Eplerenon

Selektywny antagonista receptora mineralokortykoidowego, czyli lek blokujący działanie aldosteronu, zaliczany do leków moczopędnych oszczędzających potas. Dostępny wyłącznie na receptę, w jednoskładnikowych tabletkach powlekanych do stosowania doustnego. Stosowany jako terapia dodana w niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego oraz w przewlekłej niewydolności serca.

Działanie eplerenonu

Eplerenon należy do antagonistów aldosteronu i blokuje receptor mineralokortykoidowy, przez co znosi działanie aldosteronu – hormonu zatrzymującego w organizmie sód i wodę oraz sprzyjającego utracie potasu. Efektem jest łagodne działanie moczopędne z jednoczesnym oszczędzaniem potasu, co odróżnia tę grupę od typowych diuretyków wypłukujących potas.

Cechą eplerenonu jest wybiórcze wiązanie z receptorem mineralokortykoidowym przy małym powinowactwie do receptorów odpowiadających za działania hormonalne, dlatego lek w niewielkim stopniu wpływa na gospodarkę hormonalną.

Farmakologia

Eplerenon wykazuje względną swoistość wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Eplerenon zapobiega wiązaniu aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych¹.

Eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy, związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Wynikająca z tego zwiększona aktywność reninowa osocza i zwiększone stężenie krążącego aldosteronu nie zmniejszają działania eplerenonu¹.

Skuteczność kliniczną eplerenonu wykazano w badaniach EPHESUS (u pacjentów po przebytym zawale serca z dysfunkcją lewej komory i objawami niewydolności serca) oraz EMPHASIS-HF (u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca w klasie II wg NYHA), w których dodanie eplerenonu do leczenia standardowego zmniejszało ryzyko zgonu i hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych².

Farmakokinetyka

Bezwzględna biodostępność eplerenonu po podaniu doustnym tabletki o mocy 100 mg wynosi 69%. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje po około 1,5 do 2 godzin, a stan stacjonarny ustala się w ciągu 2 dni. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie¹.

Eplerenon wiąże się z białkami osocza w około 50% i jest wiązany głównie przez alfa-1 kwaśne glikoproteiny. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oceniana jest na 42–90 l¹.

Metabolizm eplerenonu przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450, a w ludzkim osoczu nie zidentyfikowano żadnych czynnych metabolitów¹.

Mniej niż 5% dawki eplerenonu znajduje się w moczu i kale w postaci niezmienionej. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanej izotopem promieniotwórczym około 32% dawki wydala się z kałem, a około 67% z moczem. Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 3 do 6 godzin, a klirens osoczowy około 10 l/h¹.

Wskazania leków z eplerenonem

Wszystkie preparaty eplerenonu wydawane są na receptę i mają wspólne wskazania niezależnie od mocy tabletek. Eplerenon jest wskazany jako terapia dodana do standardowego leczenia obejmującego stosowanie beta-adrenolityków, w celu zmniejszenia ryzyka umieralności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów w stanie stabilnym z zaburzeniem czynności lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory LVEF ≤ 40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca po przebytym niedawno zawale serca¹.

Drugim wskazaniem jest terapia dodana do standardowego leczenia, w celu zmniejszenia ryzyka umieralności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II wg NYHA) oraz z zaburzeniami czynności lewej komory serca (LVEF ≤ 30%)².

Dawkowanie eplerenonu

Grupa / sytuacja kliniczna	Dawka początkowa	Dawka docelowa lub maksymalna na dobę
Niewydolność serca po przebytym zawale serca (dorośli)	25 mg raz na dobę	50 mg raz na dobę (dawka podtrzymująca, osiągana w ciągu 4 tygodni)
Przewlekła niewydolność serca, klasa II wg NYHA (dorośli)	25 mg raz na dobę	50 mg raz na dobę (dawka docelowa, osiągana w ciągu 4 tygodni)
Niewydolność nerek łagodna	bez dostosowania dawki początkowej	zgodnie ze stężeniem potasu
Niewydolność nerek umiarkowana (klirens 30–60 ml/min)	25 mg co drugą dobę	dostosowanie wg stężenia potasu
Niewydolność nerek ciężka (klirens < 30 ml/min)	nie stosować (przeciwwskazane)	nie stosować
Niewydolność wątroby łagodna do umiarkowanej	bez dostosowania dawki początkowej	50 mg
Niewydolność wątroby ciężka (klasa C Child-Pugh)	nie stosować (przeciwwskazane)	nie stosować
Jednoczesne słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4	25 mg raz na dobę	25 mg raz na dobę
Osoby w podeszłym wieku	bez dostosowania dawki początkowej	50 mg
Dzieci i młodzież	nie ustalono	nie stosować

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca leczenie rozpoczyna się od dawki 25 mg raz na dobę i stopniowo zwiększa, najlepiej w ciągu 4 tygodni, do dawki docelowej 50 mg raz na dobę. U pacjentów po przebytym zawale serca leczenie zwykle rozpoczyna się w ciągu 3 do 14 dni od rozpoznania ostrego zawału. Eplerenon może być podawany podczas posiłków lub niezależnie od nich¹.

Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli stężenie potasu w surowicy przekracza 5,0 mmol/l. Stężenie potasu oznacza się przed rozpoczęciem leczenia, w ciągu pierwszego tygodnia i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki, a następnie okresowo. Dawkę dostosowuje się do stężenia potasu w surowicy¹.

Stężenie potasu w surowicy (mmol/l)	Czynność	Dostosowanie dawki
< 5,0	zwiększyć	z 25 mg co drugi dzień do 25 mg raz na dobę, z 25 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę
5,0–5,4	utrzymać	bez zmiany dawki
5,5–5,9	zmniejszyć	z 50 mg raz na dobę do 25 mg raz na dobę, z 25 mg raz na dobę do 25 mg co drugi dzień, z 25 mg co drugi dzień do odstawienia
≥ 6,0	odstawić	nie dotyczy

Po odstawieniu eplerenonu z powodu stężenia potasu w surowicy ≥ 6,0 mmol/l można ponownie rozpocząć jego stosowanie w dawce 25 mg co drugi dzień, kiedy stężenie potasu zmniejszy się poniżej 5,0 mmol/l².

Istotne przeciwwskazania do stosowania eplerenonu

⚠ Hiperkaliemia przed rozpoczęciem leczenia

Eplerenon jest przeciwwskazany, gdy stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia przekracza 5,0 mmol/l¹.

Ciężka niewydolność nerek

Eplerenon jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, przy szacowanym współczynniku przesączania kłębuszkowego (eGFR) poniżej 30 ml na minutę na 1,73 m². Eplerenon nie ulega dializie¹.

Ciężka niewydolność wątroby

Eplerenon jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w klasie C według skali Child-Pugh¹.

⚠ Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4

Eplerenonu nie wolno stosować jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon¹.

Jednoczesne stosowanie z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas

Jednoczesne stosowanie eplerenonu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii¹.

Potrójne leczenie skojarzone układu renina-angiotensyna-aldosteron

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie eplerenonu z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistą receptora angiotensyny II (AIIRA), czyli potrójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu eplerenonu

⚠ Kontrola stężenia potasu i ryzyko hiperkaliemii

Ze względu na mechanizm działania eplerenonu podczas jego stosowania może wystąpić hiperkaliemia. Stężenie potasu w surowicy należy monitorować u wszystkich pacjentów na początku leczenia oraz po zmianie dawki, a w dalszym leczeniu okresowo, szczególnie u pacjentów narażonych na rozwój hiperkaliemii, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z niewydolnością nerek oraz pacjenci z cukrzycą¹.

Jednoczesne stosowanie z lekami hamującymi układ renina-angiotensyna-aldosteron

Stosowanie eplerenonu łącznie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II może zwiększać ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, dlatego nie należy stosować eplerenonu jednocześnie z oboma tymi grupami leków naraz².

Zaburzona czynność nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, w tym z mikroalbuminurią w przebiegu cukrzycy, stężenie potasu należy regularnie monitorować, ponieważ ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz ze zmniejszeniem wydolności nerek¹.

Zaburzona czynność wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby należy monitorować stężenie elektrolitów, ze względu na zwiększoną ekspozycję organizmu na eplerenon¹.

Substancje indukujące CYP3A4

Jednoczesne stosowanie eplerenonu z substancjami silnie indukującymi CYP3A4 nie jest zalecane, ponieważ zmniejszają one stężenie eplerenonu i osłabiają jego działanie¹.

Lit, cyklosporyna i takrolimus

Podczas leczenia eplerenonem należy unikać stosowania litu, cyklosporyny oraz takrolimusu¹.

Zawartość laktozy

Tabletki zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Eplerenon nie powoduje senności ani nie zaburza czynności poznawczych, jednak prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia¹.

Interakcje eplerenonu

⚠ Silne inhibitory CYP3A4 + eplerenon

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon, istotnie zwiększają ekspozycję na eplerenon (ketokonazol w dawce 200 mg dwa razy na dobę zwiększał pole powierzchni pod krzywą AUC eplerenonu o 441%), dlatego ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane¹.

Słabe i umiarkowane inhibitory CYP3A4 + eplerenon

Jednoczesne stosowanie eplerenonu ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, sakwinawir, amiodaron, diltiazem, werapamil i flukonazol, prowadziło do zwiększenia AUC eplerenonu od 98% do 187%, dlatego w takim skojarzeniu nie należy stosować dawki większej niż 25 mg na dobę¹.

Induktory CYP3A4 + eplerenon

Jednoczesne stosowanie eplerenonu z zielem dziurawca, będącym silnym induktorem CYP3A4, zmniejszało AUC eplerenonu o 30%, a jeszcze większego zmniejszenia można się spodziewać przy silniejszych induktorach, takich jak ryfampicyna, dlatego stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca) z eplerenonem nie jest zalecane¹.

Leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu + eplerenon

Ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii eplerenonu nie należy stosować u pacjentów otrzymujących inne leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu. Leki moczopędne oszczędzające potas mogą również nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych i innych leków moczopędnych¹.

Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II + eplerenon

Jednoczesne stosowanie eplerenonu z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II może zwiększać ryzyko hiperkaliemii, dlatego zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy i czynności nerek, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie należy stosować potrójnego połączenia inhibitora ACE, antagonisty receptora angiotensyny II i eplerenonu¹.

Lit + eplerenon

Nie badano interakcji eplerenonu z litem, jednak u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny opisywano toksyczne działanie litu. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i litu, a jeśli jest ono konieczne, monitorować stężenie litu w osoczu¹.

Cyklosporyna i takrolimus + eplerenon

Cyklosporyna i takrolimus mogą zaburzać czynność nerek i zwiększać ryzyko hiperkaliemii, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu z tymi lekami, a jeśli jest to konieczne, ściśle monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek¹.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne + eplerenon

Leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi może prowadzić do ostrej niewydolności nerek spowodowanej bezpośrednim działaniem na filtrację kłębuszkową, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka. Pacjenci przyjmujący eplerenon i niesteroidowe leki przeciwzapalne powinni być odpowiednio nawodnieni, a czynność nerek należy skontrolować przed rozpoczęciem leczenia¹.

Trimetoprim + eplerenon

Jednoczesne stosowanie trimetoprimu z eplerenonem zwiększa ryzyko hiperkaliemii, dlatego należy monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i osób w podeszłym wieku¹.

Alfa-1-adrenolityki + eplerenon

Podczas jednoczesnego stosowania alfa-1-adrenolityków, takich jak prazosyna i alfuzosyna, z eplerenonem istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i niedociśnienia ortostatycznego, dlatego zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem niedociśnienia ortostatycznego¹.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, amifostyna i baklofen + eplerenon

Jednoczesne stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, neuroleptyków, amifostyny lub baklofenu z eplerenonem może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększać ryzyko niedociśnienia ortostatycznego¹.

Glikokortykosteroidy i tetrakozaktyd + eplerenon

Jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów lub tetrakozaktydu z eplerenonem może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe wskutek zatrzymywania sodu i wody¹.

Digoksyna + eplerenon

Podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu narażenie na digoksynę mierzone polem powierzchni pod krzywą AUC zwiększa się o 16%, dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania digoksyny w dawkach zbliżonych do dawki maksymalnej¹.

Warfaryna + eplerenon

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych eplerenonu z warfaryną, jednak zaleca się ostrożność podczas stosowania warfaryny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego¹.

Działania niepożądane eplerenonu

⚠ Hiperkaliemia i zaburzenia metaboliczne

Hiperkaliemia oraz hipercholesterolemia są działaniem częstym (), a hiponatremia, odwodnienie i hipertriglicerydemia występują niezbyt często ()¹.

⚠ Zaburzenia serca

Lewokomorowa niewydolność serca i migotanie przedsionków są działaniem częstym (), a tachykardia występuje niezbyt często ()¹.

Niedociśnienie i zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie tętnicze jest działaniem częstym (), a zakrzepica tętnic kończyn i niedociśnienie ortostatyczne występują niezbyt często ()¹.

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek jest działaniem częstym (), a zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi również występuje często ()².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka, nudności, zaparcie i wymioty są działaniem częstym (), a wzdęcie występuje niezbyt często ()¹.

Ból i zawroty głowy oraz zaburzenia układu nerwowego

Omdlenie, zawroty głowy i ból głowy są działaniem częstym (), a niedoczulica występuje niezbyt często ()¹.

Bezsenność

Bezsenność jest działaniem częstym ()¹.

Kaszel

Kaszel jest działaniem częstym ()¹.

Zaburzenia skóry

Wysypka i świąd są działaniem częstym (), a obrzęk naczynioruchowy i nadmierne pocenie występują niezbyt często ()¹.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Kurcze mięśni i ból pleców są działaniem częstym (), a ból mięśni i kości występuje niezbyt często ()¹.

Zakażenia i zaburzenia krwi

Odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie, zapalenie gardła oraz eozynofilia występują niezbyt często ()¹.

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy występuje niezbyt często ()¹.

Ginekomastia

Ginekomastia występuje niezbyt często ()¹.

Zapalenie pęcherzyka żółciowego

Zapalenie pęcherzyka żółciowego występuje niezbyt często ()¹.

Osłabienie i złe samopoczucie

Osłabienie jest działaniem częstym (), a złe samopoczucie występuje niezbyt często ()¹.

Zmiany w badaniach diagnostycznych

Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi jest działaniem częstym (), a zmniejszenie ilości receptora naskórkowego czynnika wzrostu oraz zwiększenie stężenia glukozy we krwi występują niezbyt często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a eplerenon

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich ani pośrednich działań niepożądanych dotyczących ciąży, rozwoju zarodka i płodu, porodu oraz rozwoju narodzonego dziecka. Przepisując eplerenon kobietom ciężarnym należy zachować ostrożność¹.

Karmienie piersią a eplerenon

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy eplerenon po podaniu doustnym przenika do mleka kobiecego, jednak dane z badań przedklinicznych wskazują, że eplerenon lub jego metabolity są obecne w mleku szczurzym. Ze względu na nieznaną możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia należy zdecydować o zaprzestaniu karmienia piersią lub odstawieniu produktu, biorąc pod uwagę znaczenie jego stosowania dla pacjentki¹.

Produkty handlowe z eplerenonem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Espiro	tabletki powlekane 25 mg	Rp
Espiro	tabletki powlekane 50 mg	Rp