Kanagliflozyna

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), nazywanych flozynami. Obniża stężenie glukozy niezależnie od insuliny, przez zwiększenie wydalania glukozy z moczem. Dostępny wyłącznie na receptę, w postaci tabletek powlekanych 100 mg i 300 mg.

Działanie kanagliflozyny

Kanagliflozyna należy do inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), czyli tak zwanych flozyn (gliflozyn). Blokuje białko, które w kanaliku nerkowym odpowiada za zwrotne wchłanianie przesączonej glukozy, przez co część glukozy jest usuwana z moczem zamiast wracać do krwi. Mechanizm ten działa niezależnie od insuliny, dlatego lek rzadko wywołuje hipoglikemię, gdy stosowany jest samodzielnie.

Poza obniżeniem glikemii zwiększone wydalanie glukozy z moczem wiąże się z diurezą osmotyczną, utratą kalorii i zmniejszeniem masy ciała, a działanie osmotyczne prowadzi do obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego.

Lek przyjmuje się doustnie raz na dobę, najlepiej przed pierwszym posiłkiem dnia. Tabletki należy połykać w całości.

Farmakologia

Transporter SGLT2, obecny w kanalikach nerkowych, w głównej mierze warunkuje zwrotne wchłanianie przesączanej glukozy ze światła kanalików. Kanagliflozyna jako doustny czynny inhibitor SGLT2 zmniejsza reabsorpcję przesączanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy, przez co zwiększa jej wydalanie z moczem i obniża podwyższone stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 w mechanizmie niezależnym od insuliny¹.

Zwiększone wydalanie glukozy z moczem przekłada się na diurezę osmotyczną prowadzącą do obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego oraz wiąże się z wydatkiem kalorii i zmniejszeniem masy ciała. W badaniach pierwszej fazy zmniejszenie progu nerkowego prowadziło u pacjentów z cukrzycą typu 2 do zwiększenia wydalania glukozy z moczem w zakresie od 77 do 119 g na dobę, co odpowiada wydatkowi od 308 do 476 kcal na dobę².

Dawka 300 mg podawana przed posiłkiem silniej obniża hiperglikemię poposiłkową niż dawka 100 mg, co może częściowo wynikać z dodatkowego hamowania jelitowego transportera SGLT1 przy przejściowo dużym stężeniu leku w świetle jelita przed wchłonięciem².

Farmakokinetyka

Kanagliflozyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, osiągając stężenie maksymalne (C_max) w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin od podania, a jej C_max i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 50 mg do 300 mg. Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 65%, a stan stacjonarny jest osiągany po 4 do 5 dniach podawania raz na dobę¹.

Jednoczesne przyjęcie posiłku wysokotłuszczowego nie wpływa na farmakokinetykę leku, dlatego można go przyjmować w trakcie jedzenia lub między posiłkami, choć zaleca się przyjmowanie przed pierwszym posiłkiem dnia ze względu na korzystny wpływ na glikemię poposiłkową¹.

Kanagliflozyna wiąże się z białkami osocza w około 99%, głównie z albuminami, a jej średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 83,5 litra, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową².

Głównym szlakiem metabolizmu jest O-glukuronidacja z udziałem UGT1A9 i UGT2B4 do dwóch nieczynnych metabolitów O-glukuronowych, przy minimalnym (około 7%) udziale cytochromu CYP3A4².

Pozorny okres półtrwania (t_½) wynosi około 10,6 godziny po dawce 100 mg i 13,1 godziny po dawce 300 mg. Kanagliflozyna jest wydalana głównie z kałem, a około 33% dawki z moczem, przede wszystkim jako metabolity O-glukuronowe, przy czym mniej niż 1% w postaci niezmienionej¹.

Wskazania leków z kanagliflozyną

Kanagliflozyna jest wskazana na receptę u dorosłych oraz u dzieci w wieku 10 lat i starszych z niewystarczającą kontrolą cukrzycy typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i wysiłek fizyczny¹.

Lek stosuje się w monoterapii, gdy nie można zastosować metforminy z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, albo w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwcukrzycowymi².

Dawkowanie kanagliflozyny

Grupa / sytuacja kliniczna	Dawka początkowa (raz na dobę)	Uwagi
Dorośli i dzieci ≥ 10 lat, eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²	100 mg	przy dobrej tolerancji i potrzebie lepszej kontroli glikemii można zwiększyć do 300 mg
eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m²	100 mg	bez zwiększania do 300 mg
eGFR < 30 ml/min/1,73 m²	100 mg	tylko kontynuacja u pacjentów już leczonych, nie rozpoczynać leczenia
Cukrzycowa choroba nerek (uzupełnienie leczenia inhibitorem ACE lub ARB)	100 mg	–
Dzieci o masie ciała < 50 kg	100 mg	ostrożność przy zwiększaniu do 300 mg, ograniczone dane

Zalecana dawka początkowa to 100 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie, najlepiej przed pierwszym posiłkiem dnia. U pacjentów tolerujących tę dawkę, z eGFR co najmniej 60 ml/min/1,73 m² i wymagających lepszej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 300 mg raz na dobę¹.

U pacjentów z eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² dawkę należy ograniczyć do 100 mg raz na dobę, a leczenia nie należy rozpoczynać przy eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m². Ponieważ skuteczność obniżania glikemii maleje w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek i prawdopodobnie zanika w ciężkich, przy potrzebie dodatkowej kontroli glikemii należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych¹.

Przy jednoczesnym stosowaniu z insuliną lub lekami pobudzającymi jej wydzielanie (pochodne sulfonylomocznika) należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii. Nie jest konieczna modyfikacja dawki w lekkich i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, natomiast w ciężkich zaburzeniach lek nie jest zalecany².

Istotne przeciwwskazania do stosowania kanagliflozyny

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych jedynym przeciwwskazaniem do stosowania kanagliflozyny jest nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Kluczowe ograniczenia bezpieczeństwa, takie jak cukrzycowa kwasica ketonowa, cukrzyca typu 1 czy ciężkie zaburzenia czynności nerek, charakterystyka ujmuje jako ostrzeżenia i środki ostrożności, a nie bezwzględne przeciwwskazania¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu kanagliflozyny

Cukrzycowa kwasica ketonowa

U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym kanagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej, także zagrażające życiu i zakończone zgonem, przy czym obraz kliniczny bywa nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy poniżej 250 mg/dl (kwasica euglikemiczna). Leczenie należy natychmiast przerwać przy podejrzeniu lub rozpoznaniu kwasicy oraz u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej ciężkiej choroby, a przed poważnymi zabiegami chirurgicznymi lek odstawić i wznowić dopiero po normalizacji stężenia ciał ketonowych i ustabilizowaniu stanu pacjenta¹.

Amputacje w obrębie kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach klinicznych u dorosłych z cukrzycą typu 2 i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma jej czynnikami ryzyka stosowanie kanagliflozyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem amputacji w obrębie kończyn dolnych, zwłaszcza palców i śródstopia, w porównaniu z placebo. Przed rozpoczęciem leczenia należy uwzględnić czynniki zwiększające ryzyko amputacji, edukować pacjentów o codziennej profilaktycznej pielęgnacji stóp i odpowiednim nawodnieniu, a przy wystąpieniu owrzodzenia, zakażenia, zapalenia kości lub martwicy rozważyć przerwanie leczenia¹.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2 przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza, rzadkiego, lecz poważnego i mogącego zagrażać życiu, wymagającego pilnej operacji i antybiotykoterapii. Pacjentowi należy zalecić kontakt z lekarzem w razie bólu, tkliwości, rumienia lub obrzęku okolicy narządów płciowych albo krocza z gorączką lub złym samopoczuciem, a przy podejrzeniu zgorzeli lek odstawić².

Ryzyko nadmiernej utraty płynów i niedociśnienia

Ze względu na diurezę osmotyczną kanagliflozyna może zmniejszać objętość wewnątrznaczyniową i obniżać ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w dawce 300 mg i w pierwszych trzech miesiącach leczenia. Ostrożność zalecana jest u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, z eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m², leczonych na nadciśnienie z niedociśnieniem w wywiadzie, przyjmujących diuretyki oraz w podeszłym wieku, a u pacjentów z nadmierną utratą płynów należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia do czasu wyrównania stanu¹.

Zaburzenia czynności nerek

Skuteczność obniżania glikemii zależy od czynności nerek i maleje w umiarkowanych zaburzeniach, a prawdopodobnie zanika w ciężkich. U pacjentów z eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² częściej występują działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów oraz zwiększenie stężenia potasu, kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi. Zaleca się kontrolę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i następnie co najmniej raz w roku, a także przed włączeniem leków mogących osłabiać czynność nerek¹.

Zakażenia dróg moczowych

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek i posocznicy moczopochodnej, często prowadzących do przerwania leczenia. U pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych należy rozważyć czasowe wstrzymanie stosowania kanagliflozyny².

Grzybicze zakażenia narządów płciowych

Wskutek zwiększonego wydalania glukozy z moczem u kobiet występuje kandydoza sromu i pochwy, a u mężczyzn zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia, częściej u osób z zakażeniami grzybiczymi w wywiadzie. Zakażenia u mężczyzn dotyczyły głównie nieobrzezanych pacjentów i w części przypadków skutkowały stulejką. Większość zakażeń leczono miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, kontynuując terapię kanagliflozyną².

Nietolerancja laktozy

Tabletki zawierają laktozę, dlatego leku nie powinni stosować pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Dodatni wynik testu na glukozę w moczu

Ze względu na mechanizm działania leku wynik testu na obecność glukozy w moczu jest u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę dodatni, o czym warto poinformować pacjenta. Nie należy również wykorzystywać u nich testu 1,5-anhydroglucytolu do oceny kontroli glikemii, ponieważ jego wyniki są zafałszowane¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Kanagliflozyna nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak ostrzec pacjenta o ryzyku hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu z insuliną lub lekiem pobudzającym jej wydzielanie oraz o ryzyku zawrotów głowy związanych ze zmianą pozycji ciała wskutek nadmiernej utraty płynów¹.

Interakcje kanagliflozyny

Leki moczopędne + kanagliflozyna

Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków, zwiększając ryzyko odwodnienia i niedociśnienia, dlatego jej stosowania nie zaleca się u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe¹.

Insulina i leki pobudzające wydzielanie insuliny + kanagliflozyna

Insulina oraz leki pobudzające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, wywołują hipoglikemię, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z kanagliflozyną może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków².

Induktory enzymów UGT i białek transportowych + kanagliflozyna

Induktory takie jak ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir i efawirenz mogą zmniejszać ekspozycję na kanagliflozynę i osłabiać jej skuteczność, przy czym ryfampicyna zmniejszała AUC leku o 51%, a jego stężenie maksymalne o 28%. Przy koniecznym stosowaniu takiego induktora wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii, a u pacjentów tolerujących dawkę 100 mg z odpowiednią czynnością nerek można rozważyć zwiększenie dawki do 300 mg raz na dobę¹.

Środki wiążące kwasy żółciowe + kanagliflozyna

Cholestyramina może zmniejszać ekspozycję na kanagliflozynę, dlatego lek należy podawać co najmniej godzinę przed lub 4 do 6 godzin po środku wiążącym kwasy żółciowe, aby ograniczyć wpływ na jego wchłanianie².

Digoksyna i inne glikozydy nasercowe + kanagliflozyna

Kanagliflozyna w dawce 300 mg zwiększała ekspozycję na digoksynę o 20%, a jej stężenie maksymalne o 36%, prawdopodobnie wskutek hamowania glikoproteiny P, dlatego pacjentów przyjmujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe należy odpowiednio monitorować².

Dabigatran + kanagliflozyna

Kanagliflozyna jest słabym inhibitorem glikoproteiny P i może zwiększać stężenie dabigatranu, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu należy obserwować pacjenta pod kątem krwawień i niedokrwistości².

Lit + kanagliflozyna

Jednoczesne stosowanie inhibitorów SGLT2 z litem może zmniejszać jego stężenie w surowicy, dlatego podczas leczenia kanagliflozyną, zwłaszcza przy jego rozpoczynaniu i zmianach dawki, należy uważnie kontrolować stężenie litu¹.

Działania niepożądane kanagliflozyny

⚠ Zakażenia narządów płciowych

Kandydoza sromu i pochwy jest działaniem bardzo częstym (), a zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia u mężczyzn działaniem częstym (). Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych czterech miesięcy leczenia^1,2.

⚠ Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) jest działaniem o nieznanej częstości (), stwierdzonym po wprowadzeniu leku do obrotu, o przebiegu poważnym i mogącym zagrażać życiu^1,2.

⚠ Cukrzycowa kwasica ketonowa

Cukrzycowa kwasica ketonowa jest działaniem rzadkim (), także w postaci euglikemicznej, z ryzykiem większym u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających insuliny^1,2.

⚠ Reakcja anafilaktyczna

Reakcja anafilaktyczna jest działaniem rzadkim ()^1,2.

⚠ Amputacje w obrębie kończyn dolnych

Amputacje w obrębie kończyn dolnych, głównie palców i śródstopia, są działaniem niezbyt częstym (), zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby serca^1,2.

Hipoglikemia

Hipoglikemia podczas jednoczesnego stosowania z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika jest działaniem bardzo częstym (), a jej częstość zależy od rodzaju terapii podstawowej^1,2.

Zakażenia i objawy ze strony układu moczowego

Zakażenie dróg moczowych oraz wielomocz lub częstomocz są działaniami częstymi (), a niewydolność nerek, głównie jako następstwo nadmiernej utraty płynów, działaniem niezbyt częstym ()^1,2.

Nadmierna utrata płynów i niedociśnienie

Odwodnienie, zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, omdlenie, niedociśnienie oraz niedociśnienie ortostatyczne są działaniami niezbyt częstymi (), występującymi częściej po dawce 300 mg i w pierwszych trzech miesiącach leczenia^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i wzmożone pragnienie

Zaparcie, pragnienie oraz nudności są działaniami częstymi ()^1,2.

Reakcje skórne

Nadwrażliwość na światło, wysypka i pokrzywka są działaniami niezbyt częstymi (), a obrzęk naczynioruchowy działaniem rzadkim ()^1,2.

Złamania kości

Złamania kości są działaniem niezbyt częstym ()^1,2.

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych

Dyslipidemia oraz zwiększenie wartości hematokrytu są działaniami częstymi (), a zwiększenie stężenia kreatyniny, mocznika, potasu i fosforanów we krwi działaniami niezbyt częstymi ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a kanagliflozyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest danych dotyczących stosowania kanagliflozyny u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie należy stosować kanagliflozyny podczas ciąży, a w razie stwierdzenia ciąży leczenie należy przerwać¹.

Karmienie piersią a kanagliflozyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy kanagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka kobiet, a dane z badań na zwierzętach wykazały ich przenikanie do mleka oraz działanie farmakologiczne u karmionego potomstwa. Z uwagi na niemożność wykluczenia zagrożenia dla noworodków i dzieci kanagliflozyny nie należy stosować podczas karmienia piersią².

Produkty handlowe z kanagliflozyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Invokana	tabletki powlekane 100 mg	Rp
Invokana	tabletki powlekane 300 mg	Rp