznaczanie jej stężeń w osoczu i w razie potrzeby dostosowanie dawki^1,2.

Lit + diltiazem

Jednoczesne stosowanie diltiazemu z litem wiąże się z ryzykiem nasilenia neurotoksycznego działania litu^1,2.

Teofilina + diltiazem

Diltiazem może zwiększać stężenie teofiliny we krwi^1,2.

Pochodne azotanów + diltiazem

Jednoczesne stosowanie diltiazemu z pochodnymi azotanów nasila działanie hipotensyjne i zwiększa ryzyko omdlenia w wyniku addytywnego rozszerzania naczyń, dlatego u pacjentów przyjmujących antagonistę wapnia azotany można wprowadzać jedynie stopniowo zwiększając dawkę^1,2.

Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne + diltiazem

Jednoczesne stosowanie diltiazemu z alfa-adrenolitykami nasila działanie przeciwnadciśnieniowe i może wywołać lub nasilić niedociśnienie, dlatego takie skojarzenie można rozważyć wyłącznie pod warunkiem ścisłego monitorowania ciśnienia tętniczego^1,2.

Działania niepożądane diltiazemu

Profil działań niepożądanych obu preparatów diltiazemu jest taki sam.

⚠ Zaburzenia serca i przewodzenia

Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego, drugiego lub trzeciego stopnia z możliwym blokiem odnogi pęczka Hisa, kołatanie serca oraz bradykardia występują często ()^1,2. Z nieznaną częstością () opisywano blok zatokowo-przedsionkowy, zastoinową niewydolność serca, tachykardię, dodatkowe skurcze, arytmię, dławicę piersiową oraz zahamowanie zatokowe^1,2.

Obrzęki i objawy naczyniowe

Obrzęk obwodowy jest działaniem bardzo częstym (), a nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy, częstym ()^1,2. Niedociśnienie występuje rzadko (), a z nieznaną częstością () opisywano zapalenie naczyń, w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaparcie, niestrawność, ból żołądka i nudności są działaniami częstymi (), wymioty i biegunka niezbyt częstymi (), a suchość błony śluzowej jamy ustnej rzadkim ()^1,2. Z nieznaną częstością () opisywano rozrost dziąseł^1,2.

Zaburzenia układu nerwowego i psychiczne

Ból głowy i zawroty głowy występują często (), a nerwowość i bezsenność niezbyt często ()^1,2. Z nieznaną częstością () opisywano objawy pozapiramidowe, amnezję, parestezje, senność, omdlenia, drżenie i mioklonie, a także zmiany nastroju (w tym depresję), stan splątania, omamy, zmiany osobowości i zaburzenia snu^1,2.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Rumień i wysypka występują często (), a pokrzywka rzadko ()^1,2. Z nieznaną częstością () opisywano nadwrażliwość na światło, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy (w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka), złuszczające zapalenie skóry oraz ostrą uogólnioną wysypkę krostkową^1,2.

⚠ Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, LDH, fosfatazy zasadowej) występuje niezbyt często (), a z nieznaną częstością () opisywano zapalenie wątroby oraz ziarniniakową chorobę wątroby^1,2.

Osłabienie, obrzęk stawów i zaburzenia metaboliczne

Złe samopoczucie, astenia i zmęczenie są działaniami częstymi ()^1,2. Opuchlizna stawu, zwiększenie masy ciała i podwyższenie aktywności fosfokinazy kreatynowej występują niezbyt często ()^1,2. Z nieznaną częstością () opisywano małopłytkowość, anoreksję, hiperglikemię, ból stawów, mialgię, ból mięśniowo-szkieletowy, nokturię, wielomocz, ginekomastię i dysfunkcję seksualną^1,2.

Zaburzenia oka, ucha i układu oddechowego

Z nieznaną częstością () opisywano niedowidzenie i podrażnienie oka, szum w uszach, a także duszność, krwawienie z nosa i przekrwienie błony śluzowej nosa^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a diltiazem

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania diltiazemu u kobiet w ciąży są bardzo ograniczone, a badania wykazały jego toksyczny wpływ na reprodukcję u wielu gatunków zwierząt. Z tego powodu nie zaleca się stosowania diltiazemu podczas ciąży ani u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji^1,2.

Karmienie piersią a diltiazem

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych diltiazem przenika do mleka matki w małych ilościach, dlatego jego stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie diltiazemem jest konieczne, dziecko należy karmić w inny sposób^1,2.

Produkty handlowe z diltiazemem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Dilzem 120 retard	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 120 mg	Rp
Dilzem Retard	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 90 mg	Rp