Fenofibrat

Lek hipolipemizujący z grupy fibratów, pochodna kwasu fibrynowego, aktywująca receptor jądrowy PPARα, o dominującym działaniu obniżającym stężenie trójglicerydów i podwyższającym frakcję HDL cholesterolu. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych do stosowania doustnego. Występuje w postaci standardowej (niemikronizowanej) oraz mikronizowanej o zwiększonej biodostępności, w kilku mocach (100 mg, 160 mg, 200 mg, 215 mg, 267 mg), których równoważność zależy od postaci.

Działanie fenofibratu

Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, która moduluje gospodarkę lipidową poprzez pobudzenie receptora jądrowego aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu alfa (PPARα). W odróżnieniu od statyn, które hamują syntezę cholesterolu, fibrat działa głównie na trójglicerydy i lipoproteiny je transportujące, dlatego jest przydatny w ciężkiej hipertriglicerydemii oraz w hiperlipidemii mieszanej.

Sam fenofibrat jest prolekiem, który po podaniu doustnym szybko przekształca się w czynny metabolit, kwas fenofibrynowy. Ze względu na słabe wchłanianie na czczo lek przyjmuje się raz na dobę wraz z posiłkiem.

Farmakologia

Poprzez aktywację PPARα fenofibrat nasila lipolizę i eliminację z osocza aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy, co odbywa się dzięki aktywacji lipazy lipoproteinowej i zmniejszeniu wytwarzania apolipoproteiny CIII, oraz zwiększa syntezę apolipoprotein AI i AII. Prowadzi to do zmniejszenia frakcji VLDL i LDL zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji HDL. W badaniach klinicznych fenofibrat zmniejszał stężenie cholesterolu całkowitego o 20 do 25%, trójglicerydów o 40 do 55% i zwiększał frakcję HDL cholesterolu o 10 do 30%¹.

Fenofibrat wykazuje dodatkowo działanie zwiększające wydalanie kwasu moczowego, prowadzące do zmniejszenia jego stężenia o około 25%, oraz działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi. Zmniejsza także stężenie fibrynogenu, Lp(a) i białka CRP².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego, i w osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu osiągane jest po 4 do 5 godzin od przyjęcia, a wchłanianie zwiększa się podczas przyjmowania leku z pokarmem. Kwas fenofibrynowy silnie wiąże się z albuminami osocza, w ponad 99%³.

Fenofibrat nie jest substratem CYP3A4 i nie podlega wątrobowemu metabolizmowi mikrosomalnemu. Eliminacja zachodzi głównie z moczem, przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego pochodnych glukuronidowych, a lek jest całkowicie wydalany w ciągu 6 dni. Okres półtrwania (t_½) kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin, bez kumulacji przy podawaniu wielokrotnym. Hemodializa nie usuwa kwasu fenofibrynowego z organizmu⁴.

Postać mikronizowana ma większą biodostępność niż postać standardowa, a tabletki powlekane z fenofibratem mikronizowanym mają zwiększoną biodostępność w porównaniu z fenofibratem mikronizowanym w kapsułkach⁵.

Wskazania leków z fenofibratem

Wszystkie preparaty stosuje się jako uzupełnienie diety oraz innych metod niefarmakologicznych (ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) w leczeniu ciężkiej hipertriglicerydemii z małym stężeniem cholesterolu HDL lub bez oraz w hiperlipidemii mieszanej, gdy stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane⁴.

Preparaty w mniejszych mocach mikronizowanych (kapsułki 200 mg, tabletki 160 mg) oraz preparat standardowy (kapsułki 100 mg) mają dodatkowe wskazanie w hiperlipidemii mieszanej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, jako uzupełnienie leczenia statyną, gdy stężenie trójglicerydów i cholesterolu HDL nie są wystarczająco kontrolowane^1,5,6.

Charakterystyki produktów w największych mocach mikronizowanych (kapsułki 267 mg, tabletki 215 mg) tego dodatkowego wskazania nie zawierają i ograniczają się do ciężkiej hipertriglicerydemii oraz hiperlipidemii mieszanej przy nietolerancji lub przeciwwskazaniu do statyn^7,8.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać wtórne przyczyny hiperlipidemii i kontynuować zalecenia dietetyczne. Leku nie stosuje się u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

Dawkowanie fenofibratu

Grupa / postać	Dawka (raz na dobę)	Maksymalnie na dobę
Dorośli, fenofibrat mikronizowany w kapsułkach 200 mg	200 mg, w razie potrzeby zwiększenie do 267 mg	267 mg
Dorośli, fenofibrat mikronizowany w tabletkach powlekanych 160 mg	160 mg, w razie potrzeby zwiększenie do 215 mg	215 mg
Dorośli, fenofibrat standardowy w kapsułkach 100 mg	300 mg (3 kapsułki) do unormowania lipidów, dawka podtrzymująca 200 mg (2 kapsułki)	400 mg (4 kapsułki) jako dawka początkowa przy dużym stężeniu cholesterolu
Zaburzenia czynności nerek, eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²	maks. 100 mg fenofibratu standardowego lub 67 mg mikronizowanego	100 mg standardowego lub 67 mg mikronizowanego
Ciężka niewydolność nerek, eGFR <30 ml/min/1,73 m²	nie stosować	–
Zaburzenia czynności wątroby	nie zalecany (brak danych)	–
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

Postacie mikronizowane różnią się mocą w zależności od formy farmaceutycznej, dlatego moce nie są porównywalne wprost. Tabletka powlekana 160 mg odpowiada kapsułce zawierającej 200 mg fenofibratu mikronizowanego i można ją zamienić bez modyfikacji dawki⁵. Tabletka powlekana 215 mg odpowiada kapsułce zawierającej 267 mg fenofibratu i również można ją zamienić bez uzupełniania dawki⁸.

Kapsułkę lub tabletkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku, ponieważ wchłanianie na czczo jest gorsze¹. Skuteczność leczenia kontroluje się, oznaczając stężenie lipidów w surowicy, a przy braku odpowiedzi po kilku miesiącach należy rozważyć inne leczenie⁷.

Istotne przeciwwskazania do stosowania fenofibratu

Niewydolność wątroby

Fenofibrat jest przeciwwskazany w niewydolności wątroby, w tym w żółciowej marskości wątroby oraz przy niewyjaśnionych, przedłużających się zaburzeniach czynności wątroby¹.

Choroba pęcherzyka żółciowego

Fenofibrat jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną chorobą pęcherzyka żółciowego, ponieważ lek zwiększa wydzielanie cholesterolu do żółci i sprzyja kamicy żółciowej⁵.

Ciężka niewydolność nerek

Fenofibrat jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, definiowaną jako eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m²³.

Zapalenie trzustki

Fenofibrat jest przeciwwskazany w przewlekłym lub ostrym zapaleniu trzustki, z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertriglicerydemią⁶.

Nadwrażliwość na światło i reakcje fototoksyczne

Fenofibrat jest przeciwwskazany u pacjentów, u których podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu wystąpiło uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne⁴.

Środki ostrożności przy wydawaniu fenofibratu

Działanie toksyczne na mięśnie

Fibraty, podobnie jak inne leki hipolipemizujące, mogą wywoływać działanie toksyczne na mięśnie, w tym rzadkie przypadki rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez. Ryzyko jest większe u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek, a także przy czynnikach predysponujących, takich jak wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu. Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać przy rozsianych bólach mięśniowych, kurczach, osłabieniu mięśni lub zwiększeniu aktywności kinazy kreatynowej powyżej pięciokrotności górnej granicy normy, i wtedy przerwać leczenie¹.

Skojarzenie ze statyną lub innym fibratem

Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta, gdy fenofibrat jest stosowany razem z inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem, zwłaszcza gdy wcześniej występowały choroby mięśni. Takie leczenie skojarzone należy ograniczyć do pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, bez wcześniejszych chorób mięśni, i monitorować u nich działanie toksyczne na mięśnie⁸.

Kontrola czynności wątroby

Podczas leczenia fenofibratem możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz, najczęściej niewielkie i przemijające. Zaleca się kontrolę aktywności aminotransferaz co 3 miesiące przez pierwsze 12 miesięcy, a następnie okresowo. Lek należy odstawić, gdy aktywność AspAT i AlAT przekroczy trzykrotnie górną granicę normy lub gdy pojawią się objawy zapalenia wątroby, takie jak żółtaczka lub świąd⁶.

Kontrola czynności nerek

U pacjentów leczonych fenofibratem w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, na ogół stabilne w czasie i ustępujące po odstawieniu leku. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie o ponad 50% powyżej górnej granicy normy, a stężenie kreatyniny zaleca się oznaczać przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie okresowo⁷.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat, które może wynikać z braku skutecznego leczenia ciężkiej hipertriglicerydemii, z bezpośredniego działania leku albo wtórnie z tworzenia się kamieni w drogach żółciowych i niedrożności przewodu żółciowego wspólnego².

Wtórne przyczyny hiperlipidemii

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać wtórne przyczyny hiperlipidemii, takie jak niewyrównana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci i alkoholizm. U pacjentek przyjmujących estrogeny lub estrogenowe środki antykoncepcyjne należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Fenofibrat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje fenofibratu

Doustne leki przeciwzakrzepowe + fenofibrat

Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększać ryzyko krwawień. Na początku leczenia należy zmniejszyć dawkę leku przeciwzakrzepowego o około jedną trzecią, a następnie stopniowo ją dostosowywać pod kontrolą wskaźnika INR⁵.

Cyklosporyna + fenofibrat

Podczas jednoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny zgłaszano ciężkie przypadki odwracalnej niewydolności nerek. Czynność nerek trzeba ściśle monitorować, a leczenie fenofibratem przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych³.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty + fenofibrat

Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta, gdy fenofibrat jest stosowany razem ze statyną lub innym fibratem. Leczenie skojarzone należy prowadzić ostrożnie i monitorować pacjenta w kierunku objawów toksyczności mięśniowej⁶.

Glitazony + fenofibrat

Podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i glitazonów zgłaszano odwracalne, paradoksalne zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu. Zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL i odstawienie jednego z leków, gdy stężenie HDL jest zbyt małe¹.

Leki metabolizowane przez cytochrom P-450 + fenofibrat

Fenofibrat i kwas fenofibrynowy są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 oraz słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9. Pacjentów leczonych jednocześnie lekami o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanymi przez CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2A6 należy starannie monitorować i w razie potrzeby dostosować dawkę⁴.

Inhibitory monoaminooksydazy + fenofibrat

Charakterystyka produktu Fenardin w mocy 267 mg zaleca unikanie jednoczesnego stosowania fenofibratu z substancjami hepatotoksycznymi, w tym z inhibitorami monoaminooksydazy⁷.

Działania niepożądane fenofibratu

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit, obejmujące bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunkę i wzdęcia, są działaniem częstym ()^{1,6,2,3,7,5,8,4}.

⚠ Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki jest działaniem niezbyt częstym (). W kontrolowanym placebo badaniu FIELD z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2 zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki w grupie fenofibratu w porównaniu z placebo (0,8% wobec 0,5%)^{1,6,2,3,7,5,8,4}.

⚠ Choroba zakrzepowo-zatorowa

Choroba zakrzepowo-zatorowa, obejmująca zatorowość płucną i zakrzepicę żył głębokich, jest działaniem rzadkim (). W badaniu FIELD odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie częstości zatorowości płucnej (0,7% wobec 1,1%), które może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny^{2,1,6,3,7,5,8,4}.

⚠ Zaburzenia mięśni i rabdomioliza

Zaburzenia mięśni, takie jak bóle mięśni, zapalenie mięśni, kurcze i osłabienie mięśni, są działaniem niezbyt częstym (), natomiast rabdomioliza ma nieznaną częstość () i została zgłoszona spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu^{1,6,2,3,7,5,8,4}.

⚠ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie aktywności aminotransferaz jest działaniem częstym (), kamica żółciowa niezbyt częstym (), a zapalenie wątroby rzadkim (). Żółtaczka i powikłania kamicy żółciowej, takie jak zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i kolka żółciowa, mają nieznaną częstość ()^{1,6,2,3,7,5,8,4}.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwość

Nadwrażliwość skóry, taka jak wysypka, świąd i pokrzywka, jest działaniem niezbyt częstym (), łysienie i nadwrażliwość na światło rzadkim (), a reakcja nadwrażliwości ogólnej również niezbyt częstym (). Ciężkie reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, mają nieznaną częstość ()^{1,6,2,3,7,5,8,4}.

Zaburzenia krwi i badania laboratoryjne

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby krwinek białych jest działaniem rzadkim (). Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi jest częste (), zwiększenie stężenia kreatyniny niezbyt częste (), a zwiększenie stężenia mocznika rzadkie ()^{1,6,2,3,7,5,8,4}.

Ból głowy, zaburzenia potencji i inne

Ból głowy jest działaniem niezbyt częstym (), podobnie jak zaburzenia potencji i funkcji seksualnych. Śródmiąższowa choroba płuc oraz zmęczenie mają nieznaną częstość () i zostały zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu^{3,7,1,6,2,5,8,4}.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a fenofibrat

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach toksycznych dla matki, a potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Dlatego fenofibrat można stosować w ciąży wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka¹.

Karmienie piersią a fenofibrat

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest danych o przenikaniu fenofibratu i jego metabolitów do mleka matki, a wpływu na dziecko karmione piersią nie można wykluczyć. Z tego względu fenofibratu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią³.

Produkty handlowe z fenofibratem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Biofibrat	kapsułki twarde 200 mg	Rp
Fenardin	kapsułki twarde 160 mg	Rp
Fenardin	kapsułki twarde 267 mg	Rp
Grofibrat	kapsułki 100 mg	Rp
Grofibrat 200	kapsułki 200 mg	Rp
Grofibrat S	tabletki powlekane 160 mg	Rp
Grofibrat S	tabletki powlekane 215 mg	Rp
Lipanthyl 267M	kapsułki 267 mg	Rp