Propafenon

Lek przeciwarytmiczny klasy IC, stabilizujący błony komórkowe i blokujący kanał sodowy, o dodatkowym słabym działaniu beta-adrenolitycznym. Dostępny wyłącznie na receptę, tylko w preparatach jednoskładnikowych (tabletki powlekane). Stosowany w tachyarytmiach nadkomorowych oraz w zagrażających życiu komorowych zaburzeniach rytmu serca. Sam może wywoływać lub nasilać zaburzenia rytmu (działanie proarytmiczne), dlatego jest przeciwwskazany w istotnej klinicznie strukturalnej chorobie serca, a leczenie wymaga kontroli EKG. Metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP2D6, którego aktywność jest uwarunkowana genetycznie, co dzieli pacjentów na szybko i wolno metabolizujących lek.

Działanie propafenonu

Propafenon jest lekiem przeciwarytmicznym zaliczanym do klasy IC według klasyfikacji Vaughana-Williamsa. Jego głównym mechanizmem jest blokowanie szybkiego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego, co zwalnia narastanie fazy 0 potencjału czynnościowego i zmniejsza szybkość przewodzenia bodźców. Wykazuje przy tym pewne podobieństwa strukturalne do leków blokujących receptory beta-adrenergiczne i sam wykazuje słabe działanie beta-adrenolityczne.

W praktyce oznacza to, że lek spowalnia przewodzenie w sercu i wydłuża okres refrakcji, dzięki czemu przerywa i zapobiega nawrotom szybkich zaburzeń rytmu. To samo działanie na przewodzenie odpowiada jednak za ryzyko wywołania nowych arytmii oraz za pogłębianie zaburzeń przewodzenia i niewydolności serca.

Farmakologia

Propafenon jest lekiem przeciwarytmicznym stabilizującym błony komórkowe oraz blokującym kanał sodowy (grupa IC według Vaughana-Williamsa), a dodatkowo wykazuje słabe działanie beta-adrenolityczne (klasa II według Vaughana-Williamsa). Hamując szybki prąd sodowy, zwalnia prędkość narastania fazy 0 potencjału czynnościowego, nieznacznie wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego komórek mięśnia sercowego, a skraca go we włóknach Purkinjego¹. Zmniejsza szybkość powstawania potencjału czynnościowego, powodując zmniejszenie szybkości przewodzenia bodźców (działanie dromotropowo ujemne), a czas refrakcji w przedsionku, węźle przedsionkowo-komorowym i komorach ulega wydłużeniu. U pacjentów z zespołem Wolffa-Parkinsona-White’a propafenon wydłuża czas refrakcji w dodatkowych drogach przewodzenia^2,1.

Farmakokinetyka

Propafenon podany doustnie prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego¹. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje po 2 do 3 godzin, a według charakterystyki Polfenon po około 3,5 godziny^2,1. Biodostępność zależy od wielkości dawki i postaci leku, ponieważ propafenon podlega w wątrobie nasilonemu efektowi pierwszego przejścia. Po pojedynczej dawce jednej tabletki wynosi ona około 50%, a po podawaniu kolejnych dawek stężenie w surowicy i biodostępność rosną nieproporcjonalnie wskutek wysycenia metabolizmu, tak że w stanie stacjonarnym osiąganym po 3 do 4 dniach biodostępność wzrasta do prawie 100%¹.

Propafenon rozprowadza się szybko, jego objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 1,9 do 3,0 l/kg, a stopień wiązania z białkami osocza zależy od stężenia i zmniejsza się z 97,3% przy stężeniu 0,25 µg/ml do 81,3% przy stężeniu 100 µg/ml².

Metabolizm propafenonu przebiega dwutorowo i jest uwarunkowany genetycznie. U ponad 90% pacjentów lek jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do dwóch czynnych metabolitów, 5-hydroksypropafenonu przy udziale izoenzymu CYP2D6 oraz N-depropylopropafenonu (norpropafenonu) przy udziale CYP3A4 i CYP1A2. U mniej niż 10% pacjentów metabolizm jest wolniejszy, ponieważ 5-hydroksypropafenon nie powstaje lub tworzy się w minimalnej ilości¹. Okres półtrwania (t_½) wynosi od 2 do 10 godzin u pacjentów szybko metabolizujących i od 10 do 32 godzin u wolno metabolizujących, przez co stężenie leku w surowicy może być u tych drugich od 1,5 do 5 razy większe po tej samej dawce^1,2.

Wydalanie odbywa się prawie całkowicie z moczem w postaci metabolitów, a po podaniu 600 mg tylko 0,65% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej. Schemat dawkowania jest taki sam u szybko i wolno metabolizujących, jednak duże różnice międzyosobnicze w stężeniu leku wymagają dokładnego, indywidualnego dostosowania dawki z uwzględnieniem klinicznych objawów toksyczności i zmian w zapisie EKG^1,2.

Wskazania leków z propafenonem

Wszystkie preparaty propafenonu dostępne są wyłącznie na receptę i mają takie same wskazania, ograniczone do zaburzeń rytmu serca.

Propafenon stosuje się w objawowych tachyarytmiach nadkomorowych wymagających leczenia, takich jak częstoskurcz węzłowy, częstoskurcz nadkomorowy u pacjentów z zespołem Wolffa-Parkinsona-White’a oraz napadowe migotanie przedsionków^1,2.

Drugim wskazaniem jest ciężka, objawowa tachyarytmia komorowa uznana przez lekarza za zagrażającą życiu. Leczenie tachyarytmii komorowych powinno przebiegać w warunkach szpitalnych^2,1.

Dawkowanie propafenonu

Grupa	Dawkowanie	Uwagi
Dorośli o masie ciała około 70 kg	450–600 mg propafenonu chlorowodorku na dobę, w 2 lub 3 dawkach podzielonych	dawka ustalana indywidualnie, należy podawać najmniejszą skuteczną dawkę
Dorośli, zwiększanie dawki	do 900 mg na dobę	zwiększanie nie częściej niż co 3–4 dni, pod ścisłą kontrolą kardiologiczną
Pacjenci o mniejszej masie ciała	dawki dobowe odpowiednio mniejsze	–
Pacjenci w podeszłym wieku, z frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 35% lub uszkodzeniem mięśnia sercowego	leczenie rozpoczynać od małych dawek, zwiększać stopniowo	zwiększenie dawki dopiero po 5 do 8 dniach leczenia
Niewydolność nerek i (lub) wątroby	dawka indywidualna pod kontrolą	ryzyko kumulacji leku, konieczna kontrola EKG i stężenia propafenonu w osoczu
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności, moc produktu nieodpowiednia

Lek należy przyjmować po posiłku, popijając niewielką ilością płynu, a tabletki połykać w całości bez rozgryzania, ponieważ propafenon ma gorzki smak i działa znieczulająco na powierzchnię błony śluzowej^2,1.

Indywidualną dawkę podtrzymującą ustala się pod kontrolą kardiologiczną obejmującą monitorowanie zapisu EKG i wielokrotny pomiar ciśnienia tętniczego. W razie wystąpienia znacznego poszerzenia zespołu QRS lub bloku przedsionkowo-komorowego drugiego bądź trzeciego stopnia należy rozważyć zmniejszenie dawki^1,2.

Istotne przeciwwskazania do stosowania propafenonu

Zespół Brugadów

Propafenon jest przeciwwskazany u pacjentów z rozpoznanym zespołem Brugadów, ponieważ ekspozycja na lek może ujawnić ten zespół lub wywołać przypominające go zmiany w zapisie EKG^1,2.

Istotna klinicznie strukturalna choroba serca

Propafenon jest przeciwwskazany w istotnej klinicznie strukturalnej chorobie serca, w tym przy zawale mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niewyrównanej zastoinowej niewydolności serca z frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 35%, wstrząsie kardiogennym z wyłączeniem wstrząsu wywołanego niemiarowością oraz przy ciężkim niedociśnieniu tętniczym, ponieważ u tych pacjentów mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane^2,1.

Ciężka bradykardia i zaburzenia przewodzenia bez stymulatora serca

Propafenon jest przeciwwskazany przy objawowej ciężkiej bradykardii, zaburzeniach czynności węzła zatokowego, zaburzeniach przewodzenia przedsionkowego, bloku przedsionkowo-komorowym drugiego lub wyższego stopnia, bloku odnóg pęczka Hisa oraz bloku dystalnym u pacjentów bez wszczepionego stymulatora serca^1,2.

Zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

Propafenon jest przeciwwskazany przy objawach zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, na przykład przy zaburzeniach metabolizmu potasu^2,1.

Ciężka obturacyjna choroba płuc

Propafenon jest przeciwwskazany w ciężkiej obturacyjnej chorobie płuc, co wiąże się z jego działaniem blokującym receptory beta-adrenergiczne^1,2.

Miastenia

Propafenon jest przeciwwskazany u pacjentów z miastenią^2,1.

Jednoczesne stosowanie rytonawiru

Propafenon jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z rytonawirem^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu propafenonu

Kontrola EKG i stanu klinicznego

U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia propafenonem i w jego trakcie należy wykonać badanie EKG, pomiar ciśnienia tętniczego i ocenę stanu klinicznego, aby ustalić, czy reakcja na lek potwierdza konieczność jego stosowania. Po rozpoczęciu leczenia badanie EKG służy również wykluczeniu zmian wskazujących na zespół Brugadów^1,2.

Działanie proarytmiczne

Propafenon, podobnie jak inne leki przeciwarytmiczne, może wywoływać nowe lub nasilać wcześniej występujące zaburzenia rytmu serca. U pacjentów z istotną klinicznie strukturalną chorobą serca mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, dlatego u tych chorych lek jest przeciwwskazany^2,1.

Przejście migotania przedsionków w trzepotanie

Istnieje możliwość przejścia napadowego migotania przedsionków w trzepotanie przedsionków z towarzyszącym blokiem przewodzenia w stosunku 2:1 lub z przewodzeniem 1:1, co może prowadzić do bardzo szybkiej czynności komór^1,2.

Wpływ na wszczepiony stymulator serca

Leczenie propafenonem może wpływać na próg stymulacji i czułość wszczepionego stymulatora serca, dlatego podczas terapii należy sprawdzić działanie stymulatora i w razie potrzeby ponownie go zaprogramować^2,1.

Astma i choroby obturacyjne dróg oddechowych

Ze względu na działanie blokujące receptory beta-adrenergiczne należy zachować ostrożność przy stosowaniu propafenonu u pacjentów z astmą lub inną niedrożnością dróg oddechowych^2,1.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

U pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek po podaniu standardowych dawek może dojść do kumulacji leku, dlatego należy zachować ostrożność, a dawkę ustalać indywidualnie pod kontrolą zapisu EKG i stężenia propafenonu w osoczu^1,2.

Zawartość laktozy

Charakterystyka Polfenon zaznacza, że produkt zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Propafenon może powodować nieostre widzenie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i hipotonię ortostatyczną, które mogą wpływać na szybkość reakcji i upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn^2,1.

Interakcje propafenonu

Inhibitory CYP2D6, CYP1A2 i CYP3A4 + propafenon

Leki hamujące aktywność izoenzymów CYP2D6, CYP1A2 i CYP3A4, na przykład cymetydyna, ketokonazol, chinidyna i erytromycyna, a także sok grejpfrutowy, mogą zwiększać stężenie propafenonu, dlatego podczas takiego skojarzenia należy kontrolować czynność układu krążenia i w razie konieczności dostosować dawkę^1,2.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny + propafenon

Fluoksetyna i paroksetyna mogą zwiększać stężenie propafenonu w osoczu, a jednoczesne podawanie propafenonu i fluoksetyny u osób szybko metabolizujących zwiększało C_max i AUC S-propafenonu odpowiednio o 39% i 50%, a R-propafenonu o 71% i 50%. W takim skojarzeniu mniejsze dawki propafenonu mogą być wystarczające^2,1.

Amiodaron + propafenon

Jednoczesne leczenie amiodaronem i propafenonem może wpływać na przewodzenie i repolaryzację oraz powodować zaburzenia mogące prowadzić do niemiarowości, dlatego może być konieczne dostosowanie dawek obu leków^1,2.

Lidokaina + propafenon

Jednoczesne stosowanie nie wpływa istotnie na farmakokinetykę żadnego z leków, jednak odnotowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego związanych z lidokainą^2,1.

Leki beta-adrenolityczne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i leki znieczulające miejscowo + propafenon

Ryzyko działań niepożądanych może wzrosnąć, gdy propafenon podawany jest jednocześnie z lekami znieczulającymi miejscowo, na przykład przy wszczepianiu stymulatora serca lub zabiegach chirurgicznych i stomatologicznych, oraz z innymi produktami hamującymi częstość rytmu serca lub kurczliwość mięśnia sercowego, takimi jak leki beta-adrenolityczne i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne^1,2.

Substraty CYP2D6 i inne leki o zwiększanym stężeniu + propafenon

Propafenon może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6, takich jak wenlafaksyna, a podczas jego stosowania informowano o zwiększeniu stężeń propranololu, metoprololu, dezypraminy, cyklosporyny, teofiliny i digoksyny. Dawki tych leków należy odpowiednio zmniejszyć, jeśli wystąpią objawy przedawkowania^2,1.

Doustne leki przeciwzakrzepowe + propafenon

Propafenon może nasilać działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, acenokumarol i fenprokumon, wydłużając czas protrombinowy, dlatego u pacjentów przyjmujących te leki zaleca się dokładną kontrolę wskaźników krzepnięcia i w razie potrzeby dostosowanie ich dawek^2,1.

Fenobarbital i ryfampicyna + propafenon

Fenobarbital i ryfampicyna, jako leki indukujące izoenzym CYP3A4, mogą zmniejszać stężenie propafenonu w osoczu i osłabiać jego działanie przeciwarytmiczne, dlatego podczas długotrwałego skojarzonego leczenia należy monitorować odpowiedź na propafenon^1,2.

Działania niepożądane propafenonu

⚠ Proarytmia i komorowe zaburzenia rytmu

Stosowanie propafenonu może wiązać się z działaniami proarytmicznymi objawiającymi się zwiększeniem częstości akcji serca lub migotaniem komór, a niektóre z tych zaburzeń rytmu mogą zagrażać życiu i wymagać resuscytacji. Tachykardia komorowa i zaburzenia rytmu serca są działaniem niezbyt częstym (), a migotanie komór ma nieznaną częstość ()^1,2.

⚠ Zaburzenia przewodzenia, bradykardia i niewydolność serca

Zaburzenia przewodzenia, obejmujące blok zatokowo-przedsionkowy, przedsionkowo-komorowy i śródkomorowy, oraz kołatanie serca są działaniem bardzo częstym ()^2,1. Bradykardia zatokowa, bradykardia, tachykardia i trzepotanie przedsionków występują często (), a niewydolność serca, która może być nasileniem wcześniejszej niewydolności, oraz zmniejszenie częstości akcji serca mają nieznaną częstość ()^1,2.

Niedociśnienie tętnicze

Niedociśnienie tętnicze jest działaniem niezbyt częstym (), a niedociśnienie ortostatyczne ma nieznaną częstość ()^2,1.

Zawroty i bóle głowy oraz inne zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy, z wyjątkiem zawrotów pochodzenia obwodowego, są działaniem bardzo częstym ()^1,2. Ból głowy i zaburzenie smaku występują często (), omdlenie, ataksja i parestezje niezbyt często (), a drgawki, objawy pozapiramidowe i niepokój ruchowy mają nieznaną częstość (). Zawroty głowy pochodzenia obwodowego są działaniem niezbyt częstym ()^2,1.

Zaburzenia psychiczne

Niepokój i zaburzenia snu są działaniem częstym (), koszmary senne niezbyt częstym (), a stan splątania ma nieznaną częstość ()^1,2.

Nieostre widzenie

Nieostre widzenie jest działaniem częstym ()^2,1.

Duszność

Duszność jest działaniem częstym ()^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból brzucha, wymioty, nudności, biegunka, zaparcia i suchość w jamie ustnej są działaniem częstym ()^2,1. Wzdęcia z oddawaniem gazów wraz z rozdęciem brzucha, które charakterystyka Rytmonorm 150 opisuje jako zwiększenie obwodu brzucha, występują niezbyt często (), a odruchy wymiotne i zaburzenie żołądkowo-jelitowe mają nieznaną częstość ()^1,2.

⚠ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność wątroby, obejmująca zwiększenie aktywności aminotransferaz, gamma-glutamylotransferazy i fosfatazy zasadowej, jest działaniem częstym ()^2,1. Uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci, zapalenie wątroby i żółtaczka mają nieznaną częstość ()^1,2.

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Trombocytopenia jest działaniem niezbyt częstym (), a agranulocytoza, leukopenia i granulocytopenia mają nieznaną częstość ()^1,2.

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości, które mogą objawiać się zastojem żółci, nieprawidłowym składem krwi i wysypką, mają nieznaną częstość ()^2,1.

Zmniejszone łaknienie

Zmniejszone łaknienie jest działaniem niezbyt częstym ()^1,2.

Reakcje skórne

Pokrzywka, świąd, wysypka i rumień są działaniem niezbyt częstym ()^2,1. Charakterystyka Rytmonorm 150 wymienia dodatkowo ostrą uogólnioną osutkę krostkową o nieznanej częstości ()².

Zespół toczniopodobny

Zespół toczniopodobny ma nieznaną częstość ()^1,2.

Zaburzenia erekcji i zmniejszenie liczby plemników

Zaburzenia erekcji są działaniem niezbyt częstym (), a zmniejszenie liczby plemników, odwracalne po zaprzestaniu stosowania leku, ma nieznaną częstość ()^2,1.

Ból w klatce piersiowej, osłabienie, zmęczenie i gorączka

Ból w klatce piersiowej, osłabienie, zmęczenie i gorączka są działaniem częstym ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a propafenon

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma odpowiednich badań u kobiet w ciąży z udziałem grupy kontrolnej, dlatego propafenon można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści dla matki są większe niż potencjalne zagrożenie dla płodu. Wiadomo, że propafenon przenika przez barierę łożyskową, a jego stężenie we krwi pępowinowej wynosi około 30% stężenia leku we krwi matki^1,2.

Karmienie piersią a propafenon

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie badano przenikania propafenonu do mleka kobiecego, ale ograniczone dane wskazują, że lek może do niego przenikać, dlatego podczas stosowania propafenonu u kobiet karmiących piersią należy zachować ostrożność^2,1.

Produkty handlowe z propafenonem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Polfenon	tabletki powlekane 150 mg	Rp
Polfenon	tabletki powlekane 300 mg	Rp
Rytmonorm 150	tabletki powlekane 150 mg	Rp