Repaglinid

Krótko działający doustny lek zwiększający wydzielanie insuliny, z grupy glinidów (pochodna kwasu benzoesowego), stosowany w cukrzycy typu 2. Wydawany na receptę, wyłącznie w preparatach jednoskładnikowych. Przyjmowany jest bezpośrednio przed głównymi posiłkami, w celu ograniczenia poposiłkowego wzrostu stężenia glukozy we krwi.

Działanie repaglinidu

Repaglinid to doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy glinidów, który pobudza trzustkę do wyrzutu insuliny w odpowiedzi na posiłek. Działa szybko i krótko, dlatego przyjmuje się go przed każdym głównym posiłkiem, a nie o stałych porach niezależnych od jedzenia. Różni się tym od pochodnych sulfonylomocznika, które działają dłużej i łączą się z innym miejscem na komórce beta trzustki. Efekt hipoglikemizujący pojawia się już w ciągu około 30 minut od przyjęcia dawki i utrzymuje się głównie w okresie okołoposiłkowym.

Farmakologia

Repaglinid jest krótko działającym doustnym produktem leczniczym stymulującym wydzielanie insuliny, który zmniejsza stężenie glukozy we krwi przez pobudzanie jej uwalniania z trzustki, co zależy od obecności czynnych komórek beta w wyspach trzustkowych. Zamyka on zależne od ATP kanały potasowe w błonie komórek beta, łącząc się z innym miejscem wiązania niż pozostałe leki stymulujące wydzielanie insuliny, co prowadzi do depolaryzacji komórki, otwarcia kanałów wapniowych, napływu jonów wapnia i w konsekwencji do uwolnienia insuliny. U pacjentów z cukrzycą typu 2 odpowiedź insulinowa związana z posiłkiem występuje w ciągu 30 minut po podaniu doustnym, a podwyższone stężenie insuliny utrzymuje się tylko w okresie okołoposiłkowym¹.

Farmakokinetyka

Repaglinid jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, a jego maksymalne stężenie (C_max) w osoczu występuje w ciągu godziny od podania, po czym stężenie szybko się zmniejsza. Średnia całkowita biodostępność wynosi około 63%, przy dużej zmienności osobniczej¹.

Lek cechuje mała objętość dystrybucji (30 l) i silne wiązanie z białkami osocza (ponad 98%). Przyjmowanie z posiłkiem, 15 lub 30 minut przed nim albo na czczo nie zmienia w sposób klinicznie istotny jego farmakokinetyki¹.

Repaglinid jest niemal całkowicie metabolizowany, głównie przez izoenzym CYP2C8, a w mniejszym stopniu CYP3A4, do nieaktywnych metabolitów wydalanych przede wszystkim z żółcią. Z moczem wydala się mniej niż 8% dawki, a z kałem w postaci niezmienionej mniej niż 1%. Jest szybko eliminowany z krwi w ciągu 4–6 godzin, a okres półtrwania (t_½) w osoczu wynosi około 1 godziny¹.

Wskazania leków z repaglinidem

Repaglinid, dostępny wyłącznie na receptę, jest wskazany u dorosłych z cukrzycą typu 2, u których hiperglikemii nie można już właściwie kontrolować dietą, zmniejszeniem masy ciała i wysiłkiem fizycznym¹.

Jest również wskazany w leczeniu skojarzonym z metforminą u dorosłych z cukrzycą typu 2, u których leczenie samą metforminą nie zapewniło zadowalającego wyrównania glikemii. Leczenie prowadzi się jako wspomaganie diety i wysiłku fizycznego, w celu zmniejszenia poposiłkowego wzrostu stężenia glukozy we krwi¹.

Dawkowanie repaglinidu

Grupa	Dawka jednorazowa (przed posiłkiem)	Maksymalnie na dobę
Dorośli, dawka początkowa	0,5 mg	16 mg
Zmiana z innych doustnych leków przeciwcukrzycowych	1 mg (dawka początkowa)	16 mg
Skojarzenie z metforminą, dawka początkowa	0,5 mg	16 mg
Leczenie podtrzymujące	do 4 mg (największa dawka jednorazowa)	16 mg
Pacjenci osłabieni lub niedożywieni	ostrożne ustalanie dawki	16 mg
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

Repaglinid przyjmuje się bezpośrednio przed głównymi posiłkami, zwykle około 15 minut przed jedzeniem, ale dopuszczalne jest podanie od 30 minut przed posiłkiem aż bezpośrednio przed nim. Dawkę dostosowuje się indywidualnie na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi, zwiększając ją stopniowo w odstępach jedno- do dwutygodniowych¹.

Dawkowanie jest ściśle powiązane z posiłkami. Pacjent, który pominie posiłek, powinien pominąć także przypadającą na niego dawkę leku, a jeśli zje dodatkowy posiłek, powinien przyjąć przed nim dodatkową dawkę. W praktyce oznacza to przyjmowanie leku 2, 3 lub 4 razy na dobę, zależnie od liczby głównych posiłków¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania repaglinidu

Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu

Repaglinidu nie wolno łączyć z gemfibrozylem. Gemfibrozyl jest silnym inhibitorem CYP2C8 i podany jednocześnie z repaglinidem u zdrowych ochotników zwiększył jego ekspozycję (AUC) 8,1-krotnie, a stężenie maksymalne 2,4-krotnie, wydłużając przy tym okres półtrwania z 1,3 do 3,7 godziny. Prowadzi to do nasilonego i przedłużonego działania hipoglikemizującego, dlatego jednoczesne stosowanie obu leków jest przeciwwskazane¹.

Cukrzyca typu 1

Repaglinid jest przeciwwskazany w cukrzycy typu 1 przebiegającej bez peptydu C¹.

Cukrzycowa kwasica ketonowa

Repaglinid jest przeciwwskazany w cukrzycowej kwasicy ketonowej, zarówno ze śpiączką, jak i bez śpiączki¹.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Repaglinid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu repaglinidu

Ryzyko hipoglikemii

Repaglinid, jak większość leków zwiększających wydzielanie insuliny, może powodować hipoglikemię. Ryzyko jest większe u pacjentów osłabionych i niedożywionych, u których dawkę początkową i podtrzymującą należy ustalać szczególnie ostrożnie¹.

Skojarzenie z metforminą

Jednoczesne stosowanie repaglinidu z metforminą wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii, co wymaga uważnej kontroli glikemii u pacjenta¹.

Sytuacje stresowe i zabiegi

U pacjenta narażonego na czynniki wywołujące stres, takie jak gorączka, uraz, zakażenie lub zabieg chirurgiczny, może dojść do zaburzeń wyrównania glikemii. W takich sytuacjach może być konieczne tymczasowe odstawienie repaglinidu i przejście na leczenie insuliną¹.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Stosowanie repaglinidu może wiązać się ze zwiększeniem częstości występowania ostrego zespołu wieńcowego, w tym zawału serca. Sygnał ten pochodzi z badania epidemiologicznego porównującego repaglinid z pochodnymi sulfonylomocznika¹.

Leki wpływające na metabolizm repaglinidu

U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wpływające na metabolizm repaglinidu (inhibitory lub induktory CYP2C8 i CYP3A4) lek należy stosować ostrożnie, a w niektórych przypadkach jest on przeciwwskazany. Gdy takie połączenie jest konieczne, trzeba dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi i stan kliniczny pacjenta¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Repaglinid nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak pacjentów należy uprzedzić o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas jazdy. Jest to szczególnie istotne u osób, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone lub nie występują, albo u których hipoglikemia pojawia się często – w takich przypadkach należy rozważyć, czy prowadzenie pojazdów jest w ogóle możliwe¹.

Interakcje repaglinidu

Klopidogrel + repaglinid

Klopidogrel, inhibitor CYP2C8, znacznie zwiększa ekspozycję na repaglinid – 5,1-krotnie po dawce nasycającej 300 mg i 3,9-krotnie przy dawce podtrzymującej 75 mg na dobę – co obniża stężenie glukozy we krwi. Ponieważ profil bezpieczeństwa tego skojarzenia nie został ustalony, należy unikać jednoczesnego stosowania obu leków, a jeśli jest ono niezbędne, starannie kontrolować glikemię i stan kliniczny pacjenta¹.

Trimetoprim + repaglinid

Trimetoprim, umiarkowany inhibitor CYP2C8, zwiększa ekspozycję na repaglinid (AUC 1,6-krotnie). Profilu bezpieczeństwa nie ustalono dla dawek większych niż 0,25 mg repaglinidu i 320 mg trimetoprimu, dlatego jednoczesne stosowanie nie jest zalecane, a jeśli jest konieczne, wymaga monitorowania glikemii¹.

Cyklosporyna + repaglinid

Cyklosporyna, inhibitor białka transportującego OATP1B1, zwiększa stężenie maksymalne repaglinidu 1,8-krotnie, a jego ekspozycję (AUC) 2,5-krotnie. Ponieważ interakcji przy dawkach repaglinidu większych niż 0,25 mg nie ustalono, należy unikać takiego skojarzenia, a przy jego konieczności zachować ostrożność i kontrolować glikemię¹.

Deferazyroks + repaglinid

Deferazyroks, umiarkowany inhibitor CYP2C8 i CYP3A4, zwiększa ekspozycję na repaglinid 2,3-krotnie i obniża stężenie glukozy we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania, a jeśli jest ono niezbędne, zachować ostrożność i kontrolować glikemię¹.

Ryfampicyna + repaglinid

Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4 i CYP2C8, działa na metabolizm repaglinidu zarówno jako induktor, jak i inhibitor, zmniejszając jego ekspozycję o 50% do 80% zależnie od momentu podania. Skojarzenie może wymagać zmiany dawki repaglinidu opartej na pomiarach glikemii, prowadzonych do około dwóch tygodni po odstawieniu ryfampicyny. Podobnego działania nie można wykluczyć dla fenytoiny, karbamazepiny, fenobarbitalu i dziurawca¹.

Inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna) + repaglinid

Ketokonazol, itrakonazol i klarytromycyna, inhibitory CYP3A4, zwiększają ekspozycję na repaglinid w umiarkowanym stopniu (AUC od 1,2- do 1,4-krotnie), bez znamiennego wpływu na profil glikemii u zdrowych ochotników¹.

Leki nasilające działanie hipoglikemizujące + repaglinid

Hipoglikemizujące działanie repaglinidu mogą nasilać lub przedłużać inne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), nieselektywne leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne, oktreotyd, alkohol i steroidy anaboliczne. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą dodatkowo maskować objawy hipoglikemii¹.

Leki osłabiające działanie hipoglikemizujące + repaglinid

Hipoglikemizujące działanie repaglinidu mogą osłabiać doustne leki antykoncepcyjne, ryfampicyna, barbiturany, karbamazepina, tiazydy, kortykosteroidy, danazol, hormony tarczycy oraz leki sympatykomimetyczne. Przy włączaniu lub odstawianiu tych leków u pacjenta przyjmującego repaglinid należy starannie kontrolować wyrównanie glikemii¹.

Działania niepożądane repaglinidu

Hipoglikemia

Hipoglikemia jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym i występuje często (), a jej nasilenie zależy od czynników osobniczych, takich jak nawyki żywieniowe, dawka leku, wysiłek fizyczny i stres. Śpiączka hipoglikemiczna oraz utrata przytomności wywołana hipoglikemią są działaniami o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból brzucha i biegunka występują często (), wymioty i zaparcia – bardzo rzadko (), a nudności są działaniem o nieznanej częstości ()¹.

⚠ Choroba układu krążenia

Zaburzenia serca w postaci choroby układu krążenia występują rzadko (). Stosowanie repaglinidu może wiązać się ze zwiększeniem częstości ostrego zespołu wieńcowego, w tym zawału serca¹.

⚠ Reakcje uczuleniowe i nadwrażliwość

Reakcje uczuleniowe, w tym uogólniona reakcja nadwrażliwości, taka jak reakcja anafilaktyczna, lub reakcja immunologiczna, taka jak zapalenie naczyń, występują bardzo rzadko (). Odczyny skórne z nadwrażliwości w postaci rumienia, świądu, wysypki i pokrzywki są działaniem o nieznanej częstości (). Ze względu na różnice w budowie chemicznej nie ma podstaw do podejrzewania alergii krzyżowej z pochodnymi sulfonylomocznika¹.

⚠ Zaburzenia wątroby

Nieprawidłowa czynność wątroby i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych występują bardzo rzadko (). Większość przypadków ma przebieg łagodny i krótkotrwały, ale bardzo rzadko stwierdzano ciężką niewydolność wątroby¹.

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia refrakcji występują bardzo rzadko (). Zmiany stężenia glukozy we krwi mogą powodować przemijające zaburzenia widzenia, zwłaszcza na początku leczenia¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a repaglinid

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania repaglinidu u kobiet w ciąży, dlatego należy unikać jego stosowania w tym okresie¹.

Karmienie piersią a repaglinid

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania repaglinidu u kobiet karmiących piersią, a obecność repaglinidu wykazano w mleku zwierząt, dlatego należy unikać jego stosowania u kobiet karmiących piersią¹.

Produkty handlowe z repaglinidem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
NovoNorm	tabletki 0,5 mg / 1 mg / 2 mg	Rp