Symwastatyna

Lek zmniejszający stężenie cholesterolu z grupy statyn, czyli inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC C10AA01). Dostępna wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek powlekanych 10 mg, 20 mg i 40 mg. Przyjmuje się ją raz na dobę wieczorem, w leczeniu hipercholesterolemii oraz w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym.

Działanie symwastatyny

Symwastatyna jest statyną, czyli lekiem hamującym w wątrobie enzym odpowiedzialny za jeden z wczesnych etapów wytwarzania cholesterolu. Podana doustnie jest nieaktywnym laktonem, który dopiero w wątrobie ulega przekształceniu do czynnej postaci (beta-hydroksykwasu). Efektem jest obniżenie stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, apolipoproteiny B i triglicerydów oraz niewielki wzrost cholesterolu HDL.

Ponieważ organizm wytwarza najwięcej cholesterolu w nocy, symwastatynę podaje się w pojedynczej dawce wieczorem.

Farmakologia

Symwastatyna należy do inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Po podaniu doustnym, będąc nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który hamuje reduktazę HMG-CoA. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, będącą wczesnym etapem syntezy cholesterolu, dlatego zahamowanie tej reakcji ogranicza szybkość powstawania cholesterolu¹.

Symwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu LDL zarówno gdy jest ono podwyższone, jak i prawidłowe, poprzez obniżenie stężenia cholesterolu VLDL oraz indukcję receptora LDL, co zwiększa katabolizm frakcji LDL. Znacząco zmniejsza stężenie apolipoproteiny B, a dodatkowo powoduje niewielki wzrost stężenia cholesterolu HDL oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów w osoczu¹.

Farmakokinetyka

Symwastatyna jest u ludzi dobrze wchłaniana, a znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie w mechanizmie efektu pierwszego przejścia. Wątroba jest głównym miejscem działania postaci czynnej. Przyjęcie leku z posiłkiem nie wpływa na jego wchłanianie, a stężenie maksymalne (C_max) czynnego inhibitora w osoczu osiągane jest po około 1 do 2 godzin od podania¹.

Symwastatyna i jej czynne metabolity w ponad 95% wiążą się z białkami osocza. Metabolizm przebiega z udziałem CYP3A4, a głównym metabolitem obecnym w osoczu jest beta-hydroksykwas wraz z czterema innymi czynnymi metabolitami. Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1, a symwastatyna jest też substratem transportera BCRP¹.

Po podaniu doustnym w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu okres półtrwania (t_½) wynosił przeciętnie 1,9 godziny. U osób z allelem c.521T>C genu SLCO1B1, warunkującym mniejszą aktywność białka OATP1B1, ekspozycja na kwas symwastatyny jest zwiększona, co przekłada się na większe ryzyko miopatii¹.

Wskazania leków z symwastatyną

Wszystkie preparaty symwastatyny są wydawane na receptę i mają wspólne wskazania, niezależnie od mocy tabletki.

W zakresie hipercholesterolemii symwastatynę stosuje się w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii jako uzupełnienie diety, gdy reakcja na dietę i inne leczenie niefarmakologiczne jest niewystarczająca, a także w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. aferezy LDL) lub gdy takie leczenie jest niewłaściwe albo niedostępne¹.

W zapobieganiu zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego symwastatynę stosuje się w celu zmniejszenia zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające korygujące inne czynniki ryzyka lub uzupełniające inną terapię¹.

Dawkowanie symwastatyny

Grupa / wskazanie	Dawka (raz na dobę, wieczorem)	Maksymalnie na dobę
Hipercholesterolemia, dawka początkowa	10–20 mg (przy konieczności obniżenia LDL-C powyżej 45% 20–40 mg)	80 mg
Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia	40 mg	80 mg
Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym	20–40 mg	80 mg
Dzieci i młodzież 10–17 lat (heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna)	10 mg początkowo, zakres 10–40 mg	40 mg
Ostre zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min)	ostrożnie, dawki powyżej 10 mg dokładnie rozważyć	–
Pacjenci w podeszłym wieku	dostosowanie nie jest konieczne	–

Zakres dawkowania wynosi od 5 do 80 mg raz na dobę wieczorem, a dawkę koryguje się w odstępach co najmniej 4 tygodni. Dawka 80 mg jest zalecana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty niższymi dawkami, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko².

Dawkę dobową ograniczają jednocześnie stosowane leki. Nie należy przekraczać 10 mg symwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących fibraty (z wyjątkiem fenofibratu), 20 mg na dobę u przyjmujących amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub leki zawierające elbaswir albo grazoprewir, ani 40 mg na dobę u przyjmujących tikagrelor³.

Symwastatynę należy podawać nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu preparatów wiążących kwasy żółciowe¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania symwastatyny

Czynna choroba wątroby

Symwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub utrzymującym się, niewyjaśnionym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy¹.

Ciąża i karmienie piersią

Symwastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży oraz podczas karmienia piersią¹.

Silne inhibitory CYP3A4

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie AUC, takich jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat¹.

Gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu ze względu na znaczne zwiększenie ryzyka miopatii i rabdomiolizy¹.

Lomitapid w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę².

Środki ostrożności przy wydawaniu symwastatyny

Miopatia i rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne statyny, może wywołać miopatię objawiającą się bólami mięśni, ich tkliwością lub osłabieniem z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK), która niekiedy przechodzi w zagrażającą życiu rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek. Ryzyko zależy od dawki i jest największe przy dawce 80 mg, dlatego pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłoszenia lekarzowi niewyjaśnionych bólów, tkliwości lub osłabienia mięśni¹.

Oznaczanie kinazy kreatynowej i czynniki ryzyka

Aktywność CK należy oznaczyć przed leczeniem u osób z czynnikami ryzyka rabdomiolizy (podeszły wiek co najmniej 65 lat, płeć żeńska, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, dziedziczne choroby mięśni, wcześniejsze uszkodzenie mięśni przez statyny lub fibraty, uzależnienie od alkoholu). Jeśli aktywność CK przekracza ponad pięciokrotnie górną granicę normy, nie należy rozpoczynać leczenia, a w razie wystąpienia objawów mięśniowych w trakcie terapii lek trzeba odstawić¹.

Unikanie soku grejpfrutowego i leków nasilających ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy rośnie przy jednoczesnym stosowaniu leków hamujących metabolizm symwastatyny, dlatego podczas leczenia należy unikać picia soku grejpfrutowego oraz przestrzegać ograniczeń dawki przy skojarzeniu z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem¹.

Wpływ na wątrobę

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz gdy jest to wskazane klinicznie, a u pacjentów przyjmujących dawkę 80 mg dodatkowo w trakcie terapii. Jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się na poziomie ponad trzykrotnie przekraczającym górną granicę normy lub wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby, lek należy odstawić. Symwastatynę trzeba stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu¹.

Cukrzyca

Statyny mogą podnosić stężenie glukozy we krwi i u pacjentów z grupy dużego ryzyka wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego, jednak ryzyko to jest równoważone przez korzystny wpływ na choroby naczyniowe i nie powinno być powodem przerwania terapii. U osób z czynnikami ryzyka cukrzycy zaleca się kontrolę kliniczną i biochemiczną¹.

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania statyn, zwłaszcza długotrwałego, zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, której objawami mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego. W razie podejrzenia tej choroby leczenie statyną należy zakończyć¹.

Miastenia

W kilku przypadkach obserwowano, że statyny wywołują lub nasilają miastenię albo miastenię oczną. Przy nasileniu objawów należy przerwać stosowanie leku, a po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny odnotowano nawroty choroby¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Symwastatyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że po jej zastosowaniu mogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono po wprowadzeniu leku do obrotu¹.

Interakcje symwastatyny

Silne inhibitory CYP3A4 + symwastatyna

Silne inhibitory CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, boceprewir, telaprewir, nefazodon, leki zawierające kobicystat) znacznie zwiększają stężenie symwastatyny w osoczu i ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy, dlatego ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie takim inhibitorem jest konieczne, na ten czas należy przerwać podawanie symwastatyny¹.

Gemfibrozyl + symwastatyna

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie hamując szlak glukuronidowy i OATP1B1, dlatego jego jednoczesne stosowanie z symwastatyną jest przeciwwskazane¹.

Cyklosporyna + symwastatyna

Cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA, przypuszczalnie przez hamowanie CYP3A4 i OATP1B1, zwiększając ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dlatego jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane¹.

Danazol + symwastatyna

Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dlatego jest przeciwwskazane¹.

Fibraty + symwastatyna

Fibraty mogą same wywoływać miopatię, a ich skojarzenie z symwastatyną zwiększa to ryzyko, dlatego u pacjentów przyjmujących fibraty inne niż fenofibrat nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę. Podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu, mimo braku dowodów na większe niż addytywne ryzyko, należy zachować ostrożność³.

Amiodaron + symwastatyna

Amiodaron zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy, a w badaniu klinicznym miopatia wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg z amiodaronem, dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę¹.

Antagoniści kanału wapniowego + symwastatyna

Werapamil, diltiazem i amlodypina zwiększają narażenie na kwas symwastatyny (odpowiednio 2,3-, 2,7- i 1,6-krotnie), przypuszczalnie przez hamowanie CYP3A4, i zwiększają ryzyko miopatii, dlatego u pacjentów przyjmujących te leki dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę¹.

Kwas fusydowy + symwastatyna

Skojarzenie kwasu fusydowego ze statynami może zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy, także prowadzącej do zgonu, dlatego u pacjentów wymagających ogólnoustrojowego podania kwasu fusydowego leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okres jego stosowania i wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki¹.

Niacyna + symwastatyna

Skojarzenie symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów wynoszących co najmniej 1 g na dobę wiąże się z rzadkimi przypadkami miopatii i rabdomiolizy. Takiego połączenia nie zaleca się u pacjentów pochodzenia azjatyckiego¹.

Tikagrelor + symwastatyna

Tikagrelor zwiększa wartość C_max symwastatyny o 81% i AUC o 56%, dlatego nie zaleca się podawania symwastatyny w dawkach przekraczających 40 mg na dobę razem z tikagrelorem².

Sok grejpfrutowy + symwastatyna

Sok grejpfrutowy hamuje CYP3A4, a picie dużych jego ilości (ponad 1 litr dziennie) zwiększa narażenie na kwas symwastatyny 7-krotnie, dlatego podczas leczenia należy unikać picia soku grejpfrutowego¹.

Kolchicyna + symwastatyna

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny, dlatego zalecane jest uważne monitorowanie¹.

Ryfampicyna + symwastatyna

Ryfampicyna, jako induktor CYP3A4, zmniejsza pole pod krzywą stężeń kwasu symwastatyny o 93%, dlatego u pacjentów długotrwale ją przyjmujących skuteczność leczenia symwastatyną może być zmniejszona¹.

Doustne leki przeciwzakrzepowe + symwastatyna

Symwastatyna w dawkach 20–40 mg na dobę umiarkowanie nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny, wydłużając czas protrombinowy, dlatego wartość INR należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia oraz odpowiednio często na jego początku i przy każdej zmianie dawki¹.

Działania niepożądane symwastatyny

⚠ Miopatia, rabdomioliza i immunozależna miopatia martwicza

Miopatia, w tym zapalenie mięśni, oraz rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, a także bóle i kurcze mięśni występują rzadko (). Zerwanie mięśni jest działaniem bardzo rzadkim (), natomiast tendinopatia, czasami powikłana przerwaniem ścięgna, oraz immunozależna miopatia martwicza, objawiająca się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej mimo przerwania leczenia, mają nieznaną częstość (). Ryzyko miopatii jest zależne od dawki i wyraźnie większe przy dawce 80 mg na dobę¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty oraz zapalenie trzustki są działaniami rzadkimi ()¹.

⚠ Zaburzenia wątroby

Zapalenie wątroby i żółtaczka występują rzadko (), a niewydolność wątroby, w tym zakończona zgonem, jest działaniem bardzo rzadkim (). W badaniach diagnostycznych rzadko () stwierdza się zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz fosfatazy alkalicznej w surowicy¹.

Reakcje skórne i nadwrażliwość

Wysypka, świąd i łysienie są działaniami rzadkimi (), a polekowe zmiany liszajowate oraz anafilaksja występują bardzo rzadko (). Rzadko () opisywano zespół nadwrażliwości przebiegający z takimi objawami jak obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni i stawów, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, pokrzywka, nadwrażliwość na światło czy gorączka¹.

Zaburzenia układu nerwowego i psychiczne

Ból głowy, parestezje, zawroty głowy oraz neuropatia obwodowa są działaniami rzadkimi (), a zaburzenia pamięci i bezsenność występują bardzo rzadko (). Depresja oraz zaburzenia funkcji poznawczych, takie jak utrata pamięci czy splątanie, zwykle łagodne i ustępujące po przerwaniu leczenia, mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia oka i miastenia oczna

Niewyraźne widzenie i zaburzenia widzenia występują rzadko (), natomiast miastenia oraz miastenia oczna mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia krwi i osłabienie

Niedokrwistość oraz astenia są działaniami rzadkimi ()¹.

Cukrzyca i zaburzenia metaboliczne

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano wzrost stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo, a wystąpienie cukrzycy zależy od obecności czynników ryzyka, takich jak stężenie glukozy na czczo co najmniej 5,6 mmol/l, BMI powyżej 30 kg/m2, podwyższone triglicerydy lub nadciśnienie tętnicze w wywiadzie¹.

Zaburzenia układu rozrodczego

Ginekomastia jest działaniem bardzo rzadkim (), a zaburzenia erekcji mają nieznaną częstość ()¹.

Śródmiąższowa choroba płuc

Śródmiąższowa choroba płuc, zgłaszana zwłaszcza podczas długotrwałej terapii, jest działaniem o nieznanej częstości ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a symwastatyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych symwastatyny nie wolno stosować w okresie ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jej stosowania, a leczenie może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu, prekursora biosyntezy cholesterolu. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, planujących ciążę w najbliższym czasie oraz u tych, u których podejrzewa się ciążę, a leczenie należy przerwać na czas ciąży lub do ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży¹.

Karmienie piersią a symwastatyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet, jednak ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinny karmić piersią, a jej stosowanie w tym okresie jest przeciwwskazane¹.

Produkty handlowe z symwastatyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Ximve	tabletki powlekane 10 mg	Rp
Ximve	tabletki powlekane 20 mg	Rp
Ximve	tabletki powlekane 40 mg	Rp