Gentamycyna

Antybiotyk aminoglikozydowy o działaniu bakteriobójczym, stosowany wyłącznie pozajelitowo (dożylnie lub domięśniowo) w leczeniu ciężkich zakażeń bakteryjnych. Po podaniu doustnym praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego dostępny jest jedynie w postaci roztworów do wstrzykiwań i infuzji. Ma wąski przedział terapeutyczny i wymaga monitorowania stężenia w surowicy oraz czynności nerek, ponieważ może działać nefrotoksycznie i ototoksycznie. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, stosowanych w lecznictwie zamkniętym. Kod ATC J01GB03.

Działanie gentamycyny

Gentamycyna jest antybiotykiem z grupy aminoglikozydów, który niszczy bakterie, zaburzając syntezę ich białek. Działa bakteriobójczo, przede wszystkim wobec tlenowych bakterii Gram-ujemnych oraz niektórych Gram-dodatnich, natomiast nie zwalcza grzybów, wirusów ani większości bakterii beztlenowych.

Ponieważ po podaniu doustnym niemal się nie wchłania, podaje się ją wyłącznie w iniekcji lub infuzji. W leczeniu wielu ciężkich zakażeń stosuje się ją w skojarzeniu z innymi antybiotykami, najczęściej z antybiotykiem beta-laktamowym lub lekiem działającym na bakterie beztlenowe, co pozwala uzyskać działanie synergistyczne i poszerzyć zakres leczenia.

Ze względu na wąski przedział terapeutyczny i ryzyko uszkodzenia nerek oraz narządu słuchu i równowagi leczenie prowadzi się pod kontrolą stężenia leku we krwi.

Farmakologia

Gentamycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym wyizolowanym z Micromonospora purpurea, będącym mieszaniną strukturalnie podobnych homologów. Działa bakteriobójczo zarówno w fazie namnażania, jak i w fazie spoczynkowej bakterii, wiążąc się z białkami podjednostki 30S rybosomów bakteryjnych, co powoduje błędny odczyt mRNA i zahamowanie syntezy białka¹. Mechanizm ten prowadzi do zaburzenia biosyntezy białka w rybosomach i zahamowania translacji, a gentamycyna wykazuje silniejsze działanie przeciwbakteryjne niż streptomycyna, neomycyna lub kanamycyna².

Aminoglikozydy działają przeciwbakteryjnie w sposób zależny od stężenia i wykazują wyraźny efekt poantybiotykowy, co pozwala wydłużać odstępy między dawkami bez utraty skuteczności wobec większości pałeczek Gram-ujemnych¹. Skuteczność leczenia zależy w dużej mierze od stosunku maksymalnego stężenia w osoczu do minimalnego stężenia hamującego wzrost drobnoustroju².

Zakres działania obejmuje tlenowe bakterie Gram-ujemne, takie jak Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter czy Proteus, oraz gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus), natomiast paciorkowce i enterokoki są naturalnie oporne, choć w skojarzeniu z beta-laktamami można uzyskać wobec nich działanie synergistyczne². Oporność powstaje najczęściej w wyniku enzymatycznej inaktywacji leku, a między gentamycyną a innymi aminoglikozydami w dużym stopniu występuje oporność krzyżowa¹.

Farmakokinetyka

Jak wszystkie aminoglikozydy, gentamycyna po podaniu doustnym praktycznie nie wchłania się przez zdrową błonę śluzową jelit, dlatego przeznaczona jest do podawania pozajelitowego². Po podaniu domięśniowym w dawce 1 mg/kg mc. średnie stężenie maksymalne (C_max) wynosi od 3,5 do 6,4 mg/l i występuje po 30–60 minutach (t_max), a po krótkiej infuzji dożylnej stężenie po godzinie osiąga podobne wartości. Terapeutyczne stężenia w surowicy mieszczą się zwykle w przedziale 2–8 mg/l².

Objętość dystrybucji gentamycyny jest w przybliżeniu równa objętości wody pozakomórkowej i zmniejsza się z wiekiem, od 0,5–0,7 l/kg u wcześniaków do 0,25 l/kg u młodzieży. Największe stężenia lek osiąga w miąższu nerek, a wiązanie z białkami osocza wynosi mniej niż 10%. Gentamycyna przenika przez łożysko, osiągając u płodu do 30% stężenia w osoczu matki, a do mleka kobiecego przenika w niewielkich ilościach¹.

Gentamycyna nie podlega metabolizmowi i jest wydalana w postaci niezmienionej. Eliminacja zachodzi w ponad 90% przez nerki, na drodze przesączania kłębuszkowego, a tylko około 2% dawki jest wydalane pozanerkowo przy prawidłowej czynności nerek. Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi u pacjentów z prawidłową czynnością nerek 2–3 godziny, a klirens całkowity około 0,73 ml/min/kg. Gentamycyna kumuluje się w komórkach cewek kory nerek, z których uwalnia się powoli, co odpowiada za końcowy okres półtrwania rzędu 100–150 godzin. W zaburzeniach czynności nerek okres półtrwania ulega wydłużeniu proporcjonalnie do stopnia niewydolności, a utrzymanie standardowego dawkowania prowadzi do kumulacji leku². Gentamycyna podlega dializie – podczas hemodializy z surowicy usuwane jest 50–80% leku¹.

Wskazania leków z gentamycyną

Gentamycyna jest wskazana w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez bakterie wrażliwe na gentamycynę, gdy mniej toksyczne leki przeciwbakteryjne są nieskuteczne. We wszystkich zakażeniach, z wyjątkiem powikłanych zakażeń dróg moczowych, stosuje się ją w skojarzeniu z innymi antybiotykami, przeważnie beta-laktamowymi lub działającymi na bakterie beztlenowe¹.

Do zakażeń leczonych gentamycyną należą powikłane i nawracające zakażenia dróg moczowych, szpitalne zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym ciężkie zapalenie płuc i zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną), zakażenia w obrębie jamy brzusznej (w tym zapalenie otrzewnej), zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym ciężkie oparzenia), posocznica i bakteriemia, bakteryjne zapalenie wsierdzia oraz zakażenia związane z zabiegami chirurgicznymi¹. Charakterystyka Gentamicin Noridem wymienia dodatkowo zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez bakterie Gram-ujemne, zapalenie kości i szpiku oraz bakteryjne zapalenie stawów, listeriozę, ciężkie zakażenia u noworodków, a także leczenie pacjentów z neutropenią i gorączką, u których podejrzewa się zakażenie bakteryjne².

Wskazania obejmują dorosłych i dzieci, w tym noworodki. We wszystkich wskazaniach należy uwzględniać oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych².

Dawkowanie gentamycyny

Dawkę ustala się na podstawie masy ciała, ciężkości zakażenia i czynności nerek, a następnie modyfikuje w oparciu o stężenie leku w surowicy. Poniższa tabela podaje dawki dobowe u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Grupa	Dawka dobowa	Maksymalnie na dobę
Dorośli i młodzież (prawidłowa czynność nerek)	3–6 mg/kg mc. na dobę w jednej dawce (zalecane) lub w dwóch dawkach podzielonych	6 mg/kg mc.
Starsze dzieci (od 1. roku życia)	3–6 mg/kg mc. na dobę w jednej dawce (zalecane) lub w dwóch dawkach podzielonych	6 mg/kg mc.
Niemowlęta po pierwszym miesiącu życia	4,5–7,5 mg/kg mc. na dobę, najlepiej w jednej dawce	7,5 mg/kg mc.
Noworodki	4–7 mg/kg mc. na dobę w jednej dawce	7 mg/kg mc.

Maksymalna dawka dobowa 6 mg/kg mc. u dorosłych może być konieczna w ciężkich zakażeniach oraz przy słabszej wrażliwości drobnoustroju. Noworodkom, ze względu na dłuższy okres półtrwania, podaje się dawkę dobową w jednej dawce¹.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę dobową należy zmniejszyć lub wydłużyć odstępy między dawkami, dostosowując dawkowanie do klirensu kreatyniny i stężenia gentamycyny w surowicy. W zaburzeniach czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna². Czas leczenia charakterystyka Gentamicin B.Braun zaleca ograniczyć do 7–10 dni, a w zakażeniach trudnych i powikłanych leczenie może być dłuższe¹, natomiast charakterystyka Gentamicin Noridem zaleca w miarę możliwości skrócenie leczenia do 10–14 dni².

Sposób podawania różni się między preparatami. Roztwór Gentamicin B.Braun podaje się wyłącznie dożylnie, w infuzji trwającej 30–60 minut, i nie jest on przeznaczony do podawania domięśniowego ani do powolnych wstrzyknięć dożylnych¹. Roztwór Gentamicin Noridem można podawać domięśniowo, dożylnie lub w infuzji dożylnej po rozcieńczeniu, przy czym wstrzyknięcie dożylne w postaci nierozcieńczonej należy podawać powoli przez 2–3 minuty, a infuzję przez nie dłużej niż 20 minut².

Istotne przeciwwskazania do stosowania gentamycyny

Miastenia

Gentamycyna jest przeciwwskazana u pacjentów z miastenią, ponieważ wykazuje właściwości blokowania przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, co może nasilać objawy tej choroby¹.

Podanie podskórne

Gentamycyny nie należy podawać podskórnie ze względu na brak skuteczności oraz ryzyko wystąpienia martwicy w miejscu wstrzyknięcia².

Środki ostrożności przy wydawaniu gentamycyny

Nefrotoksyczność i monitorowanie czynności nerek

Gentamycyna może uszkadzać nerki, a zaburzenia czynności nerek obserwuje się u około 10% leczonych pacjentów, zazwyczaj przemijające. Najważniejszymi czynnikami ryzyka są duża dawka całkowita, długotrwałe leczenie i duże stężenie minimalne leku, a także podeszły wiek, hipowolemia i wstrząs. Konieczne jest kontrolowanie czynności nerek przed leczeniem, w jego trakcie i po zakończeniu oraz ścisłe dostosowanie dawki do klirensu kreatyniny¹. Ryzyko działania toksycznego na nerki i narząd słuchu wzrasta wraz z czasem leczenia dłuższym niż 5–7 dni, a wczesna toksyczność może wystąpić nawet po pierwszych dawkach².

Ototoksyczność

Gentamycyna może uszkadzać nerw przedsionkowo-ślimakowy, wpływając na słuch i równowagę. Uszkodzenie narządu przedsionkowego jest najczęstszym objawem ototoksyczności, a utrata słuchu początkowo obejmuje wysokie tony i może być nieodwracalna. Objawami są zawroty głowy, szumy uszne i zaburzenia równowagi. Ryzyko rośnie proporcjonalnie do dawki całkowitej i dobowej oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków ototoksycznych, dlatego zaleca się kontrolę słuchu i czynności przedsionka¹. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie działanie toksyczne dotyczy głównie narządu słuchu².

Mutacje mitochondrialnego DNA

U pacjentów z mutacjami mitochondrialnego DNA, zwłaszcza z substytucją nukleotydu 1555 A na G w genie 12S rRNA, ryzyko ototoksyczności jest zwiększone, nawet jeśli stężenie leku w surowicy mieści się w zalecanym zakresie. U takich pacjentów, a także gdy w wywiadzie ze strony matki stwierdzono istotne mutacje lub głuchotę wywołaną aminoglikozydami, należy rozważyć alternatywne metody leczenia lub badania genetyczne przed podaniem¹.

Blokada nerwowo-mięśniowa

Gentamycyna wykazuje właściwości blokowania przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, dlatego szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z chorobami nerwowo-mięśniowymi, na przykład chorobą Parkinsona, oraz otrzymujący jednocześnie leki zwiotczające mięśnie. Odnotowano blokadę nerwowo-mięśniową i porażenie mięśni oddechowych, zwłaszcza po zastosowaniu okołooperacyjnym².

Monitorowanie stężenia leku w surowicy

Zaleca się monitorowanie stężenia gentamycyny w surowicy, szczególnie u osób w podeszłym wieku, noworodków, pacjentów otyłych, z zaburzeniami czynności nerek oraz z mukowiscydozą – gentamycyny nie należy przepisywać, jeśli nie można kontrolować jej stężenia. Stężenie minimalne, oznaczane przed kolejną dawką, nie powinno przekraczać 1 mg/l przy podawaniu raz na dobę i 2 mg/l przy podawaniu kilka razy na dobę, a stężenie po podaniu powyżej 10 mg/l wskazuje na zwiększone ryzyko toksyczności². Podczas dawkowania kilka razy na dobę nie należy przekraczać maksymalnego stężenia w surowicy 10–12 mg/l, będącego granicą toksyczności dla układu ślimakowo-przedsionkowego¹.

Biegunka i rzekomobłoniaste zapalenie jelit

Po zastosowaniu gentamycyny w skojarzeniu z innymi antybiotykami obserwowano biegunkę oraz rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, które może zagrażać życiu. W razie ciężkiej lub krwawej biegunki gentamycynę należy odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie, nie wolno natomiast podawać leków hamujących perystaltykę jelit².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań nad wpływem gentamycyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ lek może powodować zawroty głowy i zaburzenia równowagi, pacjentów leczonych ambulatoryjnie należy ostrzec przed tym potencjalnym ryzykiem^1,2.

Interakcje gentamycyny

Inne leki nefrotoksyczne i ototoksyczne + gentamycyna

Jednoczesne lub następujące bezpośrednio po sobie podanie gentamycyny i innych leków działających nefrotoksycznie lub ototoksycznie, takich jak amfoterycyna B, kolistyna, cisplatyna, wankomycyna, streptomycyna czy niektóre cefalosporyny, zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek i narządu słuchu i wymaga dokładnego monitorowania. Nefrotoksyczność gentamycyny może być zwiększona nawet przez 3–4 tygodnie po podaniu leków zawierających cisplatynę¹.

Cyklosporyna i takrolimus + gentamycyna

Jednoczesne stosowanie gentamycyny z cyklosporyną lub takrolimusem powoduje silniejsze zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy niż stosowanie każdego z tych leków osobno, co odpowiada nasilonemu działaniu nefrotoksycznemu².

Diuretyki pętlowe + gentamycyna

Diuretyki pętlowe, takie jak furosemid i kwas etakrynowy, zwiększają ryzyko nefrotoksyczności i ototoksyczności gentamycyny, między innymi przez odwodnienie i związane z nim zaburzenia czynności nerek. Skojarzenie jest możliwe pod warunkiem monitorowania nawodnienia, czynności nerek i nerwu przedsionkowo-ślimakowego oraz stężenia leku w osoczu².

Antybiotyki glikopeptydowe + gentamycyna

Leczenie skojarzone z antybiotykami glikopeptydowymi, takimi jak wankomycyna i teikoplanina, może zwiększać ryzyko uszkodzenia nerwu przedsionkowo-ślimakowego².

Inne aminoglikozydy + gentamycyna

Jednoczesne podawanie innych aminoglikozydów jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka nefrotoksyczności i ototoksyczności, a przy leczeniu następujących po sobie należy uwzględnić ryzyko kumulacyjnej ototoksyczności i w miarę możliwości zachować odstęp 7–14 dni między kuracjami².

Leki zwiotczające mięśnie i eter + gentamycyna

Eter oraz leki zwiotczające mięśnie nasilają blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywoływaną przez aminoglikozydy. Podanie gentamycyny w trakcie lub wkrótce po zabiegu chirurgicznym z użyciem niedepolaryzujących środków zwiotczających może nasilić i wydłużyć blokadę nerwowo-mięśniową oraz spowodować porażenie mięśni oddechowych, dlatego pacjentów tych trzeba szczególnie uważnie kontrolować. Blokadę można odwrócić wstrzyknięciem chlorku wapnia¹.

Znieczulenie metoksyfluranem + gentamycyna

Aminoglikozydy mogą nasilać uszkadzające nerki działanie metoksyfluranu, a jednoczesne stosowanie może prowadzić do skrajnie ciężkich nefropatii. Przed zabiegiem należy poinformować anestezjologa o stosowaniu aminoglikozydów¹.

Toksyna botulinowa + gentamycyna

Aminoglikozydy mogą nasilać działanie toksyny botulinowej, dlatego w razie potrzeby należy zastosować inny antybiotyk².

Doustne leki przeciwzakrzepowe + gentamycyna

Jednoczesne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych może nasilać działanie prowadzące do hipotrombinemii, a u pacjentów otrzymujących antybiotyki odnotowywano zwiększoną aktywność antagonistów witaminy K².

Digoksyna + gentamycyna

Gentamycyna może zwiększać stężenie digoksyny w surowicy².

Neostygmina i pirydostygmina + gentamycyna

Podczas jednoczesnego podawania gentamycyny z neostygminą lub pirydostygminą może wystąpić antagonizm działania tych leków².

Działania niepożądane gentamycyny

⚠ Nefrotoksyczność

Zaburzenia czynności nerek są działaniem częstym () i zwykle ustępują po odstawieniu leku, a najczęściej wiążą się z nadmierną dawką, przedłużonym leczeniem lub wcześniejszym uszkodzeniem nerek. Odwracalne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi występuje rzadko (), natomiast ostra niewydolność nerek, hiperfosfaturia, aminoacyduria oraz zespół Fanconiego u pacjentów leczonych długo dużymi dawkami są bardzo rzadkie ()^2,1.

⚠ Ototoksyczność

Uszkodzenie przedsionka, utrata słuchu, choroba Meniere’a oraz szumy uszne są działaniem bardzo rzadkim (), a nieodwracalna utrata słuchu i głuchota mają nieznaną częstość ()². Charakterystyka Gentamicin B.Braun wymienia w tej grupie jako bardzo rzadkie () także zawroty głowy pochodzenia obwodowego, a nieodwracalne ubytki słuchu i utratę słuchu podaje jako o nieznanej częstości ()¹.

⚠ Blokada nerwowo-mięśniowa i zaburzenia układu nerwowego

Polineuropatie i parestezje obwodowe występują rzadko (), a encefalopatia, drgawki, blokada nerwowo-mięśniowa, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zaburzenia równowagi i ból głowy są bardzo rzadkie ()¹. Charakterystyka Gentamicin Noridem wymienia dodatkowo letarg o nieznanej częstości ()².

⚠ Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość

Reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, oraz reakcje nadwrażliwości mają nieznaną częstość ()^1,2.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Alergiczne wykwity skórne są działaniem niezbyt częstym (), zaczerwienienie skóry rzadkim (), a rumień wielopostaciowy i łysienie bardzo rzadkim (). Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka mają nieznaną częstość ()¹. Charakterystyka Gentamicin Noridem w grupie o nieznanej częstości () wymienia dodatkowo pokrzywkę i plamicę².

⚠ Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy i nadkażenia

Nadkażenie bakteriami opornymi na gentamycynę oraz rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy mają nieznaną częstość ()^2,1.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Dyskrazja krwi występuje niezbyt często (), a małopłytkowość, retykulocytopenia, leukopenia, eozynofilia, granulocytopenia i niedokrwistość są bardzo rzadkie ()^1,2.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia, zespół Barttera u pacjentów leczonych dużymi dawkami przez ponad 4 tygodnie, utrata łaknienia i zmniejszenie masy ciała występują rzadko (), a hipofosfatemia jest bardzo rzadka ()^2,1.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Wymioty, nudności, zwiększone wydzielanie śliny i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej są działaniem rzadkim ()¹.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i fosfatazy zasadowej (ALP) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy występują rzadko ()².

Zaburzenia psychiczne

Stan splątania, omamy i depresja są bardzo rzadkie ()¹.

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie i nadciśnienie tętnicze są działaniem bardzo rzadkim ()².

Zaburzenia oka

Zaburzenia widzenia są bardzo rzadkie ()¹.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Ból mięśni występuje rzadko (), a drżenia mięśni utrudniające utrzymanie pozycji stojącej lub koordynację ruchów są bardzo rzadkie ()¹.

Reakcje w miejscu podania i gorączka

Podwyższona temperatura ciała występuje rzadko (), a ból w miejscu podania jest bardzo rzadki ()^2,1.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a gentamycyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania gentamycyny u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Gentamycyna przenika przez łożysko i z powodu ryzyka uszkodzenia ucha wewnętrznego oraz nerek u płodu nie należy jej stosować w okresie ciąży, chyba że jest to konieczne ze wskazań ratujących życie i nie ma innych dostępnych rozwiązań terapeutycznych. Jeśli w czasie ciąży wystąpiło narażenie na gentamycynę, zaleca się kontrolę czynności ucha wewnętrznego i nerek u noworodka^1,2.

Karmienie piersią a gentamycyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych gentamycyna przenika w niewielkich ilościach do mleka kobiecego i wykrywano ją w małym stężeniu w surowicy dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub wstrzymać stosowanie gentamycyny. U niemowląt karmionych piersią może wystąpić biegunka lub grzybicze zakażenie błon śluzowych, wymagające przerwania karmienia, należy też pamiętać o możliwości uczulenia^1,2.

Produkty handlowe z gentamycyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Gentamicin B. Braun	roztwór do infuzji 3 mg/ml	Rp
Gentamicin Noridem	roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 40 mg/ml	Rp