Nitrogliceryna

Azotan organiczny (triazotan glicerolu), lek rozszerzający naczynia stosowany w chorobie wieńcowej. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. Nitrogliceryna to najstarszy i najszybciej działający azotan przeciwdławicowy, w praktyce klinicznej występujący w dwóch odmiennych rolach zależnych od postaci.

Aerozol podjęzykowy (Nitromint) działa niemal natychmiast i służy do przerywania ostrego napadu dławicy oraz do zapobiegania napadowi przed spodziewanym wysiłkiem. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Sustonit) uwalniają substancję stopniowo i stosuje się je wyłącznie zapobiegawczo, do przewlekłego zapobiegania bólom wieńcowym w stabilnej dławicy piersiowej – nie nadają się do przerywania napadu.

Działanie nitrogliceryny

Nitrogliceryna należy do azotanów organicznych, czyli leków, które w organizmie uwalniają tlenek azotu (NO) rozkurczający mięśniówkę gładką naczyń krwionośnych. Rozszerza zarówno żyły, jak i tętnice obwodowe, przy czym silniej działa na układ żylny. Gromadzenie się krwi w rozszerzonych żyłach zmniejsza powrót krwi do serca i obniża obciążenie wstępne, a rozkurcz tętniczek zmniejsza opór naczyniowy i ciśnienie tętnicze. W efekcie spada zużycie tlenu przez mięsień sercowy, co łagodzi objawy dławicy.

Szybkość działania zależy od postaci. Po podaniu podjęzykowym nitrogliceryna zaczyna działać w ciągu 1–1,5 minuty, a efekt utrzymuje się około 30 minut, dlatego aerozol nadaje się do przerywania napadu¹. Postać o przedłużonym uwalnianiu, mimo szybkiej eliminacji substancji, utrzymuje stężenie skuteczne przez kilka godzin i służy wyłącznie profilaktyce².

Farmakologia

Główne działanie farmakologiczne triazotanu glicerolu polega na rozkurczu mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych, z działaniem rozszerzającym zarówno na tętnice, jak i żyły obwodowe, silniejszym na układ żylny. Rozszerzenie dużych żył sprzyja pozostawaniu krwi na obwodzie i zmniejsza powrót krwi żylnej do serca, przez co obniża późnorozkurczowe ciśnienie lewokomorowe, a rozluźnienie tętniczek zmniejsza ogólny opór naczyniowy i ciśnienie tętnicze. Zużycie i zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen zostają zmniejszone dzięki wpływowi leku zarówno na tętnice, jak i żyły¹.

Uważa się, że wolne rodniki azotynowe wywierają efekt podobny do tlenku azotu wydzielanego przez śródbłonek naczyniowy, a końcowym efektem działania azotanów jest zmniejszenie puli wolnego jonu wapniowego w cytozolu. Do działania azotanów konieczne są wolne grupy sulfhydrylowe (SH) w cytozolu, a ich wyczerpywanie się w miarę działania leku jest powodem narastania tachyfilaksji. Wymusza to przerywane stosowanie nitrogliceryny, czyli tzw. dawkowanie niesymetryczne z kilkugodzinną przerwą w działaniu².

Farmakokinetyka

Droga podania decyduje o farmakokinetyce nitrogliceryny. Po podaniu podjęzykowym lek szybko wchłania się z jamy ustnej i dostaje się do krwiobiegu bez uprzedniego przejścia przez wątrobę, dzięki czemu biodostępność jest stosunkowo wysoka i wynosi średnio 39%, z dużą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą¹. Po podaniu doustnym natomiast triazotan glicerolu jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, ale w znacznym stopniu rozkładany w wątrobie w metabolizmie pierwszego przejścia, co daje niewielką biodostępność i wymusza stosowanie względnie dużych dawek².

Po podaniu podjęzykowym stężenie maksymalne (C_max) w osoczu jest osiągane w ciągu około 4 minut. Krążący triazotan glicerolu silnie wiąże się z krwinkami czerwonymi i gromadzi w ścianie naczyń krwionośnych, a wiązanie z białkami osocza wynosi około 60%¹.

Nitrogliceryna cechuje się bardzo krótkim czasem obecności w organizmie. Po podaniu podjęzykowym okres półtrwania (t_½) w osoczu wynosi około 2,5–4,4 minuty¹, a po podaniu doustnym od 1 do 4 minut. W postaci o przedłużonym uwalnianiu, mimo szybkiej eliminacji, stopniowe uwalnianie substancji z tabletki utrzymuje jej stężenie we krwi na skutecznym poziomie przez kilka godzin². Główną drogą wydalania jest usuwanie metabolitów z moczem, a w postaci niezmienionej wydala się mniej niż 1% podanej dawki¹.

Wskazania leków z nitrogliceryną

Wszystkie preparaty nitrogliceryny są wydawane na receptę, różnią się natomiast wskazaniami zależnie od szybkości i czasu działania danej postaci.

Aerozol podjęzykowy stosuje się w leczeniu ostrych napadów dławicy piersiowej oraz zapobiegawczo u pacjentów przed spodziewanym wysiłkiem fizycznym, a także jako leczenie wspomagające w nagłych przypadkach niewydolności lewokomorowej¹.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu są przeznaczone wyłącznie do zapobiegania bólom wieńcowym w stabilnej dławicy piersiowej. Postaci tej nie należy stosować w celu przerwania napadu bólu wieńcowego².

Dawkowanie nitrogliceryny

Dawkę dobiera się indywidualnie, uwzględniając dużą zmienność międzyosobniczą wrażliwości na azotany. Postać podjęzykową przyjmuje się w pozycji siedzącej z uwagi na ryzyko hipotonii ortostatycznej, a tabletki o przedłużonym uwalnianiu połyka się w całości, bez rozgryzania i rozkruszania.

Grupa i postać	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli, ostry napad dławicy (aerozol podjęzykowy)	1 dawka (0,4 mg) pod język, przy braku ustąpienia objawów powtarzać co 5 minut, łącznie do 3 dawek	3 dawki na napad, przy braku ustąpienia po 3 dawkach wezwać pogotowie
Dorośli, zapobieganie napadowi (aerozol podjęzykowy)	1 dawka (0,4 mg) pod język przed spodziewanym wysiłkiem	według potrzeby przed wysiłkiem
Dorośli, ostry kardiogenny obrzęk płuc bez hipotonii (aerozol podjęzykowy)	0,4 mg pod język, powtarzać co 5–10 minut z kontrolą stanu klinicznego i ciśnienia	według odpowiedzi klinicznej
Dorośli, przewlekłe zapobieganie w stabilnej dławicy (tabletki o przedłużonym uwalnianiu)	1–2 tabletki (6,5–13 mg) 2 razy na dobę, dawkowanie niesymetryczne z odstępem 8-godzinnym	zależnie od reakcji pacjenta

W leczeniu ostrego napadu na początku rozpyla się pod język 1 dawkę, a jeśli objawy nie ustąpią, dawkę można powtarzać w odstępach co 5 minut, do podania łącznie 3 dawek. Jeśli objawy nie ustąpią po 3 dawkach, pacjent powinien wezwać pogotowie ratunkowe¹.

W przewlekłym zapobieganiu zaleca się dawkowanie niesymetryczne, czyli 2 razy na dobę z odstępem 8-godzinnym, tak aby dłuższa przerwa przypadała na okres małej aktywności fizycznej. Produkt należy odstawiać ostrożnie i stopniowo, aby uniknąć nasilenia objawów choroby niedokrwiennej serca².

Istotne przeciwwskazania do stosowania nitrogliceryny

Jednoczesne stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5

Nitrogliceryny nie wolno stosować u pacjentów przyjmujących inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (np. sildenafil, wardenafil, tadalafil), ponieważ leki te nasilają hipotensyjne działanie azotanów i grożą ciężkim, nieodwracalnym niedociśnieniem tętniczym^1,2.

Jednoczesne stosowanie riocyguatu

Jednoczesne podawanie nitrogliceryny ze stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej riocyguatem jest przeciwwskazane, ponieważ może powodować niedociśnienie tętnicze^1,2.

Kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu

Nitrogliceryna jest przeciwwskazana w dławicy piersiowej spowodowanej kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu, gdyż lek może nasilić to zawężenie¹.

Zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe

Leku nie należy stosować u pacjentów, u których możliwe jest zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego, na przykład po urazie głowy lub w krwotoku (udarze krwotocznym) mózgu².

Ciężka niedokrwistość

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu są przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niedokrwistością².

Jaskra

Stosowanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest przeciwwskazane u pacjentów z jaskrą². W przypadku aerozolu podjęzykowego jaskra z wąskim kątem przesączania jest natomiast wskazaniem do zachowania szczególnej ostrożności, a nie bezwzględnym przeciwwskazaniem¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu nitrogliceryny

Ryzyko niedociśnienia i hipotonii ortostatycznej

Nitroglicerynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których dla utrzymania rzutu serca istotne jest odpowiednie obciążenie wstępne (ostry wstrząs hipowolemiczny lub kardiogenny, zaciskające zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, ciężka stenoza zastawki mitralnej, niedociśnienie ortostatyczne), a także u chorych z ciężką hipotonią (ciśnienie skurczowe poniżej 90 mm Hg), ponieważ lek rozszerzający naczynia może pogorszyć ich stan kliniczny. Przy podawaniu podjęzykowym pacjent powinien znajdować się w pozycji siedzącej, a szczególnej ostrożności wymagają osoby ze skłonnością do hipotonii ortostatycznej¹. U pacjentów w podeszłym wieku azotany mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego zaleca się przyjmowanie leku na siedząco².

Tolerancja azotanów i konieczność przerwy bezazotanowej

W trakcie stosowania nitrogliceryny może rozwijać się tolerancja na jej działanie oraz tolerancja krzyżowa na inne azotany i azotyny. Aby jej uniknąć, konieczne jest przerywane stosowanie leku – w postaci o przedłużonym uwalnianiu stosuje się dawkowanie niesymetryczne zapewniające kilkugodzinną przerwę bezazotanową². U osób stale narażonych na triazotan glicerolu opisywano uzależnienie fizyczne – przy nagłym odstawieniu azotanów występował ból w klatce piersiowej, ostry zawał mięśnia sercowego, a nawet nagły zgon, dlatego leku nie należy odstawiać gwałtownie¹.

Zawał mięśnia sercowego i ostra niewydolność serca

W przypadkach świeżego zawału mięśnia sercowego lub ostrej niewydolności serca leczenie nitrogliceryną należy prowadzić ostrożnie, pod starannym nadzorem lekarskim i z monitorowaniem parametrów hemodynamicznych, ponieważ może wystąpić niedociśnienie tętnicze z bradykardią o charakterze odruchowym^1,2.

Ryzyko methemoglobinemii

Ostrożności wymagają pacjenci z hipoksemią na tle ciężkiej niedokrwistości, w tym z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, ponieważ u tych chorych biotransformacja triazotanu glicerolu jest zmniejszona¹. Ryzyko methemoglobinemii wzrasta również u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby².

Choroby naczyń mózgowych i choroby płuc

Nitroglicerynę należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z chorobami naczyń mózgowych, gdyż spadki ciśnienia mogą nasilać objawy, oraz u chorych z chorobami płuc lub sercem płucnym, u których lek może nasilać niedotlenienie^1,2.

Prawidłowe stosowanie aerozolu podjęzykowego

Przy wydawaniu aerozolu należy pouczyć pacjenta, że pompę dozownika trzeba napełnić przed pierwszym użyciem kilkoma naciśnięciami w powietrze, a pojemnik trzymać pionowo zaworem do góry. Dawkę rozpyla się pod język, po czym natychmiast zamyka usta, a aerozolu nie należy wdychać¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nitrogliceryna wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może powodować zawroty głowy, bóle głowy i omdlenia, zwłaszcza na początku leczenia. Na indywidualnie ustalony okres prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn są zabronione, a dalsze ograniczenia ustala się indywidualnie^1,2.

Interakcje nitrogliceryny

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 + nitrogliceryna

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 swoistej dla cGMP (sildenafil, wardenafil, tadalafil) nasilają działanie przeciwnadciśnieniowe azotanów, dlatego ich jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną jest przeciwwskazane – grozi groźnym, ciężkim niedociśnieniem tętniczym².

Riocyguat + nitrogliceryna

Jednoczesne podawanie nitrogliceryny z riocyguatem, stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, jest przeciwwskazane, ponieważ może powodować niedociśnienie tętnicze¹.

Leki hipotensyjne i alkohol + nitrogliceryna

Leki o działaniu hipotensyjnym (leki rozszerzające naczynia, przeciwnadciśnieniowe, beta-adrenolityki, antagoniści kanałów wapniowych, neuroleptyki, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i sapropteryna) mogą nasilać hipotensyjne działanie nitrogliceryny. Ryzyko niedociśnienia i omdleń zwiększa również jednoczesne spożywanie alkoholu, którego w trakcie leczenia należy bezwzględnie unikać^2,1.

N-acetylocysteina + nitrogliceryna

N-acetylocysteina może nasilać naczyniorozkurczowe działanie nitrogliceryny¹.

Dihydroergotamina + nitrogliceryna

Nitrogliceryna może zwiększać biodostępność dihydroergotaminy. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z chorobą wieńcową, ponieważ dihydroergotamina antagonizuje działanie triazotanu glicerolu i może powodować skurcz naczyń wieńcowych¹.

Heparyna + nitrogliceryna

Azotany organiczne podawane ogólnoustrojowo mogą zmniejszać przeciwzakrzepowe działanie heparyny, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się wczesne i częste kontrolowanie działania przeciwkrzepliwego^2,1.

Długo działające azotany + nitrogliceryna

U pacjentów uprzednio leczonych azotanami organicznymi (diazotanem lub monoazotanem izosorbidu) może być konieczne stosowanie większych dawek nitrogliceryny, a łączenie z długo działającymi azotanami zwiększa ryzyko rozwoju tolerancji na jej działanie¹.

Kwas acetylosalicylowy + nitrogliceryna

Jednoczesne podanie kwasu acetylosalicylowego i triazotanu glicerolu prowadzi do zwiększonych stężeń triazotanu glicerolu w osoczu, przypuszczalnie z powodu zmniejszonego klirensu, a także nasila jego działanie hipotensyjne. Opisywano również addycyjne hamowanie czynności płytek krwi¹.

Działania niepożądane nitrogliceryny

Ból głowy

Ból głowy spowodowany rozszerzeniem naczyń jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym nitrogliceryny i występuje bardzo często (). Tak zwany azotanowy ból głowy pojawia się zwykle na początku leczenia i ustępuje po kilku dniach^1,2.

Zawroty głowy, senność i omdlenia

Zawroty głowy i senność występują często (), a omdlenie niezbyt często ()^1,2. Niekiedy występuje zapaść z bradyarytmią i omdleniem¹.

⚠ Niedociśnienie ortostatyczne i spadek ciśnienia tętniczego

Niedociśnienie ortostatyczne oraz obniżenie ciśnienia tętniczego występują często (), szczególnie na początku leczenia i po zwiększeniu dawki, i mogą im towarzyszyć odruchowa tachykardia, zawroty głowy i osłabienie. Wywołana lekiem hipotonia może prowadzić do niedokrwienia mózgu^1,2. Zapaść krążeniowa występuje niezbyt często ()¹.

Tachykardia, bradykardia i zaburzenia serca

Tachykardia występuje często (), a nasilenie objawów dławicy piersiowej (paradoksalna reakcja na azotany), bradykardia i sinica niezbyt często ()^1,2. Kołatanie serca odnotowano z nieznaną częstością (), przy czym w charakterystyce aerozolu podjęzykowego wymieniono je jako odrębne działanie, którego nie uwzględnia charakterystyka tabletek o przedłużonym uwalnianiu¹.

Nagłe zaczerwienienie twarzy

Nagłe zaczerwienienie twarzy występuje niezbyt często ()^1,2.

Nudności i wymioty

Nudności i wymioty występują niezbyt często ()^1,2. Pieczenie (zgaga) w przełyku oraz nieprzyjemny zapach z ust (halitoza) występują bardzo rzadko ()^1,2. Podanie aerozolu może wywołać łagodne, przejściowe uczucie pieczenia w ustach¹.

⚠ Methemoglobinemia

Methemoglobinemia występuje bardzo rzadko (), a jej ryzyko wzrasta zwłaszcza po dużych dawkach leku^1,2.

⚠ Niedokrwienie mózgu

Niedokrwienie mózgu występuje bardzo rzadko () i może być następstwem wywołanej lekiem hipotonii^1,2.

Zaburzenia oddychania

Zaburzenia oddychania występują bardzo rzadko ()^1,2. W trakcie leczenia może dojść do przejściowej hipoksemii wywołanej względną redystrybucją przepływu krwi w niedotlenionych pęcherzykach płucnych¹.

Reakcje skórne

Złuszczające zapalenie skóry oraz wysypka polekowa występują bardzo rzadko ()^1,2. Mogą wystąpić objawy alergiczne¹.

Niepokój ruchowy

Niepokój ruchowy występuje bardzo rzadko ()^1,2.

Osłabienie

Osłabienie (astenia) występuje często ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a nitrogliceryna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu nitrogliceryny na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród oraz rozwój postnatalny, nie wiadomo jednak, czy wyniki te można odnieść do ludzi. Podanie nitrogliceryny w czasie ciąży należy rozważać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki są większe niż potencjalne zagrożenie dla płodu^1,2.

Karmienie piersią a nitrogliceryna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy triazotan glicerolu lub jego metabolity przenikają do mleka matki, i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki, należy podjąć decyzję o zakończeniu karmienia piersią albo o odstawieniu nitrogliceryny^1,2.

Produkty handlowe z nitrogliceryną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Nitromint	aerozol podjęzykowy, roztwór (0,4 mg/dawkę)	Rp
Sustonit	tabletki o przedłużonym uwalnianiu (6,5 mg)	Rp